Результат интеллектуальной деятельности: СРЕДСТВО ЛЕЧЕНИЯ ПАРОДОНТИТА И ЗАБОЛЕВАНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА, АССОЦИИРОВАННЫХ С ГЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ, И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения воспалительно-дегенеративных заболеваний пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией (Helicobacter pylori).

В настоящее время внимание гастроэнтерологов и стоматологов обращено к полости рта как перманентному резервуару для персистирования микроорганизма Helicobacter pylori, который обнаруживается более чем у 95% больных, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у 70-80% лиц с язвенной болезнью желудка и в 60-70% случаев при раке желудка [Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник / Под ред. А.А. Воробьева. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 69 с.].

Вместе с тем доказано, что биотопы полости рта, являющиеся накопителями Helicobacter pylori, вызывают не только гастродуоденальную патологию, но и могут быть причиной возникновения, усугубления клинического течения и низкой эффективности лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта [Чобанов Р.Э., Мамедов Р.М. Особенности заселения разных суббиотопов полости рта Protozoa и Helicobacter pylori при воспалительных заболеваниях пародонта / Пародонтология, том XV, 3(56), 2010. - С. 29-30].

Поэтому лечение Helicobacter pylori - ассоциированных пародонтита и заболеваний слизистой оболочки рта, является одной из важных и сложных проблем здравоохранения, имеющих медицинскую и социально-экономическую значимость.

Известен способ эрадикации Helicobacter pylori в тканях пародонта, включающий стандартную пероральную эрадикационную медикаментозную терапию по рекомендациям Консенсуса "Маастрихт-3" и с дополнительным воздействием на ткани пародонта инфракрасного лазерного излучения с одновременным воздействием нестационарным переменным магнитным полем в течение 5-7 мин ежедневно, по 10-15 сеансов на курс (патент РФ №2394617). Способ может быть осуществлен при помощи устройства для комплексной магнитолазерной терапии, содержащего источник ИКЛИ с управляемой частотой следования импульсов, источники стационарного и нестационарного магнитных полей. Изобретение позволяет сократить сроки лечения пародонтита и добиться достижения стойкой ремиссии заболевания за счет сочетания местной и системной эрадикации Helicobacter pylori, уменьшению пародонтопатогенных видов микроорганизмов, восстановлению функциональной активности эпителиоцитов десны. Недостатками способа является его трудоемкость, необходимость специальной аппаратуры для его проведения, невыясненная эффективность в отношении лечения заболеваний слизистой оболочки рта.

Известен способ, где пациентам для лечения воспалительных заболеваний пародонта на фоне хронического геликобактерного гастрита с целью эрадикации Helicobacter pylori в полости рта назначают полоскания ополаскивателем «Асепта» 2 раза в день после чистки зубов и аппликации адгезивным гелем «Асепта» 2 раза в день в течение 10 дней, содержащем метронидазол и хлоргексидин [Осипова Ю.Л., Булкина Н.В. Особенности эффективности эрадикационной терапии у больных с воспалительными заболеваниями пародонта на фоне хронического геликобактерного гастрита // Саратовский научно-медицинский журнал, 2011, - том 7, №1, С. 282-284). Положительным результатом методики является 95% отсутствие персистенции Helicobacter pylori в полости рта. Недостатком данного способа является то, что используют средства, содержащие метронидазол, которое оказывает иммуноподавляющее действие, и хлоргексидин, который приводит к изменению окраски зубов (потемнению). Кроме того, существуют данные о развитии резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу [Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А. Эволюция представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter pylory (по материалам консенсуса Маастрих IV, Флоренция, 2010) // Вестник практического врача. Спецвыпуск 1, 2012]. Также следует отметить, что антибактериальная терапия современными лекарственными формами, используемыми в лечении заболеваний пародонта, длительна и высокозатратна.

Известен способ лечения, где пациентам с воспалительными заболеваниями пародонта на фоне язвенной болезни желудка при одновременном проведении пероральной антигеликобактерной терапии назначают препарат с лактобактериями кумыса лиофилизированного (метилцеллюлоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая) (патент РФ 2316218) «Кумыс-Форте» 0,6 г №60 по 1 таблетке 2 раза в день в течение 30 дней в сочетании с местным применением стерильных турунд, заранее пропитанных готовым раствором Де-Нола, действующим веществом которого является висмут трикалия дицитрат, приготовленным по следующей методике: в химическом стакане в 10 мл дистиллированной воды комнатной температуры растворяли 1 таблетку (120 мг) Де-Нола, предварительно растертую в порошок, на 15 минут в течение 4 недель [Баширова Т.В. Оптимизация лечения гингивита и пародонтита у больных с язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori инфекцией/ Автореф. дисс. к.м.н. - Уфа. - 2012. С.4] (прототип).

Данный способ обеспечивает эрадикацию Helicobacter pylori в тканях пародонта, позволяет снизить уровень патогенной микрофлоры в полости рта и улучшить клинические результаты лечения пародонтита у больных с язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori инфекцией. Недостатками данного способа является его трудоемкость, длительность, высокая стоимость лечения. Лактобактерии могут способствовать бляшкообразованию и развитию множественного кариеса зубов.

Таким образом, назрела необходимость разработки способа лечения пародонтита и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией организма, с использованием нового малотоксичного специфического средства.

Технический результат состоит в том, что разработано специфическое средство удобной формы для местного применения, позволяющее достичь высокого лечебного эффекта, с использованием активной лекарственной добавки висмут трикалия дицитрата формулы [HOC(CH₂COO)₂COO]₂K₃Bi и гидрофильной основы - кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O.

Заявляется средство для лечения пародонтита и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, включающее активную висмут трикалия дицитратсодержащую лекарственную добавку и гидрофильную основу, отличающееся тем, что в качестве гидрофильной основы оно содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6С₃Н₈O₃·24H₂O и висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CH₂COO)₂COO]₂K₃Bi при следующем соотношении компонентов, мас.%:

- висмут трикалия дицитрат 1,0-2,5;

- кремнийорганический глицерогидрогель - остальное до 100,0.

Заявляется также способ лечения воспалительных заболеваний пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, заключающийся в одновременном проведении системной стандартной антигеликобактерной терапии и местного воздействия лекарственного средства на область пораженного участка путем аппликации на десневую поверхность или инсталляции в пародонтальные карманы, отличающийся тем, что применяют заявляемое средство, которое наносят на десневую поверхность или вводят в пародонтальные карманы один раз в день на 10 мин для лечения пародонтита, курс лечения 5-6 дней; или наносят стеклянным шпателем тонким слоем толщиной 0,1 мм на очаг поражения слизистой оболочки рта, 2 раза в день, курс лечения 12 дней.

В результате действия висмут трикалия дицитрата происходит разрушение цитоплазматических мембран бактерий, бактерии теряют способность адгезии к эпителиальным клеткам пациента и развивается апоптоз Helicobacter pylori. В результате использования кремнийорганического глицерогидрогеля создаются условия для снижения концентрации специфического препарата (висмут трикалия дицитрата), действующего на Helicobacter pylori.

В настоящее время в научно-технической и патентной литературе не известно местное средство и способ для лечения воспалительных заболеваний пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, содержащее в качестве активной добавки висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CH₂COO)₂COO]₂K₃Bi, а в качестве гидрофильной основы кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O и характеризуемое совокупностью предлагаемых компонентов в заявляемых пределах их содержания.

В качестве лекарственной добавки для эрадикации Helicobacter pylori в полости рта в предлагаемом средстве используют висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CH₂COO)₂COO]₂K₃Bi, одним из основных свойств которого является его бактерицидное действие на Helicobacter pylori. Висмут трикалия дицитрат ингибирует ферменты Helicobacter pylori: уреазу, каталазу, фосфолипазу и их протеолитическую активность. В результате всего комплекса воздействий висмут трикалия дицитрата наступает лизис бактериальной клетки в непосредственной близости от эпителия слизистой рта. Очень важно, что висмут трикалия дицитрат способен воздействовать как на вегетативные, так и на кокковые формы Helicobacter pylori, которые чаще всего выявляются в полости рта.

В предлагаемом средстве висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CH₂COO)₂COO]₂K₃Bi используют в виде порошка в интервале концентраций 1,0-2,5 мас.%.

Наличие в составе лекарственной композиции кремнийорганического глицерогидрогеля, обладающего высокой регенерирующей транскутанной активностью (патент РФ №2255939), позволяет значительно повысить эффективность лечения и сократить его сроки. Кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O нетоксичен, предохраняет ткани от высыхания и отеков, повышает их оксигенацию, не требует консервантов, структурно совместимы с липидной составляющей клеточных мембран. Кроме того, наличие эссенциального элемента кремния оказывает активное стимулирующее действие на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, костные, и способствует протекающим в них пролиферативно-репаративным процессам, улучшает трофику, усиливает кровообращение.

Проведенные исследования позволяют сделать вывод, что только при условии использования висмут трикалия дицитрата и кремнийорганического глицерогидрогеля в заявленных пределах соотношения может быть достигнута высокая эффективность лечения при значительном сокращении сроков.

Проведенные исследования показали хорошую совместимость висмут трикалия дицитрата и кремнийорганического глицерогидрогеля и позволили выявить пределы их количественного содержания в средстве, обеспечивающие проявление максимального лечебного эффекта. Так, при содержании висмут трикалия дицитрата менее 1,0 мас.% наблюдается замедление проявления терапевтического эффекта. Повышение содержания висмут трикалия дицитрата более 2,5 мас.% нецелесообразно вследствие возрастания вероятности физико-химической несовместимости, ухудшения стабильности средства и его удорожания, а также вероятности возникновения побочных отрицательных явлений.

Таким образом, качественный и количественный состав предлагаемого средства обеспечивает фармацевтическую и фармакологическую совместимость и, как следствие, высокий лечебный эффект.

На Фиг.1 показано состояние слизистой оболочки рта при экссудативно-гиперемической форме красного плоского лишая до лечения.

На Фиг.2 показано состояние слизистой оболочки рта после лечения заявляемым лекарственным средством.

Предложенное средство готовится следующим образам. Берут кремнийорганический глицерогидрогель, представляющий собой прозрачный или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении, состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O. Добавляют порошкообразный висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CH₂COO)₂COO]₂K₃Bi при массовом соотношении (мас.%): висмут трикалия дицитрат 1,0-2,5 и кремнийорганический глицерогидрогель до 100,0. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа (гомогенизаторе). Получают готовое к употреблению средство для местного применения белого цвета, мягкой консистенции.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут 97,5 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₃O₃·24H₂O, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 2,5 г висмут трикалия дицитрата формулы [HOC(CH₂COO)₂COO]₂K₃Bi. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение 15 мин. Получают готовую к употреблению мазь мягкой консистенции при следующем соотношении компонентов, мас.%: висмут трикалия дицитрат 2,5; кремнийорганический глицерогидрогель - 97,5. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Пример 2. Берут 99,0 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 1,0 г висмут трикалия дицитрата формулы [HOC(CH₂COO)₂COO]₂K₃Bi. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение 15 мин. Получают готовую к употреблению мазь мягкой консистенции при следующем соотношении компонентов, мас.%: висмут трикалия дицитрат - 1,0; кремнийорганический глицерогидрогель - 99,0. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.

Предлагаемое средство используют следующим образом. В сочетании с комплексной традиционной терапией пародонтита предлагаемое средство наносят путем аппликаций на десневую поверхность или путем инсталляций вводят в пародонтальные карманы при заболеваниях тканей пародонта; или наносят маленьким стеклянным шпателем тонким слоем толщиной 0,1 мм на очаг поражения слизистой оболочки рта.

Процедуру при одновременном проведении системной стандартной антигеликобактерной терапией повторяют ежедневно один раз в день в течение 5-6 дней для лечения заболеваний тканей пародонта и 2 раза в день в течение 12 дней для лечения заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией.

Примеры использования заявляемого лекарственного средства.

Пример 1. Пациентка П., 1961 г.р. обратилась с жалобами на кровоточивость десен, боль, отечность. В анамнезе - язва двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с геликобактерной инфекцией.

Диагноз - хронический генерализованный пародонтит легкой степени тяжести. Диагноз был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективных данных, рентгенологического, микробиологического исследований.

Объективно десна отечна, имеются твердые зубные отложения, пародонтальные карманы - 3,5 мм. Подвижность 4.1, 4.2, 3.2, 3.1 зубов I степени. Индексы: ИГ (индекс гигиены по Greene-Vermillion)=2,2; РМА (папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс)=32%; кровоточивость II степени. На ортопантомограмме - резорбция костной ткани на 1/3 длины корня в ментальном отделе. Быстрый уреазный тест положительный, при микроскопии мазка-отпечатка обнаружен Helicobacter pylori (исследуемый материал - содержимое пародонтальных карманов).

Пациенту в качестве местного лечения было назначено заявляемое лекарственное средство (по примеру 2) ежедневно 1 раз в день в течение 5 дней в сочетании с комплексным традиционным лечением пародонтита и системной стандартной антигеликобактерной терапией. Заявляемое лекарственное средство наносят на десневую поверхность и вводят в пародонтальные карманы пораженных зубов. Выдерживают в течение 10 минут и удаляют. Процедуру повторяют ежедневно 1 раз в день в течение 5 дней. Показатели после лечения: слизистая бледно-розовая, безболезненна при пальпации, пародонтальные карманы - 3 мм. Подвижность I ст. Индексы: ИГ=1,4; РМА=6,6%; кровоточивости нет. На рентгенограмме определяется резорбция межзубных перегородок 1/3 длины корня. Персистенции Helicobacter pylori в полости рта по данным исследования содержимого пародонтального кармана посредством мискроскопии мазка-отпечатка и быстрого уреазного теста не выявлено.

Пример 2. Пациентка М.Л., 1964 г.р. обратилась с жалобами на запах изо рта, гноетечение, обильный зубной камень. В анамнезе - язва желудка, ассоциированная с геликобактерной инфекцией.

Диагноз - хронический генерализованный пародонтит средней степени в стадии обострения. Диагноз был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективных данных, рентгенологического, микробиологического исследований.

Объективно десна гиперемирована, отечна, имеются твердые зубные отложения, гноетечение, пародонтальные карманы - 4,5 мм. Подвижность I-II степени. Индексы: ИГ (индекс гигиены по Greene-Vermillion)=2,7; РМА (папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс)=45,4%; кровоточивость 3 степени. На ортопантомограмме - определяется резорбция межзубных перегородок 1/2 длины корня. Быстрый уреазный тест положительный, при микроскопии мазка-отпечатка обнаружен Helicobacter pylori (исследуемый материал - содержимое пародонтальных карманов).

Пациенту в качестве местного лечения было назначено заявляемое лекарственное средство (по примеру 1) ежедневно 1 раз в день в течение 6 дней в сочетании со стандартной эрадикационной терапией и комплексным традиционным лечением пародонтита. Заявляемое средство наносят на десневую поверхность и вводят в пародонтальные карманы пораженных зубов. Выдерживают в течение 10 минут и удаляют. Процедуру повторяют ежедневно 1 раз в день в течение 6 дней. Показатели после лечения: слизистая бледно-розовая, влажная, блестящая, пародонтальные карманы - 4 мм. Подвижность II ст. Индексы: ИГ=1,8; РМА=7,1%; кровоточивости нет. На рентгенограмме определяется резорбция межзубных перегородок 1/2 длины корня. Персистенции Helicobacter pylori в полости рта по данным исследования содержимого пародонтального кармана посредством микроскопии мазка-отпечатка и быстрого уреазного теста не выявлено.

Приведенные примеры иллюстрируют применение данного средства для лечения пародонтита, ассоциированного с геликобактерной инфекцией.

Для лечения заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, на очаг поражения наносится тонкий слой заявляемого лекарственного средства, толщина которого составляет 0,1 мм. Нанесение лекарственного средства осуществляется маленьким стеклянным шпателем. Для улучшения лечебного эффекта рекомендуется в течение одного часа не принимать пищу. Лекарственную композицию используют два раза в день, курс лечения составляет - 12 дней.

Заявляемое лекарственное средство использовано для лечения 17 пациентов с красным плоским лишаем слизистой оболочки рта, в анамнезе которых язва желудка, ассоциированная с Helicobacter pylori инфекцией. Из них: у 11 - эрозивно-язвенная форма, у 6 - экссудативно-гиперемическая форма. Эффективность лечения оценивали в динамике по субъективным признакам и клинической картине.

Пример №3. Больной О. обратился с жалобами на чувство жжения и болезненности слизистой рта, усиливающихся при приеме горячей, острой и пряной пищи. В анамнезе - язва желудка, ассоциированная с геликобактерной инфекцией.

Объективно: на слизистой оболочке щек множественные папулезные элементы серовато-белого цвета, сливаясь, образуют сетчатый рисунок, слизистая гиперимирована, слегка отечна, болезненная при пальпации.

Диагноз: красный плоский лишай - экссудативно-гиперемическая форма (Фиг.1). Диагноз был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективных данных, гистологического исследования.

Пациенту в качестве местного лечения было назначено заявляемое лекарственное средство (по примеру 2) 2 раза в день в течение 12 дней в сочетании с общим лечением и системной стандартной антигеликобактерной терапией. После первого дня применения препарата значительно уменьшилась болезненность в полости рта, на 3 сутки боль исчезла, на 5 сутки лечения наблюдалось изменение клинической картины в сторону снижения воспалительных явлений (уменьшились гиперемия, отек). После окончания лечения больной жалоб не предъявляет, слизистая оболочка рта бледно-розового цвета, влажная, сохраняются единичные папулы без признаков воспаления. Персистенции Helicobacter pylori в полости рта при микроскопии мазка-отпечатка с очага поражения не выявлено (Фиг.2).

Пример №4. Больная Ж. обратилась с жалобами на наличие эрозии под языком, болезненность при приеме пищи. Объективно: слизистая оболочка подъязычной области слева, ближе к уздечке языка, гиперемирована, отечна с множественными папулезными элементами, серовато-белого цвета, которые, сливаясь, образуют сетчатый рисунок, имеется нарушение целостности слизистой оболочки, эрозия покрыта налетом, болезненная при пальпации. В анамнезе - язва желудка, ассоциированная с геликобактерной инфекцией.

Диагноз: красный плоский лишай - эрозивно-язвенная форма. Диагноз был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективных данных, гистологического исследования.

Совместно с общим лечением и системной стандартной антигеликобактерной терапией в качестве местного лечения было назначено заявляемое лекарственное средство (по примеру 1) 2 раза в день в течение 12 дней.

В результате лечения после первого дня применения препарата значительно уменьшилась болезненность при приеме пищи, на 4 сутки боль исчезла, эрозия очистилась от налета. На 5 сутки лечения наблюдалось уменьшение гиперемии, отека, эрозия не имела налета, начиналась эпителизация периферической части эрозии. На 12 сутки наблюдалась эпителизация эрозии, слизистая оболочка рта бледно-розового цвета, влажная, единичные папулы без признаков воспаления, уплощенные. Персистенции Helicobacter pylori в полости рта при микроскопии мазка-отпечатка с очага поражения не выявлено.

Предложенное средство было опробовано в стоматологической клинике при Тюменской государственной медицинской академии на добровольцах при консервативном лечении воспалительных заболеваний пародонта, ассоциированного с геликобактерной инфекцией, и в клинике терапевтической стоматологии Уральского государственного медицинского университета для лечения заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией. После проведенного курса лечения предложенным средством при микробиологическом исследовании Helicobacter pylori в полости рта не определялись. Преимущества заявляемого средства по сравнению с прототипом представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая оценка эффективности заявленного средства в сравнении с прототипом

Клиническая оценка эффективности предложенного средства для лечения воспалительно-дегенеративных заболеваний пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта, вызванных геликобактерной инфекцией (Helicobacter pylori) в сравнении с прототипом выявила более высокий лечебный эффект и меньшие временные затраты для его достижения.

Предложенное средство для лечения пародонтита и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, удобно для местного применения, позволяет достичь высокого лечебного эффекта. Транскутанная активность гидрофильной основы позволяет не только использовать малые концентрации активной лекарственной добавки, но и приводит к более глубокому проникновению специфического препарата в пораженные ткани.

Общий экономический эффект при лечении, например, пародонтита, ассоциированного с геликобактерной инфекцией, у 100 пациентов по сравнению с прототипом составляет 300000 рублей.