×
10.02.2015
216.013.25e4

КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ДИПРОПИОНАТА БЕТУЛИНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к противоопухолевой композиции. Противоопухолевая композиция производного бетулина с биосовместимым носителем, где в качестве производного бетулина включает дипропионат бетулина, а в качестве биосовместимого носителя арабиногалактан при определенном соотношении компонентов, при этом ее получают механической активацией дипропионата бетулина с арабиногалактаном. Вышеописанная композиция обладает выраженной противоопухолевой активностью с улучшенной растворимостью. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к производству композиций фармакологически активных веществ.

Дипропионат бетулина (ДПБ) - 3β, 28-дипропиокси-луп 20 (29)-ен является сложным эфиром пропионовой кислоты и бетулина.

Бетулин и его производные обладают уникальными фармакологическими свойствами - противоопухолевыми, антиоксидантными, противовирусными и другими [Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. №13. С.1-30]. Пропионовая кислота входит в состав некоторых лекарственных средств (ибупрофен, феноболин, напроксен и другие ненаркотические анальгетики, а также нестероидные противовоспалительные средства), душистых веществ [Зефиров Н.С., Кулов Н.Н. и др. Химическая энциклопедия. Т.4. - М.: Научное издательство «Большая российская энциклопедия», 1995. С.107-108]. Целенаправленная химическая модификация природных биологически активных соединений приводит к получению веществ, которые обладают более низкой токсичностью и широким спектром фармакологической активности.

Известно, что ацилаты бетулинола проявляют противоопухолевое действие [Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматулина Л.Р., Павлова Н.И., Медведева Н.И., Николаева С.Н., Третьякова Е.В., Савинова О.В., Балтина Л.А., Карачурина Л.Т., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность ацилированных оксимов бетулоновой кислоты и 28-оксо-аллобетулона // Химико-фармацевтический журнал. Т.38. №3. 2004. С.31-34]. Среди ацилатов бетулинола выявлены высокоактивные вещества, такие как диникотинат, бисгемисукцинат, бисгемифиалат бетулинола и другие, проявляющие гепатопротекторную и анти-ВИЧ активность. Диникотинат бетулинола способствует восстановлению уровня маркерных ферментов сыворотки крови, щелочной фосфотазы и билирубина и обладает антиоксидантными свойствами. Диацетат бетулина [3β,28-диацетокси-луп-20(29)-ен(1)] проявляет гиполипидемические, желчегонные, антиоксидантные свойства [Василенко Ю.К., Семенченко В.Ф., Фролова Л.М. и др. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы. Эксперим. и клин. фармакол. 1993. Т. 56. №4. С.53-55].

Установлено, что дипропионат бетулинола в дозе 4000 мг/кг нетоксичен (испытания на токсичность были проведены в аккредитованном испытательном центре г. Красноярска), но его фармакологическая активность не изучена. Основным препятствием для использования дипропионата бетулина в качестве лечебного средства для внутреннего и наружного применения является низкая биологическая доступность, связанная с плохой растворимостью.

Известны разные способы увеличения растворимости и повышения биологической доступности лекарственных и биологически активных веществ, одним из которых является создание композиций с водорастворимыми носителями.

Известно фунгицидное средство, включающее в качестве активного ингредиента тебуконазол и природные или синтетические водорастворимые полимеры в массовом соотношении тебуконазол : водорастворимые полимеры 1:(1-5) соответственно, при этом его получают путем механохимического взаимодействия тебуконазола с водорастворимыми полимерами [Патент РФ №2469536, опубл. 20.12.2012 г.].

Известно лекарственное средство, представляющее собой комплекс нифедипина с арабиногалактаном при весовом соотношении компонентов нифедипин : арабиногалактан, равном 1:(10-40), полученное механической обработкой в планетарной мельнице при ускорении 60 g, обладающее лучшей по сравнению с исходным анитигипертензивной активностью [Патент РФ №2391980, опубл. 20.06.2010]. С помощью механической обработки получены также композиции с арабиногалактаном (АГ) труднорастворимых лекарственных веществ (ЛВ): сибазона, мезапама, азалептина, индометацина в соотношении АВ:АГ=1:(5-20), обладающих противовоспалительным и транквилизирующим действием [Патент РФ №2337710, опубл.20.06.2008], композиция на основе дигидрокверцетина и арабиногалактана, обладающая капилляропротекторными свойствами, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит основной карбонат магния [Патент РФ №2451517, опубл. 27.05.2012], и тем, что часть дигидрокверцетина заменена гликопротеином из акации японской [Патент РФ №2421215, опубл. 20.06.2011]. В последнем случае для получения используют также валковую мельницу для уменьшения механического воздействия. Недостатком этих изобретений является их узкая направленность на конкретные лекарственные средства и использование определенных мелющих аппаратов. Данные препараты не обладают одновременно капилляроукрепляющими свойствами, противоязвенной и противоопухолевой активностью как бетулин и его производные.

Наиболее близкой к предлагаемому изобретению является композиция бетулина с биосовместимыми носителями - полиэтиленгликолем и поливинилпирролидоном, при следующем соотношении компонентов: бетулин (активное вещество) - 10-25%, полимерный носитель - 75-90%, полученная механической активацией в мельнице-активаторе в течение 10-30 мин при нагрузке на мелющие тела не более 20 g и соотношении массы смеси к массе мелющих тел 1:30 [Патент РФ №2401118. Опубл. 10.10.2010].

Недостатком данной композиции является использование в качестве носителей синтетических полимеров.

Задача настоящего изобретения состоит в расширении ассортимента фармакологически активных композиций на основе производных бетулина и природных полимерных носителей.

Технический результат изобретения - создано противоопухолевая композиция на основе дипропионата бетулина и растворимого природного полимерного носителя арабиногалактана.

Технический результат достигается тем, что композиция производного бетулина с биосовместимым носителем, согласно изобретению, обладает противоопухолевыми свойствами, а в качестве производного бетулина включает дипропионат бетулина, в качестве биосовместимого носителя - арабиногалактан, при соотношении компонентов, масс. %: дипропионат бетулина - 10%, арабиногалактан - остальное, при этом ее получают механохимической активацией исходных компонентов. Композиция на основе дипропионата бетулина представляет собой порошок белого цвета с желтоватым оттенком.

Арабиногалактан (АГ) - водорастворимый природный дешевый, доступный и нетоксичный полисахарид, выделяемый из древесины лиственницы, обладающий комплексом уникальных свойств. Арабиногалактан безвреден и разрешен для применения в качестве добавок к продуктам питания и в биологически активные добавки. Он имеет низкую среднечисленную молекулярную массу, гарантирующую повышенную водорастворимость создаваемых композиций. Макромолекула АГ имеет разветвленное строение, что способствует прочному удерживанию низкомолекулярных веществ.

Данную композицию получают следующим образом.

Исходные компоненты - дипропионат бетулина и арабиногалактан - получают по оригинальным методикам [Патент РФ №2469043 «Способ получения дипропионата бетулинола» и патент РФ №2280040 «Способ получения арабиногалактана»] с чистотой не менее 95%. Композицию получают путем совместной механической обработки исходных компонентов, не приводящей к их деструкции, в мельнице-активаторе в течение 10-30 минут при нагрузке на мелющие тела не более 10 g и соотношении массы смеси к массе мелющих тел 1:30. Для предотвращения деструкции исходных компонентов могут быть использованы высокоэнергонапряженные мельницы-активаторы с охлаждаемыми реакторами, причем плотность материала реактора и мелющих тел не должна превышать плотность стали, или аппараты с пониженной нагрузкой на мелющие тела. Одним из таких аппаратов является мельница SPEX 8000 (CertiPrep Corp., США).

Растворение АГ и его смесей с ДПБ в воде проводили в тестере растворимости Varian 705 DS. В сосуд с водой помещали 200 мг АГ или 180 мг АГ и 20 мг ДАБ и выдерживали при постоянном перемешивании при 37°C в течение 2-48 часов. После чего раствор отфильтровывали с помощью фильтров с диаметром пор 0.2 мкм. Фильтраты подвергали выпариванию при пониженном давлении и температуре 35-40°C (ротационный испаритель ИР-1М, Россия). При этом получали остаток в виде тонкой прозрачной пленки, которая при вторичном растворении в воде полностью переходит в раствор. Для определения содержания ДПБ навеску остатка массой 9-10 мг подвергали трехкратной экстракции 1 мл хлороформа. Полученный экстракт выпаривали и проводили растворение в 1 мл этанола. Содержание ДПБ определяли хроматографически с помощью хроматографа Милихром А-02 (ЗАО «ЭкоНова», Россия) (N2301 2.0*75 мм, ProntoSIL 120-5С18 AQ, 35°C, H2O (А) - CH3CN (В), 80-100-100% В, 100 мкл/мин). Содержание ДПБ определяли на длине волны 200 и 210 нм. Полученные значения концентраций пересчитывали на массу навески образца, взятой для растворения.

Рентгенофазовый анализ (РФА) механоактивированных порошков проводили с использованием дифрактометра D8 DISCOVER с двухкоординатным детектором (Bruker), CuKα-излучение, 2θ=5÷40. ИК-спектры получали методом нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) в диапазоне частот 4000-500 см-1 на Фурье ИК-спектрометре Digilab Excalibur 3100 (Varian) без прессования образцов. Молекулярно-массовое распределение (ММР) образцов исследовали методом гель-проникающей хроматографии на хроматографе Agilent 1200 с рефрактометрическим детектором 1260 Infinity (PL aquagel-OH 40 300*7.5 мм, 30°C, 0,1 М LiNO3 1 мл/мин). Калибровка осуществлялась с помощью стандартных образцов декстранов (SIGMA-ALDRICH) с молекулярными массами 10600, 20000, 41272, 70000.

Изобретение поясняется конкретными примерами.

Пример 1. Физическую смесь, состоящую из 0,02 г дипропионата бетулина и 0,18 г АГ, без проведения механоактивации растворяли в 250 мл дистиллированной воды при 37°C в течение 24 часов. Полученный раствор центрифугировали и фильтровали. Из фильтрата удаляли воду с помощью ротационного испарителя, после чего сухой остаток исследовали методом ВЭЖХ.

Пример 2. Смесь, состоящую из 0,2 г дипропионата бетулина и 1,8 г АГ, активировали в мельнице SPEX 8000 (CertiPrep Corp., США) в стальном барабане объемом 40 мл с мелющими телами в виде стальных шаров диаметром 6 мм и ускорением мелющих тел 8-10 g, загрузка шаров - 60 г. Механическую обработку проводили в течение 15 минут, после чего смесь подвергали растворению в дистиллированной воде по примеру 1 (см. табл.1).

Пример 3. Смесь, состоящую из 0.2 г дипропоната бетулина и 1.8 г АГ, активировали в мельнице SPEX 8000 (CertiPrep Corp., США) в стальном барабане объемом 40 мл с мелющими телами в виде стальных шаров диаметром 6 мм и ускорением мелющих тел 8-10 g, загрузка шаров - 60 г. Механическую обработку проводили в течение 30 минут, после чего смесь подвергали растворению в дистиллированной воде по примеру 1 (см. табл.1).

Пример 4. Арабиногалактан массой 2 г активировали в мельнице SPEX 8000 (CertiPrep Corp., США) в стальном барабане объемом 40 мл с мелющими телами в виде стальных шаров диаметром 6 мм и ускорением мелющих тел 8-10 g, загрузка шаров - 60 г. При механической активации были отобраны пробы арабиногалактана и определены молекулярные массы (см. табл.2). По 0.02 г проб исходного и механически активированного арабиногалактана растворяли в 250 мл дистиллированной воды при 37°C в течение 24 часов. Затем проводили центрифугирование и фильтрование полученного раствора. Фильтрат подвергали испарению с помощью ротационного испарителя, и после удаления воды получали сухой остаток, при вторичном растворении которого в воде определяли молекулярную массу.

В таблице 1 представлены данные по растворимости в воде механоактивированных смесей ДПБ-АГ.

Таблица 1
№ п/п Смеси (композиции) ДПБ-АГ (1:9, масс.) Внешний вид Продолжительность механоактивации, мин Переход ДПБ в раствор, %
1 Механоактивированная смесь (15 мин) Порошок 10 20-25
2 Механоактивированная смесь (30 мин) Порошок 30 20-25

Из таблицы 1 видно, что увеличение времени механической активации не приводит к росту растворимости ДПБ и можно ограничиться временем механической обработки - 15 минут.

В таблице 2 представлены сравнительные данные по содержанию ДПБ в воде при растворении механоактивированных в течение 15 минут смесей ДПБ с АГ и их физической смеси.

Таблица 2
Смеси (композиции) ДПБ-АГ (1:9, масс.) Продолжительность растворения, ч Концентрация ДПБ, мкг/мл
Механоактивированная смесь 1 2,9
2 3,8
3 4,4
21 5,3
24 10,8
Физическая смесь 24 2,8

Из таблицы 2 следует, что после механической активации ДПБ с АГ содержание ДПБ в водном растворе возрастает почти в 4 раза, по сравнению с физической смесью, и составляет 10,8 мкг/мл.

В таблице 3 приведены молекулярные массы исходного арабиногалактана и после механической активации (м/а).

Таблица 3
№ п/п Средневесовая Mw Среднечисловая Mn
1 АГ исходный 1.716Е+4 1.069Е+4
2 АГ после растворения и испарения растворителя 1.721Е+4 1.189Е+4
3 АГ м/а 10 мин 1.288Е+4 0.726Е+4
4 АГ м/а 30 мин 1.095Е+4 0.629Е+4
5 АГ м/а 10 мин после растворения и испарения растворителя 1.465Е+4 1.027Е+4
6 АГ м/а 30 мин после растворения и испарения растворителя 1.526Е+4 1.071Е+4

Из таблицы 3 следует, что механическая обработка приводит к механокрегингу цепей полимера, как это наблюдалось в работе [Медведева Е.Н., Неверова Н.А., Федорова Т.Е., Бабкин В.А., Метелева Е.С., Душкин А.В., Толстикова Т.Г., Хвостов М.В., Долгих М.П. Структурные превращения арабиногалактана из лиственницы сибирской при механохимической обработке и биологические свойства продуктов // Химия растительного сырья. 2009. №3. С.49-56] при механической обработке АГ в других мелющих аппаратах (другого типа и другой энергонапряженности). Тем не менее, после растворения в воде молекулярная масса АГ частично восстанавливается, и можно ожидать, что это не будет оказывать большого влияния на результат.

Можно ожидать, что при механической обработке образуется межмолекулярный комплекс ДПБ с АГ. На фиг.1 представлены дифрактограммы механоактивированных композиций ДПБ с AT 1:9 (по массе): 1 - после 5 мин механической активации, 2 - после 15 мин механической активации, 3 - после 30 мин механической активации. На кривой 1 (активации в течение 5 мин) еще видны рефлексы, присущие ДПБ, однако после активации в течение 15 мин (кривая 2) они сильно уширяются, а после 30 мин механической обработки практически исчезают. Исчезновение рефлексов ДПБ может свидетельствовать о распределении дипропионата бетулина в матрице арабиногалактана с образованием аморфного композита. Об этом же свидетельствуют данные дифференциальной сканирующей калориметрии. На кривой ДСК механоактивированной смеси ДПБ с АГ видны лишь «следы» пика плавления ДПБ. Наличие этого пика говорит о том, что, возможно, не все вещество перешло в аморфное состояние, либо часть вещества закристаллизовалась при нагревании. Тем не менее, отсутствие на кривой ДСК истинного пика плавления ДПБ свидетельствует об образовании при механической обработке довольно прочного композита ДПБ - АГ. Это может быть или диспергирование ДПБ до наноразмерного состояния с образованием однородной механической смеси с АГ, или распределение молекул (или ансамблей молекул) ДПБ в полимере, как это предполагалось для некоторых других низкомолекулярных лекарственных субстанций в работах [Душкин А.В., Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Метелева Е.С. Водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения // Патент РФ №2337710. 2008. Бюл. 31]. Стабильность такого композита при нагревании, по-видимому, обусловлена взаимодействием компонентов при механической активации.

В ИК-спектрах смесей ДПБ с АГ в результате механической активации наблюдается уширение и снижение интенсивности полос в области валентных колебаний ν(O-H) (3200-3500 см-1), ν(C=O) (1720 см-1), ν(C-O) (1150 см-1), что может быть вызвано аморфизацией ДПБ. Не наблюдалось достоверного сдвига полос ДПБ и АГ в механоактивированной смеси по сравнению с физической, чтобы можно было однозначно судить об образовании водородных связей между компонентами. Можно предположить, что связи между ДПБ и АГ в механоактивированных смесях осуществляются за счет Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий, и образованию комплекса способствует разветвленная структура арабиногалактана.

Токсикологическое исследование.

Проведенное токсикологическое исследование показало, что полученные механокомпозиты дипропионата бетулина с арабиногалактаном, так же как и индивидуальные вещества, в дозе 2000 мг/кг не являются ядовитыми и, согласно международной токсикологической классификации, их можно отнести к 4 классу малотоксичных веществ. Исследование фармакологической активности полученных комплексов в дальнейших экспериментах может представлять интерес для использования их в медицине.

Изучение противоопухолевой активности комплекса дипропионата бетулина с арабиногалактаном на клетках асцитной аденокарциномы Эрлиха (АКЭ) в экспериментах in vitro.

Противоопухолевую активность МА композитов ДПБ с АГ в сравнении с чистыми ДПБ и АГ определяли по данным ионного гомеостаза и доли апоптотических и некротических асцитных клеток асцитной аденокарциномы Эрлиха (АКЭ) через 24 ч после воздействия препаратов.

Оценку ионного гомеостаза проводили с учетом концентрации ионов натрия, калия, кальция через 3 ч после добавления препаратов. Для определения влияния исследуемых веществ на параметры ионного гомеостаза отмытые асцитные клетки инкубировали в готовой среде для культивирования с концентрацией исследуемых веществ 0,5 мг/мл в течение 3 ч при температуре 37°C, 5% CO2 и влажности 6%. Для определения уровня внутриклеточного кальция использовали флуоресцентный зонд GreenCa2+, натрия - SBFI-AM, калия - PBFI-AM. Отмытые бесцветным раствором Хенкса клетки инкубировали с зондом в конечной концентрации 0,05 мг/мл в течение 30 мин при 37°C, после чего их отмывали от избытка красителя. Интенсивность флуоресценции измеряли на проточном цитометре Beckman Coulter FC500. Собственную флуоресценцию клеток без красителя принимали за нулевую.

Для определения доли апоптотических и некротических клеток отмытые асцитные клетки инкубировали в растворе Хенкса, содержащем флуоресцентные красители - Hoechst 33342 (1 мг/мл) и Propidium iodide (1 мг/мл), 10-15 мин при комнатной температуре. Количество апоптотических (ярко голубых), некротических (красных и красно-голубых) и слабо светящихся голубым живых клеток подсчитывали в режиме флуоресценции, общее количество клеток - в световом режиме в том же поле зрения. Рассчитывали процентное соотношение всех трех фракций клеток.

Противоопухолевую активность исследуемых веществ оценивали по их способности вызывать апоптоз и некроз в клетках АКЭ.

Таблица 4
Показатели выживаемости клеток АКЭ * Образец
АГ ДПБ МА композит ДПБ+АГ Контроль
Некроз, % 6,6±0,8 3,9±0,3 5,4±0,7 7,3±0,5
Апоптоз, % 16,7±1,8 25,0±3,1 41±5,4 3,1±0,8
Общая доля элиминирующихся клеток 23,3±2,6 28,9±3,4 46,4±6,1 10,4±1,3
Примечание: * - достоверность отличий от контроля, Р<0,05.

Из таблицы 4 видно, что механокомпозит ДПБ с АГ наиболее эффективно подавлял рост раковых клеток в культуре, вызывая апоптоз по сравнению с контрольными клетками, клетками с ДПБ и с АГ. Так, доля асцитных клеток в состоянии апоптоза в контрольной пробе составила 3,1±2,8%, в состоянии некроза - 7,3±0,5%, общая доля элиминирующихся клеток АКЭ составила 10,4±1,3%. При этом доля элиминирующихся клеток АКЭ в состоянии апоптоза увеличилась под влиянием всех исследуемых веществ: в присутствии АГ более чем в 5 раз, в присутствии ДПБ - более чем в 8 раз, а в присутствии механокомпозита ДПБ с АГ - более чем в 13 раз (46,4±6,1%).

Для выявления возможных механизмов действия исследуемых веществ определяли изменение содержания кальция, натрия и калия в клетках АКЭ. Популяцию асцитных клеток в контрольных образцах делили на 2 фракции: с высокой и сниженной концентрацией катионов кальция. Исследуемые вещества - механокомпозит ДПБ с АГ, ДПБ и АГ уменьшали долю клеток с высокой концентрацией кальция, что свидетельствовало о подавлении уровня пролиферации асцитных клеток (фиг. 2 а).

Все исследуемые вещества снижали также концентрацию внутриклеточного калия и натрия, подтверждая запуск апоптоза клеток, причем в большей степени содержание катионов калия в клетке снижалось под воздействием механокомпозита ДПБ с АГ (фиг. 2 б, в).

Таким образом, благодаря созданию противоопухолевой композиции дипропионата бетулина с арабиногалактаном расширен ассортимент фармакологически активных композиций на основе производных бетулина и природных полимерных носителей.


КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ДИПРОПИОНАТА БЕТУЛИНА
КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ДИПРОПИОНАТА БЕТУЛИНА
КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ДИПРОПИОНАТА БЕТУЛИНА
КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ДИПРОПИОНАТА БЕТУЛИНА
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 91 items.
10.01.2013
№216.012.16f8

Способ получения гамма-глицина из растворов

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой отраслям промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки (БАД). Предложен способ получения гамма-глицина из водного раствора. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471372
Дата охранного документа: 10.01.2013
27.04.2013
№216.012.3a29

Способ получения гамма-глицина из растворов

Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, который имеет широкое применение в качестве биологически активной добавки. Предлагаемый способ получения гамма-глицина из раствора заключается в перекристаллизации глицина в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480450
Дата охранного документа: 27.04.2013
20.06.2013
№216.012.4c99

Способ извлечения никеля (ii) из водных кислых растворов, содержащих другие металлы

Изобретение относится к извлечению никеля экстракцией из водных кислых растворов в присутствии железа или цветных металлов. В качестве экстрагента используют гидразиды на основе синтетических α-разветвленных третичных карбоновых кислот общей формулы CHRRCC(O)NHNH, где R и R - алкильные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485191
Дата охранного документа: 20.06.2013
27.06.2013
№216.012.4fd8

Способ получения наноразмерных порошков твердого раствора железо-никель

Изобретение относится к порошковой металлургии, в частности к получению наноразмерных порошков металлов группы железа. Может использоваться, например, в системах записи и хранения информации, в различных магнитных системах, в качестве носителей лекарственных веществ для направленного переноса...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486033
Дата охранного документа: 27.06.2013
10.08.2013
№216.012.5d69

Способ получения нанокристаллического кремний-замещенного гидроксилапатита

Изобретение относится к области химии, а именно к механохимическим способам получения нанокристаллического кремний-замещенного гидроксилапатита, являющегося биологически активным материалом, который может быть использован для покрытия металлических и керамических имплантатов, в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489534
Дата охранного документа: 10.08.2013
20.08.2013
№216.012.60b0

Способ получения целлюлозы

Изобретение относится к целлюлозно-бумажной промышленности и может быть использовано для получения целлюлозы из древесного сырья. Способ получения целлюлозы заключается в варке древесной щепы при температуре 90-98°C, интенсивном перемешивании и атмосферном давлении 740-760 мм рт.ст. в смеси,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002490384
Дата охранного документа: 20.08.2013
10.09.2013
№216.012.66a0

Способ получения высокодисперсного ибупрофена

Изобретение относится области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения высокодисперсных лекарственных форм ибупрофена, имеющего широкое применение в медицине. Предложен способ быстрым охлаждением растворов путем распыления раствора в емкость с жидким азотом с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002491919
Дата охранного документа: 10.09.2013
20.10.2013
№216.012.75d6

Способ получения карбида титана

Изобретение относится к металлургии тугоплавких соединений. Способ получения карбида титана включает использование в качестве исходных компонентов субхлорида алюминия, тетрахлорида титана и углерода. Углерод подают на реакцию в форме порошка или нити. Синтез карбида титана проводят в две...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495826
Дата охранного документа: 20.10.2013
10.11.2013
№216.012.7c78

Способ получения энтеросорбента

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения энтеросорбента. Способ получения энтеросорбента, включающий измельчение коры березы, активацию водяным паром при определенных условиях, обработку 0,5-2,0% раствором щелочи в течение 30-60 мин, промывку водой,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497537
Дата охранного документа: 10.11.2013
27.12.2013
№216.012.90fe

Способ переработки окисленных никелевых руд

Изобретение относится к цветной металлургии. Способ переработки окисленных никелевых руд включает селективное галогенирование бромоводородом окисленной никелевой руды при температуре 1100°С с получением смеси летучих бромидов железа, никеля и кобальта, а также с получением в конденсированной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002502811
Дата охранного документа: 27.12.2013
Showing 1-10 of 116 items.
10.01.2013
№216.012.16f8

Способ получения гамма-глицина из растворов

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой отраслям промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки (БАД). Предложен способ получения гамма-глицина из водного раствора. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471372
Дата охранного документа: 10.01.2013
10.03.2013
№216.012.2dea

Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование 3-ацетата бетулина проводят в N,N-диметилформамиде комплексом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477285
Дата охранного документа: 10.03.2013
27.03.2013
№216.012.310f

Способ получения 5-фторметилфурфурола

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно - к технологии получения 5-фторметилфурфурола, который можно использовать для получения фармацевтических препаратов, продуктов сельскохозяйственной химии. 5-Фторметил фурфурол получают взаимодействием 5-бромметилфурфурола с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478097
Дата охранного документа: 27.03.2013
20.04.2013
№216.012.36bf

Способ выделения ванилина из продуктов окисления лигнинов

Настоящее изобретение относится к способу выделения ванилина, который широко используется в пищевой, парфюмерно-косметической и фармацевтической отраслях, из продуктов окисления лигнинов взаимодействием ванилинсодержащих экстрактов с водными растворами гидросульфита натрия NaHSO. При этом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479568
Дата охранного документа: 20.04.2013
20.04.2013
№216.012.36d3

Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулиновой кислоты...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479588
Дата охранного документа: 20.04.2013
27.04.2013
№216.012.3a29

Способ получения гамма-глицина из растворов

Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, который имеет широкое применение в качестве биологически активной добавки. Предлагаемый способ получения гамма-глицина из раствора заключается в перекристаллизации глицина в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480450
Дата охранного документа: 27.04.2013
20.05.2013
№216.012.406f

Способ получения оксида палладия(ii) на поверхности носителя

Изобретение относится к области получения соединений платиновых металлов, в частности к способу получения оксида палладия(II) на поверхности носителя. Способ включает взаимодействие раствора азотнокислого палладия с NO путем пропускания оксида азота(II) в раствор азотнокислого палладия до...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002482065
Дата охранного документа: 20.05.2013
20.05.2013
№216.012.40a9

Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулиновой кислоты...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002482123
Дата охранного документа: 20.05.2013
20.05.2013
№216.012.40aa

Способ получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается улучшенного способа получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование 3-ацетата бетулина проводят в 1,4-диоксане...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002482124
Дата охранного документа: 20.05.2013
20.05.2013
№216.012.40ab

Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование аллобетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO-диоксан при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002482125
Дата охранного документа: 20.05.2013
+ добавить свой РИД