×
20.08.2014
216.012.ec28

РАЦЕМИЧЕСКИЙ 3-ГИДРОКСИ-16-МЕТИЛ-2-ФТОР-13а-ЭСТРА-1,3,5(10),8(9),15-ПЕНТАЕН-17-ОН В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к рацемическому 3-гидрокси-16-метил-2-фтор-13α-эстра-1,3,5(10),8,15-пентаен-17-ону формулы который используют в качестве индуктора липопротеидов высокой плотности, а также к способу его получения. Способ включает реакцию 6-гидрокси-7-фтортетралона-1 с винилмагнийбромидом, конденсацию образовавшегося винилкарбинола с 2,4-диметилциклопентан-1,3-дионом с последующей циклодегидратацией полученного секосоединения под действием п-толуолсульфокислоты в толуоле. 2 н. п. ф-лы, 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов, конкретно к получению рацемического 3-гидрокси-16-метил-2-фтор-13α-эстра-1,3,5,8(9),15-пентаен-17-она (I). Под действием этого соединения увеличивается содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови при отсутствии гипертриглицеридемической активности, что предполагает его применение в медицине в качестве средства заместительной гормональной терапии.

Модифицированные эстрогены широко применялись для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку их главным достоинством считалось наличие гипохолестеринемической активности. Однако многолетние клинические исследования не подтвердили ожидаемого положительного результата [1]. Более того, выявлены многочисленные побочные эффекты применяемых веществ, наиболее серьезным из которых является повышение риска онкологических заболеваний [2, 3]. Поэтому в настоящее время уделяется внимание изучению биологических свойств стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец, в частности, соединениям 13α-ряда [4]. Наиболее исследованным из них является 13α-эстрон [5], обладающий гипохолестеринемическим действием при пониженной гормональной активности (прототип). О других свойствах этого вещества не сообщается.

Известно, что под влиянием липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) активируется «обратный транспорт» холестерина из пораженных сосудов [6], что предотвращает развитие атеросклероза. Поэтому важно создание веществ, под действием которых повышается содержание ЛПВП в крови. Такими свойствами обладает 3-гидрокси-16-метил-2-фтор-13α-эстра-1,3,5,8(9),15-пентаен-17-он (I).

Важной особенностью структуры этого соединения является наличие фтора при C-2 и метальной группы при C-16, что должно привести к снижению риска возникновения опухолевых заболеваний [7-9].

Стероид (I) можно синтезировать по следующей схеме.

Строение стероида (I) доказано методами спектроскопии ЯМР на ядрах 1H и 13C.

Эстрогенную активность этого соединения определяли на клетках MCF-7 по методике, предложенной в работе [10]. Исследованное соединение не активно при концентрациях 1 нМ и 10 нМ. При увеличении концентрации до 100 нМ эстрогенная активность сравнима с активностью эстрадиола в концентрации 1 рМ. В то же время отсутствует влияние на эстроген-зависимый процесс пролиферации клеток рака молочной железы MCF-7.

Типичные эстрогены повышают содержание триглицеридов в крови, что рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [11]. У 3-гидрокси-16-метил-2-фтор-13α-эстра-1,3,5(10),8(9),15-пентаен-17-она (I) этого негативного эффекта нет.

Пример.

а) 6-Гидрокси-7-фтор-1-тетралон (III).

К раствору 4.65 г соединения (II) [9] в 170 мл АсОН добавляют 45 мл 48% HBr, реакционную смесь кипятят 40 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 100 мл Et2O, экстрагируют 0.5 л 10% раствора NaOH, водный слой реэкстрагируют 100 мл Et2O. Органический слой сушат над Na2SO4, после отгонки растворителя на ротационном испарителе получают 0.15 г исходного соединения (II). Водный слой подкисляют до pH=0, экстрагируют Et2O. Эфирную вытяжку сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют на ротационном испарителе. Получают 3.95 г (94% в расчете на вступившее в реакцию исходное вещество) 6-гидрокси-7-фтор-1-тетрагона (III), т.пл. 175-176°C.

Спектр ЯМР 1Н ((CD3)2SO, δ, м.д.): 1.93-2.01 м (2Н, Н3), 2.80 т (2Н, Н2, JHH=5.8 Гц), 3.30-3.50 м (2Н), 6.87 д (1H, Н5, 4JHF=8.0 Гц), 7.50 д (1Н, Н8, 3JHF=11.6 Гц), 10.98 уш. с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С ((CD3)2SO, δ, м.д.): 23.79 (СН2), 29.22 (СН2), 38.71 (СН2), 114.12 д (С8, J=17.0 Гц), 117.54, 125.16, 143.40, 150.00 д (С6, J=13.0 Гц), 150.83 д (С7, J=242.3 Гц), 196.41 (С=O). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 180.1 (83), 152.0 (100), 124 (81), 98 (18), 75.0 (17), 51.0 (16).

16-Метил-2-фтор-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17-дион (VI).

К раствору винилмагнийбромида в 40 мл ТГФ, полученному из 4.2 г магния, медленно прикапывают при -14°C раствор 4.0 г 6-гидрокси-7-фтор-1-тетралона (III) в 30 мл ТГФ так, чтобы температура не поднималась выше -10°C и перемешивают 2 ч, оставляют при той же температуре на 10 ч, а затем перемешивают 1 ч при 40°C. Реакционную смесь выливают в 0.5 кг льда, 10 г NH4Cl, 100 мл воды. Продукты реакции экстрагируют Et2O, экстракт промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, органическую фазу сушат над Na2SO4, растворители удаляют при температуре не выше 25°C.

К полученному винилкарбинолу (IV) добавляют 1.5 г 2,4-диметилциклопентан-1,3-диона (V), 170 мг KOH, 45 мл MeOH, реакционную смесь кипятят 4 ч. Растворитель удаляют на ротационном испарителе, остаток кристаллизуют из смеси EtOAc/петролейный эфир (1:4). Получают 1.1 г (50% в расчете на 2 стадии) секосоединения (VI), т.пл. 173-175°C.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 1.18-1.29 м (7Н), 1.70-1.79 м (2Н), 2.20-2.30 м (1H), 2.33-2.67 м (5Н), 2.82-2.91 м (1H), 2.97-3.08 м (1Н), 5.56 т (1Н, Н11, J=8.0 Гц), 6.11 уш. с (1Н, ОН), 6.70 д (1H, Н4, 4JHF=9.5 Гц), 7.17 д (1Н, Н1, 3JHF=12.4 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 15.45, 20.80, 23.45 (CH2), 26.45 (CH2), 30.17 (СН2), 34.56, 41.63, 45.06 (СН2), 57.45, 110.74 д (С1, J=18.4 Гц), 115.95, 117.37, 128.66 д (С10, J=5.4 Гц), 134.81, 137.45, 143.17 д (С3, J=15.1 Гц), 150.22 д (С2, J=234.8 Гц), 217.34 (С=O), 219.84 (С=O).

HRMS (ESI-TOF), вычислено для C19H22FO3 (М+Н)+: 317.1548; найдено: 317.1569.

Найдено, %: C 70.63; H 6.61. C19H21FO3x1/3H2O. Вычислено, %: С 70.79; Н 6.77.

16-Метил-2-фтор-13α-эстра-1,3,5(10),8,15-пентаен-17-он (I).

К раствору 220 мг секосоединения (VI) в 20 мл толуола добавляют 20 мг моногидрата n-толуолсульфокислоты, реакционную смесь кипятят 4 ч и оставляют на 10 ч при комнатной температуре, промывают 5% раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором NaCl. После удаления растворителя в вакууме получают 176 мг (85%) эстрапентаена (I), т.пл. 170-172°C.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 1.20 с (3Н, Н18), 1.18-1.32 м (1Н), 1.56-1.66 м (1H), 1.80 с (3Н), 1.88-1.97 м (1Н), 2.01-2.11 м (1H), 2.18-2.31 м (1Н), 2.37-2.50 м (1Н), 2.66-2.80 м (2Н), 3.04 с (1Н, Н14), 5.69 уш. с (1Н, ОН), 6.80 д (1Н, Н4, JHF=8.7 Гц), 6.87 д (1Н, Н1, JHF=12.3 Гц).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 10.75, 22.80 (СН2), 23.26, 27.91 (СН2), 28.08 (СН2), 30.09 (СН2), 32.00 (СН2), 47.50, 53.83, 110.29 д (С1, J=19.1 Гц), 116.59, 128.72, 129.33 д (С10, J=5.3 Гц), 130.97, 131.93, 138.76, 141.97 д (С3, J=13.7 Гц), 150.15 д (С2, J=234.1 Гц), 214.75 (С=O).

HRMS (ESI-TOF), вычислено для C19H20FO2 (М+Н)+: 299.1442; найдено: 299.1456.

Масс-спектр триметилсилильного производного, m/z (Iотн., %): 370 (100, М+), 342 (52), 281 (6), 207 (8.5), 165 (8), 73 (37).

Литература

[1] Arnal J-F., Scarabin P-Y., Trémolliéres F. Laurell H., Gourdy P. Current Opin. Lipidol. 2007. Vol. 18. N 5. P. 554.

[2] Beral V. & Million Women Study Collaborators. Lancet. 2003. Vol. 362. N 9382. P. 419-427.

[3] Beral V., Bull D., Reeves G. & Million Women Study Collaborators. Lancet. 2005. Vol.365. N 9469. P. 1543-1552.

[4] Wölfling J., Mernyák E., Frank É., Falkay G., Márki Á., Minorics R., Schneider G. Synthesis and receptor-binding examinations of the normal and 13-epi-D-homoestrones and their 3-methyl ethers. Steroids. 2003. Vol. 68. N 3. P. 277-288.

[5] Stein R.P., Smith H. Optically active 13α- alkylgona-1,3,5(10)-trienes. Pat. USA 3576829 (1971).

[6] Rosenson R.S., Brewer H.B., Davidson W.S., Fayad Z.A., Fuster V., Goldstein J., Hellerstein M., Jiang X.-C., Phillips M.C., Rader D.J., Remeley A.T., Rothblat G.N., Tall A.R., Yvan-Charvet L. Cholesterol Efflux and Atheroprotection. Advancing the concept of Reverse Cholesterol Transport. Circulation. 2012. Vol. 125. N 15. P. 1905-1919.

[7] Bolton J., Thatcher G.R.J. Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol. 21. N 1. P. 93-101.

[8] Zhang Q., Aft R.L., Gross M.L. Chem. Res. Toxicol. 2008. Vol.21. N 8. P.1509-1513.

[9] Патент США 4.522.758 (1985). Chem. Abstr. 1985. Vol. 103. 123790k.

[10] Test Method Nomination for the MCF-7 Cell Proliferation Assay of Estrogenic Activity (January 2006) // http: // 3rs.ccac.ca

[11] Koren E., Corder C, Mueller G. et al. Triglyceride enriched lipoprotein particles correlate with the severity of coronary artery disease. Atherosclerosis (Shannon, Irel). 1996. Vol. 122. N 1. P. 105-115.


РАЦЕМИЧЕСКИЙ 3-ГИДРОКСИ-16-МЕТИЛ-2-ФТОР-13а-ЭСТРА-1,3,5(10),8(9),15-ПЕНТАЕН-17-ОН В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 41 items.
10.03.2013
№216.012.2dce

Композиция на основе нанокристаллического диоксида титана, способ ее изготовления и способ применения композиции для получения фотокаталитического покрытия на стекле

Изобретение касается получения фотокаталитических покрытий нанокристаллического диоксида титана. Описана композиция для изготовления фотокаталитического покрытия на основе нанокристаллического диоксида титана со средним размером частиц 5-100 нм и с удельной площадью поверхности 10-300 м/г, воды...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477257
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.04.2013
№216.012.3257

Способ получения фотокатализатора для разложения органических загрязнителей

Изобретение относится способу получения фотокатализатора. Описан способ получения фотокатализатора для разложения органических загрязнителей, заключающийся в приготовлении шихты из прекурсоров, взятых в стехиометрических соотношениях, которую смешивают с низкоплавким флюсом, прокаливанием смеси...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478430
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.09.2013
№216.012.68f2

Голографический электронный микроскоп

Изобретение относится к области электронной техники и материаловедению и может быть использовано для неразрушающего контроля структур сложных молекул в реальном времени при исследовании и диагностике микро- и наноструктуры твердотельных объектов применительно к созданию новых полупроводниковых...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492513
Дата охранного документа: 10.09.2013
10.09.2013
№216.012.693f

Магнитострикционный преобразователь высокочастотных ультразвуковых колебаний

Предложен магнитострикционный преобразователь высокочастотных ультразвуковых колебаний. Преобразователь содержит звукопровод в форме цилиндра, на один из торцов которого нанесен магнитострикционный элемент в виде однородной монокристаллической пленки, толщина которой кратна длине волны...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492590
Дата охранного документа: 10.09.2013
10.09.2013
№216.012.6948

Способ лазерного осаждения меди из раствора электролита на поверхность диэлектрика

Изобретение относится к технологии локализованного нанесения металлических слоев либо структур на поверхности диэлектриков различных типов для создания элементов и устройств микроэлектроники. Техническим результатом заявленного изобретения является обеспечение образование медных осадков с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492599
Дата охранного документа: 10.09.2013
27.09.2013
№216.012.7038

Способ рентгеноспектральной сепарации материала и устройство для его реализации

Использование: для ренгтеноспектральной сепарации материала. Сущность: заключается в том, что осуществляют покусковую подачу материала, содержащего куски с разными эффективными атомными номерами в зону анализа, облучение материала коллимированным пучком первичного рентгеновского излучения,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494379
Дата охранного документа: 27.09.2013
10.11.2013
№216.012.7f71

Устройство визуализации биологических объектов с нанометками

Изобретение относится к области визуализации биологических объектов с нанометками на основе люминесцентно-микроскопического анализа объектов, регистрации изображений в биологии и медицине. Устройство содержит установленную на штативе микроскопическую приставку с инфинитной оптикой, блок...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002498298
Дата охранного документа: 10.11.2013
20.11.2013
№216.012.836d

Устройство для получения стабильного микроразряда атмосферного давления

Изобретение относится к плазменной технике и плазмохимии и может быть использовано для плазменной обработки поверхностей, стерилизации, в спектроскопии, а также при создании плазмохимических реакторов и газоанализаторов. Технический результат - повышение стабилизации тлеющего микроразряда при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002499321
Дата охранного документа: 20.11.2013
27.11.2013
№216.012.85c6

Устройство виброизоляции с арретированием

Изобретение относится к машиностроению. Устройство содержит корпус, рабочие тела из сплава с эффектом памяти формы и неподвижный постоянный магнит, установленный на корпусе. Подвижный якорь соединен с корпусом рабочими телами. Подвижный постоянный магнит установлен на якоре, несущем защищаемый...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002499924
Дата охранного документа: 27.11.2013
20.12.2013
№216.012.8c4a

Способ получения диффузионных фуллеренолсодержащих мембран

Изобретение относится к области мембранных технологий и может быть использовано в пищевой, химической, нефтехимической, фармацевтической и других отраслях промышленности, где необходимо разделение низкомолекулярных веществ. Осуществляют формование мембраны на основе полимерного композита,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002501597
Дата охранного документа: 20.12.2013
Showing 1-10 of 45 items.
10.03.2013
№216.012.2dce

Композиция на основе нанокристаллического диоксида титана, способ ее изготовления и способ применения композиции для получения фотокаталитического покрытия на стекле

Изобретение касается получения фотокаталитических покрытий нанокристаллического диоксида титана. Описана композиция для изготовления фотокаталитического покрытия на основе нанокристаллического диоксида титана со средним размером частиц 5-100 нм и с удельной площадью поверхности 10-300 м/г, воды...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477257
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.04.2013
№216.012.3257

Способ получения фотокатализатора для разложения органических загрязнителей

Изобретение относится способу получения фотокатализатора. Описан способ получения фотокатализатора для разложения органических загрязнителей, заключающийся в приготовлении шихты из прекурсоров, взятых в стехиометрических соотношениях, которую смешивают с низкоплавким флюсом, прокаливанием смеси...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478430
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.09.2013
№216.012.68f2

Голографический электронный микроскоп

Изобретение относится к области электронной техники и материаловедению и может быть использовано для неразрушающего контроля структур сложных молекул в реальном времени при исследовании и диагностике микро- и наноструктуры твердотельных объектов применительно к созданию новых полупроводниковых...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492513
Дата охранного документа: 10.09.2013
10.09.2013
№216.012.693f

Магнитострикционный преобразователь высокочастотных ультразвуковых колебаний

Предложен магнитострикционный преобразователь высокочастотных ультразвуковых колебаний. Преобразователь содержит звукопровод в форме цилиндра, на один из торцов которого нанесен магнитострикционный элемент в виде однородной монокристаллической пленки, толщина которой кратна длине волны...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492590
Дата охранного документа: 10.09.2013
10.09.2013
№216.012.6948

Способ лазерного осаждения меди из раствора электролита на поверхность диэлектрика

Изобретение относится к технологии локализованного нанесения металлических слоев либо структур на поверхности диэлектриков различных типов для создания элементов и устройств микроэлектроники. Техническим результатом заявленного изобретения является обеспечение образование медных осадков с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492599
Дата охранного документа: 10.09.2013
27.09.2013
№216.012.7038

Способ рентгеноспектральной сепарации материала и устройство для его реализации

Использование: для ренгтеноспектральной сепарации материала. Сущность: заключается в том, что осуществляют покусковую подачу материала, содержащего куски с разными эффективными атомными номерами в зону анализа, облучение материала коллимированным пучком первичного рентгеновского излучения,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002494379
Дата охранного документа: 27.09.2013
10.11.2013
№216.012.7f71

Устройство визуализации биологических объектов с нанометками

Изобретение относится к области визуализации биологических объектов с нанометками на основе люминесцентно-микроскопического анализа объектов, регистрации изображений в биологии и медицине. Устройство содержит установленную на штативе микроскопическую приставку с инфинитной оптикой, блок...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002498298
Дата охранного документа: 10.11.2013
20.11.2013
№216.012.836d

Устройство для получения стабильного микроразряда атмосферного давления

Изобретение относится к плазменной технике и плазмохимии и может быть использовано для плазменной обработки поверхностей, стерилизации, в спектроскопии, а также при создании плазмохимических реакторов и газоанализаторов. Технический результат - повышение стабилизации тлеющего микроразряда при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002499321
Дата охранного документа: 20.11.2013
27.11.2013
№216.012.85c6

Устройство виброизоляции с арретированием

Изобретение относится к машиностроению. Устройство содержит корпус, рабочие тела из сплава с эффектом памяти формы и неподвижный постоянный магнит, установленный на корпусе. Подвижный якорь соединен с корпусом рабочими телами. Подвижный постоянный магнит установлен на якоре, несущем защищаемый...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002499924
Дата охранного документа: 27.11.2013
20.12.2013
№216.012.8c4a

Способ получения диффузионных фуллеренолсодержащих мембран

Изобретение относится к области мембранных технологий и может быть использовано в пищевой, химической, нефтехимической, фармацевтической и других отраслях промышленности, где необходимо разделение низкомолекулярных веществ. Осуществляют формование мембраны на основе полимерного композита,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002501597
Дата охранного документа: 20.12.2013
+ добавить свой РИД