СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО И ЗРЕЛОГО ВОЗРАСТА С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, гериатрии и психиатрии, и может быть использовано для диагностики когнитивных нарушений с метаболическим синдромом на ранней стадии заболевания у пациентов молодого и зрелого возраста с метаболическим синдромом.

Считается, что снижение когнитивных функций наступает у лиц пожилого возраста. Однако когнитивные нарушения могут быть уже в молодом и зрелом возрасте (Артемьев Д.В., Захаров В.В., Левин О.С., Яхно Н.Н. и др. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения в пожилом возрасте. - Sender, 2005. - 48 с.; Hodi A.K., Bonelli R.M., Kapfhammer H.P. Mild cognitive impairment: A review of the literature. - MMW Fortschr. Med. - 2005, Jun 9; 147 (23): 40-3). Причины когнитивных нарушений разнообразны.

Естественные инволютивные изменения головного мозга сами по себе могут являться причиной легкого снижения памяти и внимания. В связи с этим в неврологическую практику введен термин и разработаны диагностические критерии (Национальный институт здоровья США, NIH, 1986) ассоциированных с возрастом нарушений памяти (англ.: age-associated memory impairment). С возрастом связано и формирование дисциркуляторной энцефалопатии, которая имеет стадийное течение и сопровождается прогрессированием когнитивных нарушений от умеренных до сосудистой деменции. Согласно МКБ-Х синдром умеренных когнитивных нарушений определяется по следующим критериям: 1) жалобы на снижение памяти и повышенную утомляемость при умственной работе; 2) объективные свидетельства снижения памяти, внимания или способности к обучению; 3) уровень нарушений не достаточен для диагностики деменции; 4) когнитивные нарушения имеют органическую природу. Модифицированные диагностические критерии синдрома предложены S.Guatheir с коллегами (2004): 1) когнитивные нарушения, по словам пациента и/или его родственников; 2) ухудшение когнитивных способностей по сравнению с исходным уровнем; 3) объективные свидетельства когнитивных нарушений, полученные с помощью нейропсихологических тестов; 4) нет нарушений привычных для пациента форм повседневной активности, но есть трудности в сложных видах деятельности; 5) отсутствует деменция (результат краткой шкалы оценки психологического статуса не менее 24 баллов).

В диагностике когнитивных нарушений традиционно используются нейропсихологические методы исследования. Наиболее популярными и простыми для интерпретации методиками являются краткое исследование психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE), батарея лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery, FAB), (Артемьев Д.В. с соавт., 2005; Malouf R., Birks J. Donepezil for vascular cognitive impairment. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2004. - V.1. - CD 004395), тест «рисования часов» (Foistein M.F. et al., 1975; Белова А.Н., 2004).

В большинстве исследований для оценки когнитивных функций использовалась шкала MMSE (Hogervorst E., Yaffe К., Richards M., Huppert F. Hormone replacement therapy to maintain cognitive function in women with dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (3): CD003799. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2009; (1): CD003799; de Jager C.A. Schrijnemaekers A.C. Honey Т.Е., Budge M.M. Detection of MCI in the clinic: evaluation of the sensitivity and specificity of a computerised test battery, the Hopkins Verbal Teaming Test and the MMSE. Age Ageing. 2009 Jul; 38 (4): 455-60; Захаров В.В., 2006 - Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте «Прометей» // Неврол. журн. - 2006. - 11: 27-32).

Однако она может быть недостаточно чувствительна к начальным фазам когнитивного снижения (Hogervorst E. et al., 2002; de Jager C.A. et al., 2009), что является существенным недостатком известных способов диагностики когнитивных нарушений. Кроме того, интерпретация результатов нейропсихологических методик нередко бывает неоднозначной (Белова А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии. Руководство для врачей и научных работников. - М., 2004. - 432 с.) и у пациентов часто развиваются эмоциональные нарушения тревожно-депрессивного характера, связанные с сосудистым поражением лобных долей головного мозга или отражающие психологическую реакцию на болезнь, которые могут оказывать негативное влияние на когнитивные функции (Старчина Ю.А. Ранняя диагностика и лечение когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией// Автореф. дис.канд. мед. наук. М., - 2006. - 34 с.). Таким образом, известные способы диагностики носят в большей степени субъективный характер. Прототипом предлагаемого изобретения является способ диагностики когнитивных нарушений (de Jager C.A., Schrijnemaekers A.C., Honey Т.Е., Budge M.M. Detection of MCI in the clinic: evaluation of the sensitivity and specificity of a computerised test battery, the Hopkins Verbal Learning Test and the MMSE// Age Ageing. - 2009. - Jul; 38 (4): 455-60), заключающийся в тестировании пациентов с помощью нейропсихологических тестов: MMSE, «тест рисования часов».

Однако известный способ обладает теми же недостатками, что и аналоги, а именно оценка когнитивных функций определяется по шкале MMSE, которая недостаточно чувствительна к начальным фазам когнитивного снижения, что, в свою очередь, снижает точность диагностики.

Задачей настоящего изобретения является повышение точности и эффективности ранней диагностики когнитивных нарушений у пациентов молодого и зрелого возраста с метаболическим синдромом путем дополнительных нейропсихологических тестов и количественной оценки когнитивных функций методом когнитивного вызванного потенциала (КВП).

Выполнение поставленной задачи достигается тем, что в способ ранней диагностики когнитивных нарушений у пациентов с метаболическим синдромом, включающий исследования пациентов с помощью нейропсихологических тестов, содержащих шкалы, отражающие свойства центральной нервной системы, такие как психологический статус пациента по шкале MMSE, отсутствие лобной дисфункции и степень изменения когнитивных расстройств по тесту рисования часов, дополнительно вводят нейропсихологические тесты и шкалы для исключения значимой тревоги и депрессии по шкале HADS, для оценки краткосрочной памяти по тесту "10 слов по Лурии" и долгосрочной памяти по шкале памяти Векслера, оценки быстроты реакции и способности концентрировать внимание по тесту "Таблица Шульте", а также оценки значимости субъективных жалоб на нарушение памяти и внимания по опроснику CFQ, беглости речи и состояния семантической памяти по тесту вербальной креативности, оценивают результат каждого тестирования по соответствующей ему балльной системе, анализируют все результаты тестирования и, если балльная оценка, по крайней мере, одного из указанных тестов не соответствует допустимой балльной оценке этого теста, диагностируют легкую степень когнитивного нарушения, после чего проводят количественную оценку когнитивных функций методом когнитивного вызванного потенциала, по которой окончательно диагностируют степень когнитивного нарушения.

Предлагаемый способ отличается от известных аналогов и прототипа тем, что, в первую очередь, он ориентирован на выявление когнитивных изменений у пациентов молодого и зрелого возраста (35-55 лет) с метаболическим синдромом, поэтому специально были подобраны дополнительно введенные нейропсихологические тесты и шкалы для более углубленного нейропсихологического исследования как можно большего количества важных когнитивных функций. Для этого включаются мнестические тесты с семантическим опосредованием процессов запоминания и воспроизведения, что существенно повышает чувствительность способа диагностики. А поскольку исследования нейропсихологическими тестами в некоторой степени являются субъективными в их оценке, то дополнительно проводят оценку когнитивных функций с помощью когнитивных вызванных потенциалов. Такая оценка позволяет объективизировать получаемые данные и выявить с большей достоверностью ранние когнитивные нарушения, у пациентов с метаболическим синдромом. Предлагаемый способ не исключает возможность диагностирования людей пожилого возраста.

У пациентов с метаболическим синдромом результаты КВП согласуются с результатами нейропсихологического тестирования.

Учитывая ухудшение результатов КВП в процессе 3 лет наблюдения данное исследование у этой группы пациентов может служить методом оценки когнитивных функций в динамике. Кроме этого ранняя диагностика когнитивных нарушений позволяет начать более раннее лечение пациентов с метаболическим синдромом, когда когнитивные нарушения еще не достигли крайней степени выраженности, то есть - деменции. Динамика когнитивных функций также может быть проконтролирована на фоне терапии.

Способ ранней диагностики когнитивных нарушений у пациентов с метаболическим синдромом осуществляется следующим образом.

У пациента с метаболическим синдромом перед исследованием с помощью нейропсихологических тестов выполняются забор венозной крови и ее биохимический анализ. Выполняют (липидный спектр, уровень глюкозы). Проводят антропометрическое измерение (вес, объем талии, объем бедер, индекс массы тела). Измеряют офисное артериальное давление. Учитывая рекомендации ВНОК по лечению пациентов с артериальной гипертензией, с учетом критериев наличия «метаболического синдрома» судят о его наличии. Далее проводят исследование последовательно по тестам, начиная, например, с госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Эта шкала имеет две подшкалы и при интерпретации данных шкалы учитывается суммарный показатель по каждой шкале, при этом выделяются три области значений: 0-7 баллов - норма, 8-10 баллов - субклинически выраженная тревога/депрессия и 11 баллов и выше - клинически выраженная тревога/депрессия.

Результат следующего теста оценки психического статуса (MMSE) получается путем суммации результатов по каждому из пунктов. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит. По данным разных исследователей, результаты теста могут иметь следующее значение. 28-30 баллов - нет нарушений когнитивных функций, 24-27 баллов - преддементные когнитивные нарушения, 20-23 балла - деменция легкой степени выраженности, 11-19 баллов - деменция умеренной степени выраженности, 0-11 баллов - тяжелая деменция.

Следует отметить, что чувствительность вышеприведенной методики не является абсолютной: при деменции легкой выраженности суммарный балл MMSE может оставаться в пределах нормального диапазона. Чувствительность данного теста особенно невелика при деменциях с преимущественным поражением подкорковых структур или при деменциях с преимущественным поражением лобных долей головного мозга.

Следующая методика батареи лобной дисфункции (FAB) была предложена для скрининга деменции с преимущественным поражением лобных долей или подкорковых церебральных структур, то есть когда чувствительность MMSE может быть недостаточной. Результат этого теста может варьировать от 0 до 18; при этом 18 баллов соответствуют наиболее высоким когнитивным способностям. В диагностике деменции с преимущественным поражением лобных долей имеет значение сопоставление результата FAB и MMSE: о лобной деменции говорит крайне низкий результат FAB (менее 11 баллов) при относительно высоком результате MMSE (24 и более баллов). Простота и необычайно высокая информативность теста "Рисование часов", в том числе и при легкой деменции, делает его одним из наиболее общеупотребительных инструментов для диагностики данного клинического синдрома. Количественно данный тест оценивается по 10-балльной шкале, при этом 10 баллов соответствуют норме и указывают на наиболее высокие когнитивные способности.

Следующий тест "10 слов по Лурии" позволяет исследовать процессы памяти: запоминание, сохранение и воспроизведение и заключается в наборе десяти односложных или двусложных слов, не связанных по смыслу, которые зачитываются испытуемому четко, не спеша.

Таких наборов слов испытуемому предъявляется несколько вариантов, и после каждого этапа исследования составляются протоколы и строятся графики: график частоты воспроизведения каждого слова за все количество повторений и график частоты запоминания слов, которые в дальнейшем подвергаются анализу.

Следующая когнитивная функция - быстрота реакции и способности концентрировать внимание - оценивается по пробе Шульте. В основе этой методики лежит поочередное предложение пяти таблиц, на которых в произвольном порядке расположены числа от 1 до 25. Испытуемый отыскивает, показывает и называет числа в порядке их возрастания. Проба повторяется с пятью разными таблицами. Основной показатель этой методики - время выполнения, а также количество ошибок отдельно по каждой таблице. По результатам выполнения каждой таблицы может быть построена "кривая истощаемости (утомляемости)", отражающая устойчивость внимания и работоспособность в динамике.

Психометрическое исследование функции памяти осуществляют с помощью шкалы Векслера, которая состоит из ряда субтестов, направленных на изучение механической, смысловой и ассоциативной памяти. Шкала Векслера позволяет сопоставить слуховую и зрительную, кратковременную и долгосрочную память. Вычисляются абсолютные показатели субтестов с поправкой на возраст -корригированный показатель памяти, который определяется по специальной таблице.

Субъективные жалобы на нарушение памяти и внимания оценивались с помощью опросника CFQ (Cognitive Failures Questionnaire - самооценки когнитивных ошибок). Результат теста < 1 оценивался нами как показатель незначительного числа жалоб, результат > 1 оценивался как показатель негативной оценки собственных когнитивных функций (Broadbent D.E., 1982).

Тест вербальных ассоциаций исследует беглость речи и состояние семантической памяти. Он состоит из двух проб. В первой пробе (литеральные ассоциации) пациента просят закрыть глаза и назвать как можно больше слов, которые начинаются на букву "л". Врач подсчитывает количество слов, названное на одну минуту. В норме их должно быть не менее 20. За каждое названное слово начисляется один балл, однако максимальный балл в данной пробе составляет 20. Имена собственные не засчитываются. Вторая проба заключается в том, что пациента просят назвать как можно больше животных (категориальные ассоциации). Как и в первой пробе, врач подсчитывает количество животных, названных за минуту, и за каждое животное начисляет один балл. Максимальный балл составляет 20. Как и при выполнении пробы на литеральные ассоциации, больной называет слова с закрытыми глазами, имена собственные не засчитываются. В норме число слов в пробе на литеральные ассоциации обычно бывает меньше, чем в пробе на категориальные ассоциации, но не менее 20. При когнитивном нарушении нейродинамического характера уменьшается число слов как в пробе на литеральные, так и на категориальные ассоциации, однако соотношение между литеральными и категориальными ассоциациями остается прежним. Преимущественное снижение числа слов в пробе на категориальные ассоциации характерно для нарушения семантической памяти, что чаще всего наблюдается при болезни Альцгеймера или семантической деменции.

Результаты нейропсихологического исследования анализируются и по ним устанавливают диагноз.

После этого проводят количественную оценку когнитивных функций с помощью когнитивного вызванного потенциала (КВП) Р300. Методика исследования Р300 основывается на «odd ball» - парадигме, когда в случайной последовательности подаются серии двух стимулов, среди которых есть «незначимые» (частые) и «значимые» (редкие) стимулы, которые исследуемый должен сосчитать. Для регистрации КВП применяют стимуляцию в виде случайного события в ответ на слуховые стимулы. Используют слуховой стимул в виде щелчка с отличающимся тоном на значимый стимул. Используют стимулы с: длительностью - 50 мс, частотой подачи значимого стимула 2000 Гц и вероятностью 20-30%; для незначимых - 1000 Гц и вероятностью 70-80%. Интенсивность - 80 дБ, период между стимулами - 1 секунда. Применяют бинауральную стимуляцию. Эпоха анализа - 750-1000 мс. Число усреднений 30-70 отдельно для значимых и незначимых стимулов. Частотная полоса 0,5-30 Гц. Клиническое значение имеют ответы на значимые стимулы. Для этого вначале верифицируют компонент Р300 путем сравнения ответов на значимый и незначимый стимулы. Ответы на значимый стимул имеет среднелатентные компоненты в ответ на сам стимул и затем непосредственно сам когнитивный комплекс Р300.

Эффективность заявляемого способа проверена на 32 больных (18 женщин и 14 мужчин) в возрасте от 35 до 55 лет. Средний возраст составил 47,81±2,34 лет. Всем пациентам выполнялось нейропсихологическое тестирование, КВП для оценки когнитивных функций.

Пример 1. Л., ж., 41 год. Глюкоза - 6,0 ммоль/л, объем талии - 102 см, ИМТ (индекс массы тела - 31 кг/м², АД 150/70 мм рт.ст., холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,0 ммоль/л. Таким образом, у пациентки имеет место - метаболический синдром. При проведении скрининг-тестирования MMSE - 29 (баллов) - норма, CFQ - 1 (норма), тест - 10 слов по Лурии - 6 баллов (несколько снижен), тест рисования часов - 9 (норма), тест на лобную дисфункцию (FAB тест) - норма (17 баллов)). Проба Шульте - 180 с - норма, Проба Векслера - 120,7 баллов - норма, Шифровка - 52 с - норма, семантическое восприятие - 1,44 балла - норма. Семантическая беглость - 16,07 баллов. Таким образом, при проведении тестирования имеет место незначительное снижение результатов теста «10 слов по Лурии». Во всех других тестах результат не отличается от нормы. При выполнении КВП (когнитивного вызванного потенциала) латентный период КВП равен - 340 мс, что выше среднего по возрасту в норме.

Пример 2. М., муж., 45 лет. Глюкоза - 6,2 ммоль/л. Глюкоза - 6,0 ммоль/л, объем талии - 105 см, ИМТ (индекс массы тела - 31,9 кг/м², АД 160/90 мм рт.ст., холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,0 ммоль/л, триглицериды - 2,7 ммоль/л. Таким образом, у пациента имеет место - метаболический синдром. При проведении скрининг-тестирования MMSE - 28 (баллов) - норма, CFQ - 1,3 (тест повышен, у пациента имеют место жалобы на расстройства памяти и внимания), тест - 10 слов по Лурии - 7 баллов (норма), тест рисования часов - 9 (норма), тест на лобную дисфункцию (FAB тест) - норма (17 баллов). Проба Шульте - 176 с - норма, Проба Векслера - 118,2 баллов - норма, Шифровка - 50 с - норма, семантическое восприятие - 1,48 балла - норма, Семантическая беглость - 15,07 баллов - норма. Таким образом, при проведении нейропсихологического тестирования результаты тестов в норме. Только один тест, отражающий самооценку пациента в отношении когнитивных функций, свидетельствует о том, что есть жалобы на расстройства памяти и внимания. При выполнении КВП (когнитивного вызванного потенциала) латентный период КВП равен - 347 мс, что выше среднего по возрасту в норме. Таким образом, при наличии только жалоб пациента целесообразно выполнение данного теста, так как подтверждено, что имеют место когнитивные расстройства легкой степени.

Пример 3. К., ж., 49 лет. Глюкоза - 6,2 ммоль/л, объем талии - 104 см, ИМТ (индекс массы тела - 31,5 кг/м², АД 145/90 мм рт.ст., холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,1 ммоль/л, триглицериды - 2,3 ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой плотности - 4,0 ммоль/л. Таким образом, у пациентки имеет место - метаболический синдром. При проведении скрининг-тестирования MMSE - 26 (баллов) - снижен, CFQ - 1,2 (имеют место жалобы на расстройство памяти и внимания), тест - 10 слов по Лурии - 5 баллов (снижен), тест рисования часов - 8 (снижен), тест на лобную дисфункцию (FAB тест) - норма (16 баллов). Проба Шульте - 210 с - выше нормы, Проба Векслера - 113,4 баллов - ниже нормы, Шифровка - 46,1 с - ниже нормы, семантическое восприятие - 2,3 балла - выше нормы, Семантическая беглость - 12,03 баллов - ниже нормы. Таким образом, при проведении тестирования имеют место когнитивные расстройства, о чем свидетельствуют результаты тестирования. При выполнении КВП (когнитивного вызванного потенциала) латентный период КВП равен - 351 мс, что выше среднего по возрасту в норме. Таким образом, результаты нейропсихологического тестирования тесно связаны с количественной оценкой когнитивных функций.

Пример 4. М., ж., 48 лет. Глюкоза - 5,9 ммоль/л, объем талии - 108 см, ИМТ (индекс массы тела - 32 кг/м², АД 157/94 мм рт.ст., холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,1 ммоль/л, триглицериды - 2,0 ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой плотности - 3,9 ммоль/л. Таким образом, у пациентки имеет место - метаболический синдром. При проведении скрининг-тестирования MMSE - 29 (баллов) - норма, CFQ - 1,2 (выше нормы, то есть есть жалобы на расстройства памяти и внимания), тест - 10 слов по Лурии - 7 баллов (норма), тест рисования часов - 9 (норма), тест на лобную дисфункцию (FAB тест) - норма (17 баллов). Проба Шульте - 184 с - норма, Проба Векслера - 125,4 баллов - норма, Шифровка - 53 с - норма, семантическое восприятие - 1,49 балла - норма, Семантическая беглость - 15,01 баллов. Таким образом, при проведении тестирования все результаты в норме, только есть жалобы на нарушение памяти и внимания - результаты теста (CFQ). При выполнении КВП (когнитивного вызванного потенциала) латентный период КВП равен - 346 мс, что выше среднего по возрасту в норме. Через 3 года наблюдения вновь проводилось тестирование: MMSE - 29 (баллов) - норма, CFQ - 1,3 (выше нормы, то есть жалобы на расстройства памяти и внимания), тест - 10 слов по Лурии - 5 баллов (снижен), тест рисования часов - 9 (норма), тест на лобную дисфункцию (FAB тест) - норма (17 баллов). Проба Шульте - 186 с - норма, Проба Векслера - 115,4 баллов - ниже нормы. Шифровка - 50 с - норма, семантическое восприятие - 1,49 балла - норма, Семантическая беглость - 15,09 баллов. При выполнении КВП (когнитивного вызванного потенциала) латентный период КВП равен - 350 мс, что выше среднего по возрасту в норме. Таким образом, уже при появлении жалоб на расстройство памяти и внимания КВП был изменен и свидетельствовал о легких когнитивных нарушениях. Через 3 года наблюдения отмечалось снижение показателей краткосрочной памяти (тест «10 слов по Лурии») и долгосрочной (тест Векслера) памяти и дальнейшее ухудшение КВП.