НИЗКОВЯЗКИЕ ВЫСОКОФЛОКУЛИРОВАННЫЕ СУСПЕНЗИИ ТРИАМЦИНОЛОНА АЦЕТОНИДА ДЛЯ ИНТРАВИТРЕАЛЬНЫХ ИНЪЕКЦИЙ

Область техники

Настоящее изобретение относится к составам для инъекций, используемым для лечения болезней или патологических состояний глаз. Более конкретно, настоящее изобретение относится к составам суспензий, которые имеют низкую вязкость и высоко (т.е. свободно) флокулированы. Составы суспензий содержат стероид триамцинолон или другое слабо растворимое лекарственное соединение.

Уровень техники

Содержащие триамцинолона ацетонид композиции для инъекций доступны в продаже уже многие годы. Коммерческие продукты включают Кеналог®-10 для инъекций (суспензию триамцинолона ацетонида для инъекций, фармакопея США) и Кеналог®-40 для инъекций (суспензию триамцинолона ацетонида для инъекций, фармакопея США) от компании Bristol-Myers Squibb Co. Эти продукты содержат 10 мг/мл или 40 мг/мл триамцинолона ацетонида соответственно. Согласно вкладышу в упаковке применение Кеналога-40 для инъекций одобрено для некоторых внутримышечных или внутрисуставных инъекций. Если по решению лечащего врача пероральная терапия невозможна или временно нежелательна, в некоторых случаях показано внутримышечное применение Кеналога-40 для инъекций при эндокринных заболеваниях, ревматических заболеваниях, коллагенозах, дерматологических заболеваниях, аллергических состояниях, офтальмологических заболеваниях, желудочно-кишечных заболеваниях, респираторных заболеваниях, гематологических заболеваниях, неопластических заболеваниях и отеках. Конкретным одобренным офтальмологическим показанием являются тяжелые хронические аллергические и воспалительные процессы, затрагивающие глаз, такие как: глазная форма Herpes zoster;

ирит; иридоциклит; хориоретинит; диффузный задний увеит и хориоидит, неврит зрительного нерва; симпатическая офтальмия; и воспаление переднего сегмента. Кеналог-40 для инъекций показан для внутрисуставного или интрабурсального введения и для введения в синовиальное влагалище сухожилия в качестве кратковременной сопутствующей терапии (для преодоления пациентами острого эпизода или приступа) при следующих состояниях: синовит при остеоартрите; ревматоидный артрит; острый и подострый бурсит; острый подагрический артрит; эпикондилит; острый неспецифический теносиновит; и посттравматический остеоартрит.

В настоящее время ширится применение Кеналога®-40 для инъекций для лечения макулярного отека. В этом случае продукт вводят с помощью инъекции в стекловидное тело глаза пациента, страдающего от диабетического макулярного отека. В некоторых случаях лечащий врач или фармацевт подвергают продукт обработке в попытке удалить консервант, присутствующий в составе Кеналога-40 для инъекций, поставляемого Bristol-Myers Squib Co. (например, бензиловый спирт), поскольку консервант может раздражать стекловидное тело и ткани в заднем сегменте глаза. Кроме того, имеющийся в продаже продукт необходимо использовать немедленно после встряхивания для того, чтобы избежать образования осадка; в инструкции на вкладыше в упаковке указано следующее: «для предупреждения образования осадка в шприце инъекцию проводить немедленно после встряхивания флакона и отбора препарата».

Соответственно, необходима улучшенная композиция суспензии триамцинолона ацетонида, которая подходит для глазных инъекций, не осаждается быстро, и которая подходит для инъекций через тонкую иглу, которая дает самозатягивающиеся точеные уколы (например, иглу с размером 27 или 30).

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к улучшенным композициям суспензии триамцинолона ацетонида, которые особенно подходят для глазных инъекций. Улучшенные композиции водных суспензий обладают превосходными характеристиками осаждения, легко ресуспендируются при небольшом встряхивании, не содержат консервантов, а также легко и мягко вводятся при использовании иглы 30-го размера. В дополнение, композиции суспензии по настоящему изобретению можно в конце стерилизовать автоклавированием. Композиции суспензии также подходят для слаборастворимых лекарственных средств, помимо триамцинолона.

Помимо других факторов настоящее изобретение основано на открытии того, что можно получить композицию суспензии триамцинолона ацетонида, которая имеет улучшенные характеристики осаждения относительно доступной на сегодняшний день композиции триамцинолона ацетонида Кеналог-40 для инъекций. Настоящее изобретение также основано на открытии того, что композиция суспензии триамцинолона ацетонида, содержащая относительно низкое количество поверхностно-активного вещества, обладает превосходными флокулирующими свойствами относительно доступной на сегодняшний день композиции Кеналога-40 для инъекций, одновременно являясь как более легкой для обработки в ходе процессов изготовления, переноса и заполнения, так и легко извлекаемой (из флакона) с помощью игл от 27-го до 30-го размера.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, то все количества ингредиентов выражены в процентном отношении веса к объему.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции водной суспензии по настоящему изобретению состоят по существу из триамцинолона ацетонида, карбоксиметилцеллюлозы, полисорбата 80, фармацевтически приемлемой хлоридной соли для подведения тоничности, буферного агента и воды для инъекций.

Триамцинолона ацетонид представляет собой стероид, который можно получить известными способами и который доступен в продаже в микроизмельченной форме. Триамцинолона ацетонид должен быть измельчен так, чтобы средний диаметр частиц составлял 3-10 мкм. Методики измельчения, такие как измельчение на шаровой мельнице, известны, и их можно использовать для соответствия этим требованиям к размеру и распределению частиц. Композиции суспензии по настоящему изобретению содержат от 35-40 мг/мл (3,5-4,5%) триамцинолона ацетонида, предпочтительно 40 мг/мл (4,0%) триамцинолона ацетонида.

В дополнение к триамцинолона ацетониду композиции суспензии по настоящему изобретению содержат 0,45-0,55% натриевой карбоксиметилцеллюлозы («КМЦ»). Предпочтительно композиции содержат 0,5% КМЦ. КМЦ с различной степенью вязкости доступна в продаже от различных компаний. Например, компания Hercules Inc. поставляет КМЦ с низкой (7LF PH), средней (7MF PH) и высокой (7HF PH) вязкостью. КМЦ, включенная в композиции по настоящему изобретению, предпочтительно имеет низкую степень вязкости, так что вязкость 2%-го раствора КМЦ в воде при 25°С составляет 25-50 сПз (измеренная с использованием вискозиметра Brookfield LVT со шпинделем СР-42 при 60 об/мин).

Композиции по настоящему изобретению имеют вязкость 2-12 сПз, предпочтительно 2-9 сП и наиболее предпочтительно 2-8 сП. Они медленно осаждаются и легко ресуспендируются. Эта относительно низкая вязкость гарантирует легкость обработки продукта в ходе процессов изготовления, переноса и заполнения и легкое извлечение (из флакона) с помощью игл 27-го или 30-го размера.

В общем, фармацевтические композиции суспензий содержат поверхностно-активное вещество для смачивания и распределения частиц лекарственного средства, а количество используемого поверхностно-активного вещества обычно выше количества, необходимого для полного смачивания индивидуальных частиц, поскольку такой избыток способствует лучшему распределению частиц. Однако при этом может быть весьма трудно получить высокую степень флокулирования.

Количество полисорбата 80, используемого в Кеналоге-40, составляет 0,04%. Однако было найдено, что при значительно более низкой концентрации поверхностно-активного вещества, например, 0,015%, частицы образуют рыхлые хлопья, тем самым приводя к высокой степени флокулирования. Низкая вязкость и высокая степень флокулирования композиций по настоящему изобретению гарантируют, что они легко повторно распределяются или ресуспендируются при мягком встряхивании. Поэтому композиции по настоящему изобретению содержат пониженную концентрацию поверхностно-активного вещества относительно Кеналога-40. Более конкретно, композиции по настоящему изобретению содержат 0,002-0,02% полисорбата 80. Предпочтительно композиции содержат 0,01-0,02% полисорбата 80, и наиболее предпочтительно композиции содержат 0,015% полисорбата 80.

Используемая в настоящем описании «степень флокулирования» означает соотношение конечного объема осадка (а именно в виде процента от общего объема) к концентрации частиц. Например, суспензия с концентрацией частиц (лекарственного соединения) 4% и конечным объемом осадка 8% будет иметь степень флокулирования 2. Аналогично композиция суспензии с концентрацией частиц 4% и конечным объемом осадка 20% будет иметь степень флокулирования 5, а аналогичная композиция с конечным объемом осадка 40% будет иметь степень флокулирования 10.

Конечным объемом осадка является объем осадка (а именно процент от общего объема) после продолжительного хранения при комнатной температуре и не меняющийся значительно после дополнительного времени хранения. Конечный объем осадка быстро достигается для низковязких суспензий, например, за промежуток времени от нескольких часов до нескольких дней, но для систем со средней или высокой вязкостью образование конечного объема осадка может занять дни или недели.

Объем осадка можно определить следующим образом: 10 мл композиции суспензии помещают в градуированный цилиндр на 10 мл и записывают объем осадка как функцию времени. Например, если уровень осадка достигает отметки 1 мл на градуированном цилиндре, он соответствует объему осадка 10%. Если этот осадок не меняется значительно при дополнительном времени хранения, то тогда его объем используют в качестве конечного объема осадка.

Композиции по настоящему изобретению имеют степень флокулирования выше 5, предпочтительно выше 6 и наиболее предпочтительно выше 7.

Композиции по настоящему изобретению также содержат одну или несколько фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности. Наиболее предпочтительной хлоридной солью является хлорид натрия. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции содержат хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и хлорид магния. Агенты для подведения тоничности присутствуют в общем количестве, достаточном для обеспечения в композициях по настоящему изобретению осмоляльности 250-350 мОсм. В одном варианте осуществления изобретения композиции содержат 0,4-0,6% хлорида натрия, 0,05-0,1% хлорида калия, 0,04-0,06% хлорида кальция и 0,01-0,04% хлорида магния.

При необходимости композиции суспензии по настоящему изобретению также содержат агент для подведения рН, такой как NaOH или HCl для подведения рН композиций до рН 6-7,5. Композиции суспензии содержат фармацевтически приемлемый буферный агент для поддержания рН композиций в пределах 6-7,5. Подходящие буферные агенты включают ацетат натрия и цитрат натрия. Предпочтительно композиции содержат комбинацию ацетата натрия и цитрата натрия.

Композиции суспензии по настоящему изобретению предпочтительно упакованы в однодозовые контейнеры, такие как стеклянные или пластиковые ампулы. Композиции суспензии также могут быть упакованы в шприцы или картриджи.

Используемый в настоящем описании термин инъекция «в задний сегмент глаза» включает, но не ограничена, инъекцию в стекловидное тело, инъекцию в склеру или под склеру и инъекцию вне стекловидного тела и под теноновую капсулу.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения макулярного отека, в том числе, но не ограниченного, диабетического макулярного отека или окклюзии вены сетчатки, включая окклюзии центральной вены сетчатки и ее ветвей, который включает в себя инъекцию в задний сегмент глаза композиции суспензии, описанной выше. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения постоперационного воспаления, который включает в себя инъекцию в передний сегмент глаза композиции суспензии, описанной выше. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения офтальмологического заболевания или патологического состояния заднего сегмента глаза, включающих, но не ограниченных, макулярную дегенерацию, который включает в себя инъекцию в задний сегмент глаза композиции суспензии, описанной выше. Для этих вариантов осуществления, в которых проводится лечение заболевания или патологического состояния, композиции по настоящему изобретению предпочтительно вводить с помощью инъекции (например, в стекловидное тело или в другие участки заднего сегмента глаз, или в переднюю камеру) для введения первичной дозы 4 мг триамцинолона ацетонида (например, 100 микролитров композиции суспензии 40 мг/мл), при необходимости с введением последующей дозы в ходе лечения.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения визуализации стекловидного тела в ходе витрэктомии. В этом варианте осуществления композицию по настоящему изобретению вводят интравитреально для введения от 1 до 4 мг триамцинолона ацетонида (например, 25-100 микролитров композиции суспензии 40 мг/мл).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям суспензии слаборастворимых лекарственных средств помимо триамцинолона. Используемое в настоящем описании «слаборастворимое лекарственное средство» является лекарственным средством, имеющим растворимость при 22°C меньше 1 мг/мл при рН 7,5 в фосфатно-солевом буфере. Композиции суспензии состоят по существу из слаборастворимого лекарственного соединения, карбоксиметилцеллюлозы, полисорбата 80 или тилоксапола, фармацевтически приемлемой хлоридной соли для подведения тоничности, необязательно, буферного агента, необязательно, агента для подведения рН и воды для инъекций. Композиции суспензии имеют рН от 6 до 7,9, вязкость 2-12 сПз и степень флокулирования выше 5. Предпочтительно композиции суспензии состоят по существу из:

а) от 0,5 до 8,0% (вес/объем) слаборастворимого лекарственного средства, причем лекарственное средство имеет среднеобъемный диаметр 3-10 мкм;

б) 0,45-0,55% (вес/объем) натриевой карбоксиметилцеллюлозы;

в) 0,002-0,02% (вес/объем) полисорбата 80 или тилоксапола;

г) одной или нескольких фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности;

д) воды для инъекций;

е) необязательно, буферного агента и

ж) необязательно, агента для подведения рН до 6-7,9.

Предпочтительная концентрация полисорбата 80 или тилоксапола составляет 0,002-0,01% для композиций с концентрацией слаборастворимого лекарственного соединения в диапазоне 0,5-2%. Предпочтительная концентрация полисорбата 80 или тилоксапола составляет 0,01-0,02% для композиций с концентрацией слаборастворимого лекарственного соединения в диапазоне 2-8%.

В одном варианте осуществления изобретения слаборастворимыми лекарственными средствами могут быть лекарственные средства для лечения макулярного отека, окклюзии вены сетчатки, географической атрофии, сухой возрастной макулярной дегенерации или влажной возрастной макулярной дегенерации. Одним примером такого слаборастворимого лекарственного средства является тандоспирон.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения офтальмологического расстройства, включающему в себя введение с помощью интравитреальной инъекции композиции суспензии, состоящей по существу из:

а) от 0,5 до 8,0% (вес/объем) слаборастворимого лекарственного средства, причем лекарственное средство имеет среднеобъемный диаметр 3-10 мкм;

б) 0,45-0,55% (вес/объем) натриевой карбоксиметилцеллюлозы;

в) 0,002-0,02% (вес/объем) полисорбата 80 или тилоксапола;

г) одной или нескольких фармацевтически приемлемых хлоридных солей в качестве агентов для подведения тоничности;

д) воды для инъекций;

е) необязательно, буферного агента и

ж) необязательно, агента для подведения рН до 6-7,9.

Некоторые варианты осуществления изобретения проиллюстрированы в следующих примерах.

Пример 1

Композиция Кеналога®-40 показана в таблице 1.1 ниже. Она содержит 4% триамцинолона ацетонида и 0,04% полисорбата 80. Вязкость этой суспензии составляет примерно 14 сПз.

Размер частиц для нескольких партий измеряли с помощью лазерной дифракции (Microtrac® S3000), и он приведен в таблице 1.2. Медианный размер частиц различных партий Кеналога-40 варьирует от 13 до 22 мкм.

Сила, требующаяся для извлечения суспензии Кеналога®-40 через иглу G30x13 мм, присоединенную к туберкулиновому шприцу 1 мл, приведена в таблице 1.3. Результаты показывают, что суспензия Кеналога-40 забивала иглу 30-го размера. Величина требуемой силы значительно варьировала и была высокой. Забивание иглы происходило вследствие большого размера частиц этой суспензии.

Было определено, что композиция суспензии Кеналог®-40 имеет конечный объем осадка примерно 14% и поэтому имеет степень флокулирования 3,5. В результате, эта суспензия является только слабо флокулированной относительно композиций суспензий по настоящему изобретению.

Пример 2

Приготавливали суспензии триамцинолона ацетонида с различными концентрациями полисорбата 80, но без КМЦ, как показано в таблице 2.1. Среднеобъемный размер частиц триамцинолона ацетонида, используемого в этих композициях, составлял 5-6 мкм (измеренный с помощью анализатора Microtrac® S3000).

Для этих составов изучали формирование осадка, помещая образы по 10 мл каждый в отдельные градуированные цилиндры на 10 мл и регистрируя объем осадка как функцию времени. В качестве контроля исследовали Кеналог®-40. Результаты представлены в таблице 2.2. Эти результаты показывают, что 4%-е составы триамцинолона с концентрациями полисорбата 80 меньше 0,02% имеют больший конечный объем осадка. Для этих композиций объем осадка стабилизировался за день и не изменялся в течение 7 дней. Степень флокулирования для этих образцов находилась в диапазоне от 9,5 до 13,5, указывая на то, что образцы были высоко флокулированы. Однако составы с концентрацией полисорбата 80 0,02% и выше образовывали компактный слой осадка на дне градуированного цилиндра. Объем осадка в этих случаях был меньше 10% и степень флокулирования составляла около 2. Таким образом, составы с концентрацией полисорбата 80≥0,02% не были высоко флокулированы.

Пример 3

Композиции 4%-ных суспензий триамцинолона ацетонида с 0,015% полисорбата 80 и различными концентрациями КМЦ описаны в таблице 3.1 ниже. Среднеобъемный размер частиц триамцинолона ацетонида, используемого в этих композициях, составлял 5-6 мкм (измеренный с помощью анализатора Microtrac® S3000).

Для этих составов изучали формирование осадка, помещая образцы по 10 мл каждый в отдельные градуированные цилиндры на 10 мл и регистрируя объем осадка как функцию времени. Результаты представлены в таблице 3.2. Степень флокулирования в каждом случае составляла >10. Таким образом, эти композиции являются типичными примерами высоко флокулированных композиций по настоящему изобретению.

Пример 4

Композиция суспензии, типовая для композиций по этому изобретению, описана в таблице 4.1 ниже. Этот состав имеет 4% триамцинолона ацетонида и 0,015% полисорбата 80. Вязкость этого состава составляет примерно 5 сП (Вискозиметр Brookfield LVT, шпиндель СР-42 при 60 об/мин).

Результаты определения размера частиц типового лота этой композиции представлены в таблице 4.2 (измерение проводили на анализаторе Microtrac® S3000). Медианный размер частиц составляет 5,6 мкм.

Сила, требующаяся для извлечения этой композиции через иглу G30x13 мм, присоединенную к туберкулиновому шприцу 1 мл, приведена в таблице 4.3. Результаты показывают, что требуемая сила была значительно ниже силы, необходимой для суспензии Кеналога-40 (смотри пример 1, таблица 1.3). В этом случае не наблюдалось забивания иглы 30-го размера.

Также проводили изучение формирования осадка, описанное в примере 2, и композиция К имела степень флокулирования примерно 13, что указывало на высоко флокулированную композицию.

Пример 5

Композиции 1%-ной и 8%-ной суспензии тандоспирона приведены в таблице 5.1 ниже.