10.04.2013

№216.012.3308

Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,7-ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5,8-ТЕТРАГИДРОКСИ-1,4-НАФТОХИНОНОВ (СПИНАЗАРИНОВ)

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Юридическая информация Свернуть Развернуть

Авторы

Правообладатели

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН)

№ охранного документа

0002478607

Дата охранного документа

10.04.2013

Краткое описание РИД Краткое описание РИД Свернуть Развернуть

Аннотация: Настоящее изобретение относится к способу получения 6,7-замещенных производных 2,3,5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона (спиназаринов) формулы I, где R и R оба одновременно обозначают Н, Me, Cl, или R=H, a R=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe; R=Me, a R=Cl, OMe, OEt, OH; R=Et, a R=Cl, OMe, OEt, OH, которые могут найти применение в медицине и косметологии. Предлагаемый способ осуществляют путем нагревания 6,7-замещенного 3-амино-2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинона формулы II, где R и R оба одновременно обозначают Н, Me, Cl; или R=H, a R=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe; или R=H, a R=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe; или R=Me, a R=Cl, OMe, OEt; или R=Me, a R=Cl, OMe, OEt, ОН; или R=Et, a R=Cl, OMe, OEt; или R=Et, a R=Cl, OMe, OEt, ОН, в реакционной смеси муравьиная кислота-вода-серная кислота-диметилсульфоксид при весовом соотношении реагентов соответственно 40:7:3:2, при температуре 90-110°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение 10-30 мин. Способ позволяет повысить выход целевых спиназаринов и сократить время проведения процесса. 16 пр.

Основные результаты: Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) формулы I где R и R оба одновременно обозначают Н, Me, Cl илиR - H, a R - Me, Et, t-Bu, Cl, OMe;R - Me, a R - Cl, OMe, OEt, OH;R - Et, a R - Cl, OMe, OEt, OH;путем нагревания 6,7-замещенного 3-амино-2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинона формулы II где R и R оба одновременно обозначают Н, Me, Cl;или R - H, a R - Me, Et, t-Bu, Cl, OMe;или R - H, a R - Me, Et, t-Bu, Cl, OMe;или R - Me, a R - Cl, OMe, OEt;или R - Me, a R - Cl, OMe, OEt, OH;или R - Et, a R - Cl, OMe, OEt;или R - Et, a R - Cl, OMe, OEt, OHв реакционной смеси при температуре 90-110°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, отличающийся тем, что в качестве реакционной смеси используют смесь муравьиная кислота-вода-серная кислота-диметилсульфоксид при весовом соотношении реагентов соответственно 40:7:3:2 и процесс проводят в течение 10-30 мин.

Реферат Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 6,7-замещенных производных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов), которые могут найти применение в медицине и косметологии.

Полигидроксилированные производные нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) - природные соединения общей формулы (I), выделяемые из растений, грибов, микроорганизмов и морских животных, образуют группу соединений с практически полезными свойствами [Thomson R.H. Naturally occurring quinones. London-New York: Chapman and Hall, 1987. 3rd ed. 732 p.; Blackie Academic and Professional, London - New York, 1997, 4th ed., 746 p.]. Они проявляют выраженные антигрибковые и антимикробные свойства [GB 2159056 A, 1984].

	R₁=R₂=H (спиназарин)
R₁=Me, R₂=H (метилспиназарин)
R₁=Et, R₂=H (этилспиназарин)
R₁=OH, R₂=H (спинохром D)
R₁=Et, R₂=OH (эхинохром)

Специфической особенностью производных нафтазарина является легкость таутомерных переходов между хиноидной и бензеноидной частями нафтазаринового ядра, которая обуславливает реакционную спрособность атомов (групп), присоединенных к различным кольцам нафтазаринового ядра и появлению у них антиокислительной активности [Изв. АН СССР, сер. хим. 1985, №7, с.1471-1476]. Описано применение метилспиназарина в качестве средства для лечения нервных расстройств и снижения кровяного давления [JP 7399389, 1977]. Предложено использовать полигидроксинафтохиноны, а также их хлор- и алкоксипроизводные в качестве средств для крашения человеческих волос [GB 2110723 A, 1982, GB 2119411А, 1983]. Примером биологически-активных полигидроксинафтазаринов является эхинохром - наиболее доступный пигмент морских ежей, соединение формулы (I), с R₁=Et, R₂=ОН, на основе которого создан лекарственный препарат «Гистохром^®», применяемый для лечений ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, травм и ожогов глаз [Хим. - Фарм. журнал 2003, т. 37. №1, с.49-53].

Известны способы получения 6,7-замещенных спиназаринов, в которых исходят из метоксипроизводных 1,2,3,4-тетрагидроксибензола и производных малеинового ангидрида (схема 1) [Tetrahedron 1968, v.24, р.2969-2978; Austr.J.Chem. 1987, v.40, p.119-1120].

Среди известных способов предпочтительными, с точки зрения промышленного применения, являются способы, которые включают прямое замещение атомов хлора в доступных 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринах формулы (II) [RU 2022959 С1, 15.11.1994].

Прототипом заявляемого технического решения является разработанный раннее заявителем, способ получения 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов общей формулы I, где R₁ и R₂ представляют собой одновременно Н, Me, Cl, или R₁=Н, a R₂=Me, Et, tert-Bu, Cl, ОМе, OEt; R₁=-Me, a R₂=Cl, OMe, OEt, ОН; R₁=Et, a R₂=Cl, OMe, OEt, ОН, в котором исходят из доступных 6,7-замещенных аминогидроксинафтохинонов формулы IV, получаемых из 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов по схеме 2:

где R₁ и R₂ оба одновременно обозначают Н, Me, Cl;

или R₁=H, а R₂=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe, OEt;

или R₂=H, a R₁=Me, Et, t-Bu, Cl, OMe, OEt;

или R₁=Me, a R₂=H, Cl, OMe, OEt, OH;

или R₂=Me, a R₁=H, Cl, OMe, OEt, OH;

или R₁=Et, a R₂=H, Cl, OMe, OEt, OH;

или R₂=Et, a R₁=H, Cl, OMe, OEt, OH [RU 2437870 C2, 20.07.2011].

Соединения формулы III и IV заявлены в вышеупомянутом патенте как промежуточные соединения, используемые в способе-прототипе.

В известном способе превращение соединения формулы IV в соединение формулы I происходит путем кислотно-катализируемого гидролиза. Для конверсии аминонафтазарина в спиназарин используют реакционную смесь диметилсульфоксид-муравьиная кислота-вода при весовом соотношении реагентов соответственно 22:20:3 при температуре 90-110°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1.5-4.5 час.

Можно предположить, что аминогруппа протонируется под действием слабой органической муравьиной кислоты, затем диметилсульфоксид замещает аминогруппу, с последующим восстановлением-отщеплением диметилсульфида и образованием промежуточного окисленного соединения, которое далее медленно восстанавливается под действием муравьиной кислоты в целевое соединение формулы I.

Недостатком указанной системы реагентов, применяемой для конверсии аминонафтазарина формулы IV в спиназарин формулы I, являются умеренные выходы целевых продуктов (в среднем 50-76%), длительность проведения процесса, обусловленная использованием значительного количества высококипящего диметилсульфоксида. Для его удаления (отмывки) смесь разбавляют водой, затем экстрагируют целевой продукт из водного раствора, экстракт упаривают, с последующим хроматографическим выделением спиназарина формулы I. Длительность процесса составляет 1.5-4.5 ч.

Задача изобретения - устранение недостатков, присущих способу-прототипу.

Задача решена тем, что в известном способе получения 6,7-замещенных-2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) формулы I,

где R₁ и R₂ оба одновременно обозначают Н, Me, Cl или

R₁=H, а R₂=Me, Et, t-Bu, Cl, ОМе;

R₁=Me, a R₂=Cl, ОМе, OEt, ОН;

R₁=Et, a R₂=Cl, ОМе, OEt, OH;

путем нагревания 6,7-замещенного 3-амино-2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинона формулы II

где R₁ и R₂ оба одновременно обозначают H, Me, Cl;

или R₁=H, а R₂=Me, Et, t-Bu, Cl, ОМе;

или R₂=H, a R₁=Me, Et, t-Bu, Cl, ОМе;

или R₁=Me, a R₂=Cl, ОМе, OEt;

или R₂=Me, a R₂=Cl, ОМе, OEt, OH;

или R₁=Et, a R₂=Cl, ОМе, OEt;

или R₂=Et, a R₁=Cl, ОМе, OEt, OH

в реакционной смеси при температуре 90-110°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, согласно изобретению в качестве реакционной смеси используют смесь муравьиная кислота-вода-серная кислота-диметилсульфоксид при весовом соотношении реагентов соответственно 40:7:3:2 и процесс проводят в течение 10-30 мин.

Промежуточные соединения формулы IV, являющиеся исходными соединениями в заявляемом способе, обозначены в заявке, как соединения формулы II.

Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в повышении выхода целевого продукта, в среднем, с 50-76 до 80-88% по сравнению со способом-прототипом, в сокращении времени проведении процесса в 3-9 раз, что обусловлено уменьшением количества используемого высококипящего диметилсульфоксида и упрощением процедуры выделения целевого продукта. Предлагаемый способ осуществляют в мягких условиях с применением доступных и дешевых реагентов.

Авторы полагают, что резкое ускорение реакции и повышение выхода спиназаринов связано с добавлением к реакционной среде серной кислоты, т.к. в этом случае реализуется другой механизм кислотно-катализируемой трансформации. Это позволяет в 10 раз уменьшить количество высококипящего диметилсульфоксида и упрощает процедуру выделения целевых продуктов.

Заявляемый способ позволяет получать соединения формулы I, имеющие хлор- и алкоксизаместители и другие кислотолабильные группы, которые могут быть использованы в фармации или в косметике в качестве средств для крашения волос.

Изобретение иллюстрируется примерами конкретного выполнения.

Пример 1 Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинона.

3-Амино-2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинон 44.2 мг (0.20 ммоль) растворяют при перемешивании в смеси 4 мл муравьной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят 30 мин с обратным холодильником, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие красные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 39.5 мг (89%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинона (спиназарина). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 6.68 (2Н, β-ОН), с 7.22 с (2Н, ArH), 11.67 с (2Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 222 (М⁺, 100).

Пример 2 Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона.

К раствору 47 мг (0,20 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метил-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты, 1 мл 25% серной кислоты добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 39 мг (83%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона (метилспиназарина), т.пл. 233-236°С. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 2.32 с (3Н, ArCH₃), 6.66 уш. с (2Н, β-ОН), 7.05 с (1Н, ArH), 11.66 с (1Н, α-ОН), 12.10 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 236 (М⁺, 100).

Пример 3. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона.

К раствору 50 мг (0,2 ммоль) смеси 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 40 мг (80%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (этилспиназарина), т.пл. 230-234°С. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 1.26 т (3Н, J=7,5 Гц ArCH₂CH ₃), 2.73 к (2Н, J=7,5 Гц, ArCH ₂CH₃), 6.66 уш. с (2Н, β-ОН), 7.06 с (1Н, ArH), 11.69 с (1Н, α-ОН), 12.15 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 250 (М⁺, 100).

Пример 4. Получение 2,3;5,8-тетрагидрокси-6-трет.-бутил-1,4-нафтохинона.

К раствору 55,4 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6- трет.-бутил-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-трет.-бутил-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 44,5 мг (80%) известного 6-трет.-бутил-2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонона, т.пл. 174-175°С (ацетон). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 1.43 с (9Н, (СН ₃)₃С-Ar), 6.72 уш. c (2Н, β-ОН), 7.16 с (1Н, ArH), 11.73 с (1Н, α-ОН), 12.87 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эB): 278 (M⁺, 100).

Пример 5. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6,7-диметил-1,4-нафтохинона.

3-Амино-2,5,8-тригидрокси-6,7-диметил-1,4-нафтохинон 49,8 мг (0,2 ммоль) растворяют в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 43.2 мг (86%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6,7-диметил-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, DMSO-d₆, δ, ТМС): 2.18 с (6Н, ArCH ₃), 10.36 уш. с (2Н, β-ОН), 12.88 уш.с (2Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 250 (М⁺, 100).

Пример 6. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-хлор-1,4-нафтохинона.

Смесь 52 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-хлор-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-хлор-1,4-нафтохинона растворяют в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 38 мг (74%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-хлор-1,4-нафтохинона, т.пл. 206-209°С. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 6.62 с (1Н, β-ОН), 6.72 с (1Н, β-ОН), 7.35 с (1Н, ArH), 11.56 с (1Н, α-ОН), 12.16 (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 256/258 (M⁺, 52).

Пример 7. Получение 2,315,8-тетрагидрокси-6-метокси-1,4-нафтохинона.

К раствору 50,2 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метокси-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метокси-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 42.4 мг (84%). известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метокси-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, DMSO-d₆, δ, ТМС): 3.91 с (3Н, ArOCH ₃), 6.75 с (1Н, ArH), 10.44 уш. с (2Н, β-ОН), 12.73 уш. с (2Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 252 (М⁺, 100).

Пример 8. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6,7-дихлор-1,4-нафтохинона.

3-Амино-2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-1,4-нафтохинон 58 мг (0,2 ммоль) растворяют при перемешивании и нагревании в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают красные иглы 49.5 мг (85%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6,7-дихлор-1,4-нафтохинона, т.пл. 255-257°С. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 6.70 уш. с (2Н, (β-ОН), 12.26 с (2Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 290/292 (М⁺, 60).

Пример 9. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-7-хлор-1,4-нафто-хинона.

К раствору 54 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метил-7-хлор-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-хлор-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 45.5 мг (84%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метил-6-хлор-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 2.32 с (3Н, ArCH ₃), 3.34 уш. с (2Н, β-ОН), 10.54 уш.с (1Н, α-ОН), 12.73 уш. с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 270/272 (М⁺, 56).

Пример 10. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метил-6-метокси-1,4-нафтохинона.

К раствору 53,0 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-метокси-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метил-7-метокси-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 42.6 мг (80%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метил-6-метокси-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 2.22 с (3Н, ArCH ₃), 4.03 с (3Н, ArOCH ₃), 6.66 уш. с (2Н, β-ОН), 12.19 с (1Н, α-ОН), 12.22 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 266 (М⁺, 100), 248 (54).

Пример 11. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-хлор-6-этил-1,4-нафто-хинона.

К раствору 56,6 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-хлор-6-этил-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-хлор-7-этил-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 45.6 мг (80%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-хлор-6-этил-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 1.13 т (3Н, J=7,4 Гц, ArCH₂CH ₃), 2.83 кв (2H, J=7,4 Гц, ArCH ₂CH₃), 3.28 уш. с (2H, β-ОН), 10.56 уш. с (1Н, α-ОН), 12.73 (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 284/286 (М⁺, 100).

Пример 12. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метокси-6-этил-1,4-нафто-хинона.

К раствору 55,8 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метокси-6-этил-1,4- в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 43,5 мг (82%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-метокси-6-этил-1,4-нафтохинона. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 1.16 т (3Н, СН₂СН ₃, J=7.0 Гц), 2.73 кв (2H, СН ₂СН₃), 4.05 с (3Н, ArOCH ₃), 6.62 уш. с (2H, β-ОН), 12.19 с (1Н, α-ОН), 12.24 с (2H, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 280 (М⁺, 100).

Пример 13. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-этил-6-этокси-1,4-нафтохинона.

К раствору 58,6 мг (0,2 ммоль) 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-этил-6-этокси-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-этил-7-этокси-1,4-нафтохинона в смеси 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 48.8 мг (83%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-7-этил-6-этокси-1,4-нафтохинона Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 1.16 т (3Н, J=7,5 Гц, ArCH₂CH ₃), 1.43 т (3Н, J=7,5 Гц, ОСН₂СН ₃), 2.74 к (2H, J=7,5 Гц, ArCH ₂CH₃), 4.31 к (2H, J=7,5 Гц, ОСН ₂СН₃), 6.67 уш. с (2H, β-ОН), 12.26 уш. с (2H, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 294 (М⁺, 100).

Пример 14. Получение 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-7-этокси-1,4-нафто-хинона.

К раствору 55,8 мг (0,2 ммоль) смеси 3-амино-2,5,8-тригидрокси-7-метил-6-этокси-1,4-нафтохинона и 3-амино-2,5,8-тригидрокси-6-метил-7-этокси-1,4-нафтохинона в 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 45 мг (80%) известного 2,3,5,8-тетрагидрокси-6-метил-7-этокси-1,4-нафтохинон. Т.пл. 156-159°С. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 1.42 т (3Н, J=7,5 Гц, OCH₂CH ₃), 2.22 с (3Н, ArCH ₃), 4.30 кв (2Н, J=7,5 Гц, ОСН ₂СН₃), 6.58 с (1Н, β-ОН), 6.73 с (1Н, β-ОН), 12.21 с (1Н, α-ОН), 12.23 с (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 280 (М⁺, 100).

Пример 15. Получение 2,3,5,6,8-пентагидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона.

3-Амино-2,5,6,8-тетрагидрокси-7-метил-1,4-нафтохинон 50,2 мг (0,2 ммоль) растворяют при перемешивании в 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают и получают 40.3 мг (80%) известного 2,3,5,6,8-пентагидрокси-6-метил-1,4-нафтохинона. Т.пл. 218-221°С. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 2.19 с (3Н, ArCH ₃), 6.34 уш. с (1Н, β-ОН), 6.55 уш. с (1Н, β-ОН), 6.77 уш. с (1Н, β-ОН), 12.03 с (1Н, α-ОН), 12.26 (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 252 (М⁺, 100).

Пример 16. Получение 2,3,5,6,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона.

3-Амино-2,5,6,8-тетрагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинон 53 мг (0,2 ммоль) растворяют при перемешивании в 4 мл муравьиной кислоты и 1 мл 25% серной кислоты, добавляют 200 мкл диметилсульфоксида и кипятят с обратным холодильником 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы отфильтроввывают, промывают водой, высушивают и получают 42.6 мг (80%) известного 2,3,5,6,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома) идентичного природному образцу. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, CDCl₃, δ, ТМС): 1.17 т (3Н, J=7,5 Гц, ArCH₂CH ₃), 2.73 к (2Н, J=7,5 Гц, ArCH ₂CH₃), 6.54 (3Н, β-ОН), 12.05 с (1Н, α-ОН), 12.27 (1Н, α-ОН). Масс-спектр (m/z, 70 эВ): 266

(М⁺, 100).

Способ получения 6,7-замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов) формулы I где R и R оба одновременно обозначают Н, Me, Cl илиR - H, a R - Me, Et, t-Bu, Cl, OMe;R - Me, a R - Cl, OMe, OEt, OH;R - Et, a R - Cl, OMe, OEt, OH;путем нагревания 6,7-замещенного 3-амино-2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинона формулы II где R и R оба одновременно обозначают Н, Me, Cl;или R - H, a R - Me, Et, t-Bu, Cl, OMe;или R - H, a R - Me, Et, t-Bu, Cl, OMe;или R - Me, a R - Cl, OMe, OEt;или R - Me, a R - Cl, OMe, OEt, OH;или R - Et, a R - Cl, OMe, OEt;или R - Et, a R - Cl, OMe, OEt, OHв реакционной смеси при температуре 90-110°С, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, отличающийся тем, что в качестве реакционной смеси используют смесь муравьиная кислота-вода-серная кислота-диметилсульфоксид при весовом соотношении реагентов соответственно 40:7:3:2 и процесс проводят в течение 10-30 мин.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,7-ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5,8-ТЕТРАГИДРОКСИ-1,4-НАФТОХИНОНОВ (СПИНАЗАРИНОВ)

Источник поступления информации: Роспатент

‹ › ×

Авторы
Правообладатели

Showing 31-40 of 41 items.

17.04.2019

№219.017.14e1

Композиция антиоксидантов, пригодная для перорального применения в терапии воспалительного процесса в легких

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и представляет собой композицию антиоксидантов, пригодную для перорального применения в терапии воспалительного процесса в легких, характеризующуюся тем, что содержит эхинохром, аскорбиновую кислоту, α-токоферола ацетат,...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002684783

Дата охранного документа: 15.04.2019