Результат интеллектуальной деятельности: НИКОТИНОСОДЕРЖАЩИЕ ЧАСТИЦЫ И КОМПОЗИЦИИ

Данное изобретение относится к никотиносодержащим частицам и композициям, которые являются подходящими для вдыхания. Эти никотиносодержащие частицы и композиции содержат никотин, сахар и аминокислоту.

Ингаляторы сухого порошка (DPI) известны и используются для терапии респираторных заболеваний путем доставки сухого порошка, содержащего фармацевтически активное соединение, в форме аэрозоля путем вдыхания в дыхательные пути пациента. В фармацевтических сухих порошках активный фармацевтический ингредиент (API) обычно образует агломераты на поверхности более крупных частиц носителя, такого как, например, лактоза. В DPI используются сложные механизмы для обеспечения диспергирования, расщепления или разрушения таких агломератов перед тем, как API вдыхают в легкие.

Ингалируемые никотиновые составы, содержащие частицы никотина, имеющие размер частиц, по существу составляющий приблизительно 1-10 микрон, известны из US2015/283070 (Stanzler et al.). Частицы никотина могут содержать никотин и сахар.

Технической проблемой, затронутой в настоящем изобретении, является затруднительная доставка никотиносодержащих частиц в легкие при вдыхании при скоростях воздушного потока, которые находятся в пределах скоростей вдыхания или воздушного потока в обычном режиме курения. Никотиносодержащие частицы могут проявлять тенденцию к агломерации и прилипанию к поверхностям ингалятора или рабочим поверхностям, что особенно проявляется по мере уменьшения размера никотиносодержащих частиц. Никотиносодержащие частицы с MMAD, составляющим менее чем приблизительно 10 микрометров, как правило, характеризуются повышенной термодинамической нестабильностью из-за высокого значения отношения площади поверхности к объему, что обуславливает увеличение свободной энергии поверхности с уменьшением размера частиц и, как следствие, увеличивает тенденцию частиц к агломерации и прочность агломерата. Получение никотиносодержащих частиц может быть сложным и дорогостоящим.

Было бы желательно предоставить никотиносодержащие частицы и композиции, которые можно легко получать и обрабатывать. Было бы желательно, чтобы никотиносодержащие частицы и композиции не прилипали к рабочим поверхностям или не агломерировали и демонстрировали стабильное распределение частиц по размеру. Было бы желательно, чтобы никотиносодержащие частицы и композиции доставлялись в легкие при скоростях воздушного потока, которые находятся в пределах скоростей вдыхания или воздушного потока в обычном режиме курения.

Техническим решением указанной технической проблемы является создание частицы, которая содержит никотин, сахар и аминокислоту. Частица предпочтительно характеризуется размером, который находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 микрометров или от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров. Частица предпочтительно содержит приблизительно 25 вес. % или меньше никотина или от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % никотина. С применением этих частиц можно получать свободнотекучую композицию.

Частицы можно получать путем объединения никотина, сахара и аминокислоты в жидком носителе с получением жидкой смеси. Эту жидкую смесь высушивают распылением с получением множества частиц, характеризующихся размером, который находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 микрометров или в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров. Множество частиц представляет собой предпочтительно гомогенные частицы.

Преимущественно, никотиносодержащие частицы и порошковый состав, описанные в настоящем документе, предусматриваются с такими гомогенностью и стабильностью размера частиц, которые являются достаточными для доставки никотина в легкие потребителя при скоростях вдыхания или воздушного потока, которые находятся в пределах скоростей вдыхания или воздушного потока в обычном режиме курения. Никотиносодержащие частицы и порошковый состав, описанные в настоящем документе, позволяют получать эти частицы путем распылительного высушивания с достижением определенного и контролируемого распределения частиц по размеру при одновременной минимизации агломерации или прилипания к поверхностям, таким как поверхности технологического оборудования. Распылительное высушивание может обеспечивать изменяемость масштаба, точность и низкую себестоимость отдельной операции получения частиц.

Термин «никотин» относится к никотину и производным никотина в любом виде, в том числе, но без ограничения, в виде свободного основания никотина, соли никотина или в составе матрицы, такой как матрица из сахара, или в виде металлоорганического комплекса.

Термин «аминокислота» относится к одному немодифицированному или модифицированному аминокислотному остатку, предпочтительно немодифицированному.

Термин «короткий пептид» относится к пептиду, содержащему две или три аминокислоты.

Размер частицы, указанный в настоящем документе, предпочтительно обозначает аэродинамический диаметр частицы. Аэродинамический диаметр порошковой системы предпочтительно измеряют при помощи каскадного импактора. Термин «MMAD» относится к масс-медианному аэродинамическому диаметру.

Настоящее изобретение относится к частицам, содержащим никотин, сахар и аминокислоту. Можно получать частицы с определенным распределением частиц по размеру. В иллюстративных примерах приблизительно 90%, или приблизительно 95%, или приблизительно 98% частиц характеризуется размером приблизительно 5 микрометров или меньше, или приблизительно 4,5 микрометра или меньше, или приблизительно 4,2 микрометра или меньше, и приблизительно 50% частиц характеризуется размером приблизительно 2,5 микрометра или меньше или приблизительно 2,1 микрометра или меньше. Во многих из этих примеров приблизительно 10% частиц характеризуется размером приблизительно 820 нанометров или меньше. Частицы могут характеризоваться масс-медианным аэродинамическим диаметром, значение которого находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 4 микрометров. По сути, все частицы могут характеризоваться размером частиц, который находится в диапазоне от приблизительно 500 нанометров до приблизительно 5 микрометров.

Композиции на основе этих частиц характеризуются определенным распределением частиц по размеру. В иллюстративных примерах приблизительно 90%, или приблизительно 95%, или приблизительно 98% частиц композиции характеризуется размером приблизительно 5 микрометров или меньше, или приблизительно 4,5 микрометра или меньше, или приблизительно 4,2 микрометра или меньше, и приблизительно 50% частиц характеризуется размером приблизительно 2,5 микрометра или меньше или приблизительно 2,1 микрометра или меньше. Во многих из этих примеров приблизительно 10% частиц характеризуется размером приблизительно 820 нанометров или меньше. Частицы композиции могут характеризоваться масс-медианным аэродинамическим диаметром, значение которого находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 4 микрометров. По сути, все частицы, образующие композицию, могут характеризоваться размером частиц в диапазоне от приблизительно 500 нанометров до приблизительно 5 микрометров. Описанные в настоящем документе процентные содержания относительно распределения частиц по размеру определены на основе распределения частиц по объему (% по объему).

Никотиновый компонент частицы может представлять собой свободное основание никотина, соль никотина или их комбинацию. Никотиновый компонент может представлять собой соль никотина, полученную путем объединения никотина или свободного основания никотина с кислотой. Кислота может соответствовать стехиометрическому количеству кислоты по отношению к свободному основанию никотина, или стехиометрический избыток кислоты можно объединять со свободным основанием никотина, или стехиометрический избыток свободного основания никотина можно объединять с кислотой. Свободное основание никотина может применяться без добавления кислоты.

Кислота может представлять собой органическую кислоту, неорганическую кислоту или кислоту Льюиса. Неограничивающими примерами неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, гексафторфосфорная кислоты и т. п. Неограничивающими примерами органических кислот являются следующие: левулиновая, лимонная, глюконовая, бензойная, пропионовая, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, винная, амсоновая, памовая, мезиловая, аспарагиновая, муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, камфорсульфоновая, фумаровая, изэтионовая, молочная, муциновая, паратолуолсульфоновая, гликолевая, глюкуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, пировиноградная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая и т. п. Неограничивающими примерами кислот Льюиса являются хлорид цинка или бромид цинка (ZnCl₂/ZnBr₂). Они могут реагировать с никотином с образованием металлоорганических комплексов.

Подходящие соли никотина включают, но без ограничения, например, пируват никотина, цитрат никотина, аспартат никотина, лактат никотина, битартрат никотина, салицилат никотина, фумарат никотина, монопируват никотина, глутамат никотина или гидрохлорид никотина. Предпочтительные соли никотина включают лактат никотина, пируват никотина, цитрат никотина, аспартат никотина или их комбинацию.

Значение pH частиц (растворенных в воде) может находиться в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 9. Предпочтительно значение pH составляет приблизительно 7,0 или выше или находится в диапазоне от 7,0 до 9,0. Для частицы без органической кислоты можно достигать pH 9, в то время как pH 5,0 можно получать с применением сильной кислоты или двухосновной кислоты при получении соли никотина.

Частица может содержать аминокислоту или пептид (предпочтительно образованный из трех или менее аминокислот). Аминокислота или пептид могут ослаблять силы адгезионного взаимодействия между частицами, образующими композицию, и уменьшать негативные последствия или предотвращать агломерацию частиц, образующих композицию. Таким образом, частицы, образующие композицию, описанную в настоящем документе, при обработке, транспортировке и хранении могут представлять собой свободнотекучий материал и обладать стабильным относительным распределением частиц по размеру. Аминокислота может представлять собой одну аминокислоту или молекулу, содержащую две или более аминокислот, такую как пептид.

Подходящие аминокислоты могут включать лейцин, аланин, валин, изолейцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан или их комбинацию. Одна предпочтительная аминокислота представляет собой лейцин или изомер лейцина, такой как L-лейцин. Подходящие пептиды включают, например, трилейцин.

Частица может содержать сахар. Сахар относится к простым сахарам, моносахаридам, дисахаридам и полисахаридам. Без ограничения примерами пригодных сахаров являются лактоза, сахароза, рафиноза, трегалоза, фруктоза, декстроза, глюкоза, мальтоза, маннит или их комбинации. Предпочтительные сахара включают трегалозу или маннит.

Частица может содержать менее чем приблизительно 30 вес. % никотина. Частица может содержать приблизительно 25 вес. % или меньше никотина или от приблизительно 15 до приблизительно 25 вес. % никотина. Частица может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 10 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 5 до 15 вес. % никотина. Частица может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % никотина или от приблизительно 5 до приблизительно 10 вес. % никотина. В некоторых вариантах осуществления частицы, которые содержали приблизительно 30 вес. % или больше никотина, агломерировали или прилипали к рабочим поверхностям при обработке в распылительной сушилке.

Частицы, образующие композицию, могут содержать менее чем приблизительно 30 вес. % никотина. Частицы, образующие композицию, могут содержать приблизительно 25 вес. % или меньше никотина или от приблизительно 15 до приблизительно 25 вес. % никотина. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 10 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 5 до 15 вес. % никотина. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % никотина или от приблизительно 5 до приблизительно 10 вес. % никотина. В некоторых вариантах осуществления из частиц, образующих композицию, которая содержала приблизительно 30 вес. % или больше никотина, при обработке в распылительной сушилке получали агломерированную или липкую композицию.

Частица может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % аминокислоты. Частица может содержать от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % аминокислоты. Частица может содержать от приблизительно 5 вес. % аминокислоты. Добавление аминокислот, особенно, например, L-лейцина, к частицам может уменьшать их агломерацию или прилипание к рабочим поверхностям.

Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % аминокислоты. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % аминокислоты. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 5 вес. % аминокислоты. Добавление аминокислоты, особенно, например, L-лейцина, к частицам, образующим композицию, может уменьшать агломерацию или липкость композиции при обработке в распылительной сушилке.

Частица может содержать от приблизительно 60 до приблизительно 95 вес. % сахара. Частица может содержать от приблизительно 70 до приблизительно 90 вес. % сахара. Частица может содержать от приблизительно 80 до приблизительно 85 вес. % сахара.

Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 60 до приблизительно 95 вес. % сахара. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 70 до приблизительно 90 вес. % сахара. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 80 до приблизительно 85 вес. % сахара.

Подходящий состав, представляющий собой частицы, содержит аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой лактат никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,5 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 1:1.

Подходящий состав, представляющий собой частицы, содержит аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой цитрат никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,6 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 0,25:1.

Подходящий состав, представляющий собой частицы, содержит аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой пируват никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,8 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 0,6:1.

Подходящий состав, представляющий собой частицы, содержит аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой аспартат никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,3 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 0,6:1.

Частицы можно получать путем: (1) объединения никотина, сахара и аминокислоты или пептида в жидком носителе с получением жидкой смеси и (2) распылительного высушивания жидкой смеси с получением частиц, характеризующихся размером, который находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 микрометров или в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров.

Иллюстративный пример предусматривает получение, которое включает объединение 20% свободного основания никотина и кислоты (например, молочной, пировиноградной или лимонной) в жидком носителе. Молярное соотношение может находиться в диапазоне 1,00:1,20 для соотношения никотин:аспарагиновая, пировиноградная или молочная кислота, и 0,33:0,50 для соотношения никотин:лимонная кислота. Жидкую смесь можно инкубировать при приблизительно 30°C, например, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 15 минут, чтобы обеспечить образование стабильного раствора соли никотина. Фармацевтически приемлемый сахар (например, трегалоза или маннит) и лейцин могут быть добавлены для получения жидкой смеси. Жидкую смесь можно высушивать распылением путем применения сопла для распыления жидкости с целью получения капель, приведения капель в контакт с теплым воздухом с целью высушивания и образования сухих частиц и сбора частиц. В настоящем варианте осуществления после распылительного высушивания 10% частиц (по объему) могут характеризоваться размером ниже приблизительно 0,82 микрометра, 50% частиц могут характеризоваться размером ниже приблизительно 2,1 микрометра и 90% частиц могут характеризоваться размером ниже приблизительно 4,1 микрометра. По сути, частицы находятся в диапазоне от 0,5 до 4,2 микрометра.

Жидкий носитель может представлять собой, например, воду. Жидкая смесь является текучей. Жидкая смесь составлена таким образом, чтобы она могла течь через распылитель или сопло распылителя, обеспечивая получение точного или контролируемого распределения частиц по размеру. Частицы или композицию можно обрабатывать с помощью распылительного высушивания с получением точного распределения частиц по размеру. Описанные в настоящем документе частицы и композиции могут иметь тенденцию не агломерироваться или не прилипать к поверхности оборудования для распылительного высушивания.

Описанные в настоящем документе частицы и композиции можно обрабатывать при пониженной температуре (по сравнению с обычным процессом получения никотиносодержащих частиц), что приводит к уменьшению потери продукта. Например, описанные в настоящем документе частицы и композицию можно высушивать распылением при температуре в диапазоне от приблизительно 50 до 85 градусов Цельсия.

Супрессивное средство от кашля можно объединять с композицией. Супрессивные средства от кашля включают, например, ментол, камфору, производные терпентинового масла (например, альфа-пинен, бета-пинен) и ментола (например, ментиллактат и ментилсалицилат).

Описанные в настоящем документе частицы и композиции можно затем упаковывать для потребления. Описанные в настоящем документе частицы и композиции можно упаковывать в расходуемый элемент для доставки при вдыхании или содержаться в расходуемом элементе для доставки при вдыхании. Расходуемый элемент для доставки при вдыхании может представлять собой, например, капсулу. Капсула может располагаться в устройстве для вдыхания, таком как ингалятор сухого порошка. Устройство для вдыхания может прокалывать капсулу, и тонкоизмельченные частицы могут захватываться во вдыхаемый воздух для доставки в легкие потребителя.

Частицы и композиции, описанные в настоящем документе, и расходуемый элемент для доставки при вдыхании могут не содержать или практически не содержать частиц носителя. Частицы и композиции, описанные в настоящем документе, и расходуемый элемент для доставки при вдыхании могут не содержать или практически не содержать частицы, размер которых больше чем приблизительно 20 микрометров, или больше чем приблизительно 50 микрометров, или больше чем приблизительно 100 микрометров.

Никотин можно растворять в жидком носителе с образованием жидкой смеси. Сахар можно растворять в жидком носителе с образованием жидкой смеси. Аминокислоту можно растворять в жидком носителе с образованием жидкой смеси. Общее количество твердых веществ в жидкой смеси может составлять приблизительно 20% (вес/объем) или меньше, или приблизительно 15% (вес/объем) или меньше, или находится в диапазоне от приблизительно 5 до 15% (вес/объем).

Описанные в настоящем документе никотиносодержащие частицы можно обрабатывать при пониженной температуре (по сравнению с обычным процессом получения никотиносодержащих частиц), что может привести к уменьшению потери продукта. Температуру на входе в распылительную сушилку и на выходе из нее можно понижать. Давление распыления в распылительной сушилке может находиться в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 7 бар, или от 4 до приблизительно 6 бар, или приблизительно 5 бар.

Температура на входе в распылительную сушилку может составлять приблизительно 140 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 135 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 130 градусов Цельсия или меньше, или находиться в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 1500 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 110 до приблизительно 140 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 125 до приблизительно 135 градусов Цельсия. Температура на выходе из распылительной сушилки может составлять приблизительно 100 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 95 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 90 градусов Цельсия или меньше, приблизительно 85 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 80 градусов Цельсия или меньше, или находиться в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 90 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 90 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 85 градусов Цельсия.

Конкретные примеры изложены в таблицах ниже.

Все научные и технические термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно используемые в данной области техники, если не указано иное. Приводимые в данном документе определения предназначены для облегчения понимания определенных терминов, часто используемых в данном документе.

Используемые в данном документе формы единственного числа включают в себя варианты осуществления со ссылками на множественное число, если из содержания явно не следует иное.

Используемый в данном документе союз «или» обычно используется в своем значении, включающем «и/или», если из содержания явно не следует иное. Термин «и/или» обозначает один или все из перечисленных элементов или комбинацию любых двух или более из перечисленных элементов.

Используемые в данном документе выражения «иметь», «имеющий», «включать», «включающий», «содержать», «содержащий» или им подобные используются в своем широком смысле и в целом означают «включающий, но без ограничения». Следует понимать, что выражения «состоящий по сути из», «состоящий из» и т. п. относятся к категории «содержащий» и т. п.

Слова «предпочтительный» и «предпочтительно» относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, которые могут обеспечить определенные преимущества при определенных условиях. Тем не менее, другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными при тех же или других условиях. Кроме того, приведение одного или более предпочтительных вариантов осуществления не подразумевает, что другие варианты осуществления не являются полезными, и не предназначено для исключения других вариантов осуществления из объема настоящего изобретения, в том числе формулы изобретения.

На фиг. 1 показана схематическая блок-схема иллюстративного способа 100 получения частиц 125. Способ 100 включает объединение никотина 102, сахара 104 и аминокислоты или пептида 106 в жидком носителе с получением жидкой смеси 115 в блоке 110. Затем в блоке 120 жидкую смесь 115 высушивают распылением с получением множества частиц 125.

Примеры

Все примеры (кроме примеров таблицы 3) получали путем объединения свободного основания никотина и кислоты в воде (в указанном соотношении) с получением стабильного раствора соли никотина. Затем сахар и аминокислоту (лейцин) объединяли с раствором соли никотина с получением жидкой смеси. Затем жидкую смесь распыляли и высушивали с получением сухих частиц, которые собирали с целью получения композиции.

Примеры таблицы 3 получали путем объединения свободного основания никотина с сахаром и аминокислотой (лейцином) с получением жидкой смеси. Затем жидкую смесь распыляли и высушивали с получением сухих частиц, которые собирали с целью получения композиции.

В качестве распылительной сушилки применяли распылительную сушилку Buchi B-290 (доступную от компании Buchi Corp., Делавэр, США). Жидкую смесь подавали в распылительную сушилку со скоростью потока 2 мл/мин. при давлении распыления 5 бар. Для примеров, в которых применяется трегалоза, температура на выходе составляла приблизительно 80 градусов Цельсия. В представленной ниже таблице 1 описаны составы с молочной кислотой. В представленной ниже таблице 2 описаны составы с пировиноградной кислотой. В представленной ниже таблице 3 описаны составы без кислоты. В таблице 4 и таблице 5 представлены данные распределения частиц по размеру для разных примеров.

Таблица 1. Порошковый состав с молочной кислотой и никотином

Таблица 2. Порошковые составы с пировиноградной кислотой и никотином

Таблица 3. Порошковые составы с никотином (свободным основанием), без кислоты.

Таблица 4. Распределение частиц по размеру, представлено в микрометрах.

X₁₀ относится к размеру частицы, при котором размер 10% частиц по объему меньше этого размера.

X₅₀ относится к размеру частицы, при котором размер 50% частиц по объему меньше этого размера.

X₉₀ относится к размеру частицы, при котором размер 90% частиц по объему меньше этого размера.

VMD обозначает среднеобъемный диаметр.

Таблица 5. Дополнительные составы