Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования развития кардиотоксичности у больных HER2 позитивным раком молочной железы исходно низкого/умеренного сердечно-сосудистого риска, получающих таргетную терапию трастузумабом после антрациклин-содержащей химиотерапии

Изобретение относится к медицине, в частности к диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, а именно к ультразвуковым диагностическим способам определения предрасположенности к развитию кардиотоксичности у пациентов с HER2 позитивным РМЖ, получающих таргетную терапию трастузумабом после антрациклин-содержащей химиотерапии.

Современные методы лекарственной терапии РМЖ позволяют значимо улучшить выживаемость больных, однако ассоциируются с высоким риском кардиотоксичности. Сердечно-сосудистые осложнения могут привести к прерыванию противоопухолевого лечения и негативно повлиять на прогноз больного.

Основой противоопухолевой лекарственной терапии HER2 позитивного РМЖ являются антрациклиновые антибиотики и трастузумаб, применение которых сопряжено с развитием дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и сердечной недостаточности (СН). Две трети случаев временного прерывания или отмены трастузумаба, значимо улучшающего выживаемость больных HER2 позитивным РМЖ, обусловлено дисфункцией ЛЖ. Предполагается, что выявление кардиотоксичности на ранних доклинических стадиях и своевременное назначение кардиопротективной терапии позволят снизить риск развития клинически значимых сердечно-сосудистых осложнений и обеспечить эффективное лечение рака. В настоящее время не решен ряд вопросов по тактике ведения больных РМЖ, получающих кардиотоксичную терапию. Нет четкого представления о частоте и объеме кардиомониторинга у больных, исходно относящихся к разным категориям сердечно-сосудистого риска. Очевидно, что онкологические пациенты, страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), нуждаются в тщательном наблюдении и использовании медикаментозных мер профилактики при лечении потенциально кардиотоксичными противоопухолевыми средствами. Однако частый кардиомониторинг и применение кардиопротективных препаратов в качестве средств первичной профилактики кардиотоксичности могут быть нецелесообразны у всех больных исходно низкого/умеренного сердечно-сосудистого риска. Для этой категории больных поиск факторов, повышающих риск развития дисфункции ЛЖ и СН, и методов ранней диагностики кардиотоксичности, представляется особенно актуальным.

Известен способ прогнозирования кумулятивной кардиотоксичности химиотерапевтических препаратов антрациклинового ряда путем исследования фракции выброса левого желудочка с помощью радионуклидной равновесной вентрикулографии, при этом исследование проводят перед первым введением препарата, затем через 1 ч после внутривенного введения химиопрепарата в дозе 50 мг/м² выполняют повторное исследование в планарном ЭКГ-синхронизированном режиме по стандартной методике и при снижении фракции выброса (ФВ) ЛЖ в ответ на первое введение антрациклинов на 10% и более по сравнению с исходным значением прогнозируют кумулятивную кардиотоксичность.

(Патент РФ №2510240, МПК А61В 6/02, опубл. 27.03.2014 г., Бюл. №9).

Основным недостатком данного способа является возможность развития побочных реакций из-за необходимости неоднократного использования диагностического метода, сопряженного с лучевой нагрузкой, что снижает его эффективность. Современные рекомендации по кардиологическому мониторингу у онкологических больных, получающих кардиотоксичную противоопухолевую терапию, предусматривают использование хорошо воспроизводимых нелучевых методов анализа (двух или трехмерная эхокардиография или магнитно-резонансная томография сердца). Помимо этого, не каждый медицинский центр, в котором проводится химиотерапия, обладает техническими возможностями для проведения радионуклидной равновесной вентрикулографии.

Известен способ ультразвуковой оценки кардиотоксичности, индуцированной антрациклинами, у онкологических больных, включающий клиническое обследование, электрокардиографию, эхокардиографию с доплерографией, отличающийся тем, что на разных этапах противоопухолевой химиотерапии проводят ультразвуковой мониторинг состояния миокарда методом трансторакальной эхографии с доплерографией, сопоставляют данные клиники и диастолической функции ЛЖ и устанавливают изменение характеристики трансмитрального потока после первого введения химиопрепарата - регистрируют диастолическую дисфункцию - преобладание скорости трансмитрального потока во время предсердной систолы (пик Е) над скоростью раннего диастолического наполнения (пик А) с изменением соотношения Е/А < 1,0 у пациентов с исходно неизмененными показателями диастолической функции ЛЖ, появление диастолической дисфункции является зарегистрированным проявлением кардиотоксического эффекта, ранней диагностикой кардиотоксичности на доклиническом уровне, однако, если у больных в процессе химиотерапии не изменяются характеристики трасмитрального потока - это свидетельствует об отсутствии ранних кардиотоксических проявлений.

(Патент РФ №2225166, МПК А61В 8/06, опубл. 10.03.2004, Бюл. №7).

Недостатком данного способа является его низкая эффективность. Кроме того, данное утверждение базируется на единственном клиническом примере и не имеет подтверждения в клинических исследованиях, что не дает возможности считать данный способ достоверным.

В основе эхокардиографического мониторинга у пациентов, получающих кардиотоксичную терапию, связанную с риском развития дисфункции ЛЖ и СН, лежит серийное определение ФВ ЛЖ. Действующие рекомендации Европейского общества медицинской онкологии предусматривают проведение эхокардиографии с оценкой ФВ ЛЖ после каждых четырех циклов лечения трастузумабом (1 раз в 3 мес) у бессимптомных пациентов с нормальной ФВ ЛЖ. Однако больным с исходно высоким риском развития дисфункции ЛЖ может потребоваться более частое наблюдение, а для больных с низким риском проведение обследования с такой частотой может оказаться клинически и экономически неоправданным. Кроме того, одним из недостатков при измерении ФВ является высокий межоператорский разброс, который достигает 10%.

В настоящее время известны диагностические методики, обладающие высокой воспроизводимостью и позволяющие выявить нарушение систолической функции ЛЖ на более раннем этапе, предшествующем снижению ФВ ЛЖ. Одной из таких методик является технология недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме для оценки параметров деформации ЛЖ. Было показано, что снижение общей продольной деформации ЛЖ (GLS) на 10-15% от исходной величины в процессе или сразу после лечения антрациклинами наиболее точно предсказывает снижение ФВ ЛЖ и развитие СН у онкологических больных (Thavendiranathan P., Poulin F., Lim К., Plana J.С., Woo A., Marwick Т.Н. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2014 Jul 1; 63 (25 Pt A) : 2751-68).

Следует отметить, что исследования, включенные в данный обзор, были разнородны, включали больных с различными онкологическими заболеваниями (РМЖ, лейкозы, лимфомы, саркомы) и режимами противоопухолевой терапии. В исследованиях, включавших больных HER2 позитивным РМЖ, различались временные интервалы серийного проведения эхокардиографии в процессе противоопухолевого лечения и, соответственно, этапы лечения, на которых выявлялись значимые изменения GLS, позволявшие предсказать дальнейшее развитие дисфункции ЛЖ. Кроме того, не было разделения пациентов на категории различного сердечно-сосудистого риска.

При лечении больных HER2 позитивным РМЖ, исходно относящихся к категории низкого / умеренного сердечно-сосудистого риска, обнаружение ранних маркеров кардиотоксичности до начала терапии трастузумабом позволяет выделить пациентов с высоким риском развития дисфункции ЛЖ, которым необходим более частый кардиомониторинг.

Задачей изобретения является создание эффективного, недорогого, достоверного, легко воспроизводимого, не требующего больших временных затрат способа прогнозирования развития кардиотоксичности у больных HER2 позитивным раком молочной железы, исходно низкого / умеренного сердечно-сосудистого риска, получающих таргетную терапию трастузумабом после антрациклин-содержащей химиотерапии, позволяющего выявить пациентов, которым необходим более частый кардиомониторинг и коррекция терапии, что в конечном итоге приведет к снижению риска дисфункции ЛЖ и позволит провести в полном объеме противоопухолевое лечение.

Технический результат заключается в повышении эффективности и достоверности способа.

Технический результат достигается тем, что в заявляемом способе прогнозирования развития кардиотоксичности у больных HER2 позитивным раком молочной железы, исходно низкого / умеренного сердечно-сосудистого риска, получающих таргетную терапию трастузумабом после антрациклин-содержащей химиотерапии, согласно изобретению, проводят эхокардиографию, определяют общую продольную деформацию ЛЖ (GLS) перед проведением противоопухолевого лечения и после окончания курса антрациклин-содержащей химиотерапии, и снижение данного показателя более чем на 10% от исходного значения свидетельствует о высоком риске развития кардиотоксичности в процессе терапии трастузумабом.

Повышение эффективности и достоверности способа достигается за счет выявлении дополнительного предиктора развития трастузумаб-индуцированной кардиотоксичности на раннем этапе, доступного для широкого использования.

Осуществление способа.

Для осуществления способа определяют общую продольную деформацию ЛЖ (GLS) при эхокардиографии перед проведением противоопухолевого лечения и после окончания антрациклин-содержащей химиотерапии, и разница данного показателя ≥10% относительно исходного значения свидетельствует о высоком риске развития кардиотоксичности в процессе последующей терапии трастузумабом.

Клинический пример 1.

Пациентка А., 42 г.с HER2 позитивным РМЖ T2N0M0 ст.IIА, относящаяся к категории низкого сердечно-сосудистого риска (нет сопутствующих ССЗ и их факторов риска: артериальной гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета, не курит).

По данным обследования перед проведением противоопухолевого лечения не выявлено клинически значимых отклонений в общем и биохимическом анализах крови: лейкоциты 3,5 10*9/л, гемоглобин 11,99 г/дл, тромбоциты 211 10*9/л, креатинин 61,1 мкмоль/л, общий холестерин 5,12 ммоль/л, ХС ЛНП 3,01 ммоль/л, ХС ЛВП 1,81 ммоль/л, триглицериды 0,66 ммоль/л, глюкоза 5,11 ммоль/л, в/ч тропонин 11,1 пг/мл.

По данным эхокардиографии: камеры сердца не расширены, диастолическая функция ЛЖ не нарушена, ФВ ЛЖ 60%, GLS - 22,4%.

После окончания неоадъювантной антрациклин-содержащей химиотерапии общегематологические и биохимические показатели сохранялись в пределах референсных значений, уровень сердечного тропонина не превышал верхнюю границу нормы. Лабораторные данные: лейкоциты 6 10*9/л, гемоглобин 10 г/дл, тромбоциты 296 10*9/л, креатинин 57 мкмоль/л, общий холестерин 4,53 ммоль/л, ХС ЛНП 2,52 ммоль/л, ХС ЛВП 1,45 ммоль/л, триглицериды 1,24 ммоль/л, глюкоза 4,74 ммоль/л, в/ч тропонин I 14,5 пг/мл.

При проведении эхокардиографии отмечено незначительное снижение ФВ ЛЖ до 56%, GLS до - 20%. Снижение GLS к окончанию антрациклин-содержащей XT составило 10,7% относительно исходного значения.

По данным эхокардиографии, проведенной в процессе адъювантной терапии трастузумабом (после оперативного вмешательства), выявлено снижение ФВ ЛЖ до 52%, GLS до - 16,3%. Снижение GLS по сравнению с исходным значением составило 27,2%, что соответствует критериям ранней функциональной кардиотоксичности.

В связи с диагностированным снижением сократительной способности ЛЖ, соответствующей критериям кардиотоксичности, пациентке был рекомендован прием кардиопротективной терапии (назначен эналаприл 2,5 мг). На фоне приема рекомендованной кардиопротективной терапии не было отмечено дальнейшего ухудшения систолической функции ЛЖ несмотря на продолжающееся противоопухолевое лечение, что позволило провести его в полном объеме. После завершения терапии трастузумабом по данным эхокардиографии ФВ ЛЖ составила 57%, GLS - 18,7%. Через 6 месяцев после окончания противоопухолевого лечения ФВ ЛЖ 57%, GLS - 18,8%.

Таким образом, зарегистрированное после окончания антрациклин-содержащей химиотерапии снижение GLS более чем на 10% относительно исходного значения являлось предиктором дальнейшего снижения систолической функции ЛЖ в процессе проведения адъювантной терапии трастузумабом.

Клинический пример 2.

Пациентка Ф. 38 лет с HER2 позитивным РМЖ T2N0M0 ст.IIA, относящаяся к категории низкого сердечно-сосудистого риска (нет сопутствующих ССЗ и их факторов риска: артериальной гипертонии, сахарного диабета, не курит).

По данным обследования перед проведением противоопухолевого лечения не выявлено клинически значимых отклонений в общем и биохимическом анализах крови. Лабораторные данные: лейкоциты 9,3 10*9/л, гемоглобин 11,97 г/дл, тромбоциты 355 10*9/л, креатинин 67,5 мкмоль/л, общий холестерин 5,88 ммоль/л, ХС ЛНП 3,03 ммоль/л, ХС ЛВП 2,43 ммоль/л, триглицериды 0,92 ммоль/л, глюкоза 5,33 ммоль/л, в/ч тропонин I 2 пг/мл.

По данным эхокардиографии: камеры сердца не расширены, диастолическая функция ЛЖ не нарушена, ФВ ЛЖ 64%, GLS - 21%.

После окончания неоадъювантной антрациклин-содержащей химиотерапии общегематологические и биохимические показатели сохранялись в пределах референсных значений, уровень сердечного тропонина не превышал верхнюю границу нормы. Лабораторные данные: лейкоциты 4,8 10*9/л, гемоглобин 10,27 г/дл, тромбоциты 276 10*9/л, креатинин 73,6 мкмоль/л, общий холестерин 4,98 ммоль/л, ХС ЛНП 2,4 ммоль/л, ХС ЛВП 1,75 ммоль/л, триглицериды 1,82 ммоль/л, глюкоза 5,01 ммоль/л, в/ч тропонин I 9,6 пг/мл.

При проведении эхокардиографии отмечено незначительное снижение ФВ ЛЖ до 61%, GLS до - 20,9%. Снижение GLS к окончанию антрациклин-содержащей XT составило 0,47% относительно исходного значения.

По данным эхокардиографии, проведенной в процессе адъювантной терапии трастузумабом, ФВ ЛЖ составила 61,2%, GLS - 22%.

После завершения терапии трастузумабом ФВ ЛЖ составила 61%, GLS - 19,2%.

Через 6 месяцев после окончания противоопухолевого лечения ФВ ЛЖ 60,8%, GLS - 22,2%.

Таким образом, у данной пациентки отсутствовало снижение GLS более чем на 10% после окончания антрациклин-содержащей химиотерапии, и в дальнейшем в процессе терапии трастузумабом не были выявлены признаки кардиотоксичности.

По заявляемому способу определение GLS было выполнено у 70 больных HER2 позитивным РМЖ перед проведением противоопухолевого лечения, после окончания антрациклин-содержащей химиотерапии, в процессе и после завершения адъювантной терапии трастузумабом. Для достижения технического результата в анализ включена 41 больная, у которых на этапе завершения антрациклин-содержащей терапии не было выявлено признаков кардиотоксичности (снижения уровня GLS более чем на 15% от исходной величины, снижения ФВ ЛЖ более чем на 10 процентных единиц и ниже 50%). Снижение GLS ≥ 10% относительно исходного значения после окончания антрациклин-содержащей химиотерапии было зарегистрировано у 7 пациенток, у 5 из которых в процессе адъювантной терапии трастузумабом было отмечено ухудшение систолической функции ЛЖ, соответствующее критериям кардиотоксичности. У 34 больных отсутствовало снижение GLS>10% после окончания антрациклин-содержащей химиотерапии, у 26 из них при дальнейшем наблюдении не было зарегистрировано ухудшение систолической функции ЛЖ, соответствующее критериям кардиотоксичности. Снижение GLS>10% после окончания антрациклин-содержащей химиотерапии выступало фактором риска развития кардиотоксичности в процессе терапии трастузумабом у больных, исходно относящихся к категории низкого и умеренного сердечно-сосудистого риска, - ОШ 8,1 (95% ДИ 1,3-50,2), р = 0,02. Положительное прогностическое значение - 71,4%, отрицательное прогностическое значение - 76,4%.

В табл.1 дана сравнительная характеристика больных HER2 позитивным РМЖ с наличием и отсутствием признаков кардиотоксичности в процессе терапии трастузумабом.

Примечание. * - р < 0,05 по сравнению со значением показателя: 1 - перед проведением противоопухолевого лечения, 2 - после окончания антрациклин-содержащей химиотерапии.

Таким образом, заявляемый способ позволяет использовать дополнительный предиктор для оценки риска развития кардиотоксичности у больных HER2 позитивным раком молочной железы исходно низкого/умеренного сердечно-сосудистого риска, получающих таргетную терапию трастузумабом после антрациклин-содержащей химиотерапии.