Результат интеллектуальной деятельности: Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте субстанцией 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат при ADMA-подобной модели преэклампсии

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и может быть использовано для коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте.

Наиболее близким к заявленному решению является Способ коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии (RU №2696196, опубл. 31.07.2019), включающий воспроизведение модели преэклампсии у крыс линии Wistar в течение 7 дней ежедневным с 14 по 20 день беременности внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. На фоне моделируемой патологии вводят внутрижелудочно через зонд триметазидин ежедневно однократно в дозе 6 мг/кг с 14 по 20 сутки беременности.

Недостатком указанного способа является то, что селективно ингибируя фермент 3-кетоацил-КоА-тиолазу, триметазидин не оказывает стимулирующего влияния на ферменты антиоксидантной системы, такие как супероксиддисмутаза (СОД) и глутатионпероксидаза (ГП), поэтому результаты коррекции микроциркуляции в плаценте с помощью триметазидина неудовлетворительными.

Соответственно, перспективным направлением является использование веществ, способных вызывать активацию ферментов супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, обеспечивающих защиту от действия свободных радикалов O₂.*-и *ОН [Kofler J., Hurn P. D., Traystman R. J. SOD1 overexpression and female sex exhibit region-specific neuroprotection after global erebral ischemia due to cardiac arrest. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2005; 25 (9): 1130-1137.].

Одним из таких веществ является производное группы 3-оксипиридина соединение ЛХТ-21-16 (3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат) (ВНЦ БАВ, г. Старая Купавна). Оно обладает:

Ретинопротективным действием (Peresypkina, A.; Pazhinsky, А.; Danilenko, L.; Lugovskoy, S.; Pokrovskii, M.; Beskhmelnitsyna, E.; Solovev, N.; Pobeda, A.; Korokin, M.; Levkova, E.; Gubareva, V.; Korokina, L.; Martynova, O.; Soldatov, V.; Pokrovskii, V. Retinoprotective Effect of 2-Ethyl-3-hydroxy-6-methylpyridine Nicotinate. Biology 2020, 9, 45.).

Антигипоксической активностью, кардиопротективной активностью (Даниленко Л.М. Фармакологическая коррекция токсических, ишемических, реперфузионных повреждений миокарда и эндотелиальной дисфункции производными 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата, 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-оксипиридина. Дисс. д.ф.н. Белгород. 2018).

Задачей изобретения является создание способа коррекции нарушений микроциркуляции в плаценте при ADMA-подобной модели преэклампсии, включающей использование субстанции ЛХТ-21-16, обладающей антиоксидантными свойствами.

Задача достигается тем, что на фоне моделирования преэклампсии в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция эндотелиальной дисфункции внутрибрюшинным введением субстанции 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат (ЛХТ-21-16) в дозировке 260 мг/кг с 14 по 20 сутки беременности. Это приводит к выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции при моделируемой патологии. Данный эффект связан с выраженным антиоксидантным действием производных 3-оксипиридина.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности). Субстанция ЛХТ-21-16 вводится внутибрюшинно за 30 минут до введения L-NAME также в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности) в дозировке 260 мг/кг.

На 21 день беременности под наркозом измеряли микроциркуляцию в плаценте. Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф МР100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕд).

Для всех данных была применена описательная статистика. Данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения были подсчитаны среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). Межгрупповые различия анализировались с помощью t-критерий Стьюдента. Различия считаются достоверными при р<0,05. Расчеты выполнены с помощью статистических программ Microsoft Excel 7.0.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным введением L-NAME беременным крысам, приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте, о чем свидетельствует снижение ее величины с 465,9±28,79 ПЕд у интактных беременных животных до 219,8±7,79 ПЕд (р<0,05) в группе контроля. Введение ЛХТ-21-16 в дозе 260 мг/кг на фоне ADMA-подобной модели преэклампсии у беременных крыс приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 361,2±9,29 ПЕд, что выше, чем у животных в группе с введением L-NAME (р<0,05). Действие исследуемого соединения представлено в таблице №1.

Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте в условиях воспроизводимой нами ADMA подобной модели преэклампсии у беременных крыс субстанцией 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат (ЛХТ-21-16).