Результат интеллектуальной деятельности: НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 10 ЦИКЛИЧЕСКОЙ ГРУППОЙ, ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАССТРОЙСТВ ЦНС

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет U.S.S.N. 62/745109, поданной 12 октября 2018 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Уровень техники

[0002] Возбудимость головного мозга определяется как уровень возбуждения животного, континуум, который варьируется от комы до судорог и регулируется различными нейромедиаторами. Как правило, нейромедиаторы несут ответственность за регулирование проводимости ионов через мембраны нейронов. В состоянии покоя мембрана нейрона характеризуется потенциалом (или мембранным напряжением) примерно -70 мВ, причем внутренняя часть клетки отрицательна по отношению к внешней стороне клетки. Потенциал (напряжение) является результатом ионного баланса (K⁺, Na⁺, Cl^-, органические анионы) на полупроницаемой нейронной мембране. Нейромедиаторы хранятся в пресинаптических пузырьках и высвобождаются под влиянием потенциалов действия нейронов. При высвобождении в синаптическую щель происходит изменение потенциала с -70 мВ до -50 мВ. Этот эффект опосредуется постсинаптическими никотиновыми рецепторами, которые стимулируются ацетилхолином для увеличения проницаемости мембраны для ионов Na⁺. Пониженный мембранный потенциал стимулирует возбудимость нейронов в форме постсинаптического потенциала действия.

[0003] В случае ГАМК-рецепторного комплекса (GRC) влияние на возбудимость головного мозга опосредована гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), нейромедиатором. ГАМК оказывает сильное влияние на общую возбудимость головного мозга, поскольку до 40% нейронов в головном мозге используют ГАМК в качестве нейромедиатора. ГАМК регулирует возбудимость отдельных нейронов, регулируя проводимость ионов хлора через мембрану нейронов. ГАМК взаимодействует со своим сайтом распознавания на GRC, чтобы облегчить поток ионов хлора вниз по электрохимическому градиенту GRC в клетку. Внутриклеточное повышение уровней этого аниона вызывает гиперполяризацию трансмембранного потенциала, делая нейрон менее восприимчивым к возбуждающим воздействиям, то есть снижает возбудимость нейрона. Другими словами, чем выше концентрация иона хлора в нейроне, тем ниже возбудимость головного мозга и уровень возбуждения.

[0004] Научно доказано, что GRC отвечает за посредничество при тревоге, судорожной активности и успокоении. Таким образом, ГАМК и лекарственные средства, которые действуют как ГАМК или способствуют действию ГАМК (например, терапевтически полезные соли барбитуровой кислоты и бензодиазепины (БЗ), такие как Valium®), оказывают терапевтически полезные эффекты, взаимодействуя со специфичными регуляторными участками на GRC. Накопленные данные теперь указывают на то, что в дополнение к сайту связывания бензодиазепина и соли барбитуровой кислоты GRC содержит отдельный сайт для нейроактивных стероидов. См., например., Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356,

[0005] Нейроактивные стероиды могут возникать эндогенно. Наиболее эффективными эндогенными нейроактивными стероидами являются 3α—гидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он и 3α-21-дигидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он, метаболиты гормональных стероидов прогестерона и дезоксикортикостерона соответственно. Способность этих стероидных метаболитов изменять возбудимость головного мозга была признана в 1986 году (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).

[0006] Необходимы новые и улучшенные нейроактивные стероиды, которые действуют как модулирующие агенты возбудимости головного мозга, а также агенты для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с ЦНС. Описанные в данном документе соединения, композиции и способы направлены на это.

Сущность изобретения

[0007] В данном документе предусмотрены соединения, разработанные, например, для действия в качестве модуляторов ГАМК. В некоторых вариантах осуществления такие соединения считаются пригодными в качестве терапевтических агентов для лечения расстройства, связанного с ЦНС.

[0008] В одном аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0009] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-a):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00010] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-b):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00011] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-c):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00012] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-d):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00013] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-e):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00014] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-f):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00015] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-g):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00016] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-h):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00017] В одном аспекте в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе (например, соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению присутствует в фармацевтической композиции в эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению предусмотрено в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению предусмотрено в профилактически эффективном количестве.

[00018] В одном аспекте в данном документе предусмотрена фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в данном документе (например, соединения формулы (I)).

[00019] В определенных вариантах осуществления соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно. В определенных вариантах осуществления соединение вводят перорально. В определенных вариантах осуществления соединение вводят длительно. В определенных вариантах осуществления соединение вводят непрерывно, например, путем непрерывной внутривенной инфузии.

[00020] Соединения по настоящему изобретению, как описано в данном документе, действуют в определенных вариантах осуществления в качестве модуляторов ГАМК, например, воздействуя на рецептор ГАМК_А положительно или отрицательно. Ожидается, что в качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС), опосредованной их способностью модулировать рецептор ГАМК, такие соединения обладают активностью в отношении ЦНС.

[00021] В одном аспекте в данном документе описан способ лечения расстройства, связанного с ЦНС, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

[00022] В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой расстройство сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или восприятия, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистое заболевание, расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, и/или синдром отмены, шум в ушах, или эпилептический статус.

[00023] В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой депрессию. В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой постнатальную депрессию. В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления большое депрессивное расстройство представляет собой умеренное большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления большое депрессивное расстройство представляет собой тяжелое большое депрессивное расстройство.

[00024] В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, указанных в таблице 1 в данном документе.

Подробное описание некоторых вариантов осуществления изобретения

[00025] Как в целом описано в данном документе, настоящее изобретение относится к соединениям, разработанным, например, для действия в качестве модуляторов рецепторов ГАМК. В определенных вариантах осуществления такие соединения рассматриваются как пригодные в качестве терапевтических агентов для лечения расстройства, связанного с ЦНС (например, расстройства, как описано в данном документе, например, депрессии, такой как послеродовая депрессия или большое депрессивное расстройство).

Определения

Химические определения

[00026] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, справочник по химии и физике, 75-^е изд., внутренняя обложка, а конкретные функциональные группы обычно определены, как описано в ней. Кроме того, общие основные идеи органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[00027] Изомеры, например, стереоизомеры, могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области техники, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает соединения, описанные в данном документе, как отдельные изомеры, по существу не содержащие других изомеров, и, альтернативно, как смеси различных изомеров.

[00028] «Стереоизомеры»: также следует понимать, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называются «диастереомерами», а те, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметричный центр, например, оно связано с четырьмя разными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его асимметричного центра и описывается с помощью правил R- и S-секвенирования Кана и Прелога, или способом, которым молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая (т. е. как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью».

[00029] Как используется в данном документе, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит других энантиомеров или стереоизомеров соединения (т. е. в энантиомерном избытке). Другими словами, «S»-форма соединения по существу не содержит «R»-формы соединения и, таким образом, находится в энантиомерном избытке по отношению к «R»-форме. Термин «энантиомерно чистый» или «чистый энантиомер» означает, что соединение содержит более 75 мас.%, более 80 мас.%, более 85 мас.%, более 90 мас.%, более 91 мас.%, более 92 мас.%, более 93 мас.%, более 94 мас.%, более 95 мас.%, более 96 мас.%, более 97 мас.%, более 98 мас.%, более 98,5 мас.%, более 99 мас.%, более 99,2 мас.%, более 99,5 мас.%, более 99,6 мас.%, более 99,7 мас.%, более 99,8 мас.% или более 99,9 мас.% энантиомера. В определенных вариантах осуществления значения массы основаны на общей массе всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.

[00030] В предусмотренных в данном документе композициях энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое углеродное соединение в R-положении/центре, может содержать, например, около 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В определенных вариантах осуществления энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может, например, содержать по меньшей мере около 95 мас.% R-соединения и максимум около 5 мас.% S-соединения от общей массы соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может содержать, например, около 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В определенных вариантах осуществления энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может, например, содержать по меньшей мере около 95 мас.% S-соединения и максимум около 5 мас.% R-соединения от общей массы соединения. В определенных вариантах осуществления активный ингредиент может быть составлен с небольшим количеством вспомогательного вещества или носителя или без них.

[00031] Как используется в данном документе, термин «диастереомерная чистота» относится к количеству соединения, имеющего изображенную абсолютную стереохимию, выраженному в процентах от общего количества изображенного соединения и его диастереомеров. Термин «диастереомерно чистый» означает, что соединение содержит более 75 мас.%, более 80 мас.%, более 85 мас.%, более 90 мас.%, более 91 мас.%, более 92 мас.%, более 93 мас.%, более 94 мас.%, более 95 мас.%, более 96 мас.%, более 97 мас.%, более 98 мас.%, более 98,5 мас.%, более 99 мас.%, более 99,2 мас.%, более 99,5 мас.%, более 99,6 мас.%, более 99,7 мас.%, более 99,8 мас.% или более 99,9 мас.% диастереомера. Способы определения диастереомерной и энантиомерной чистоты хорошо известны в данной области техники. Диастереомерная чистота может быть определена любым аналитическим методом, позволяющим количественно различать соединение и его диастереомеры, таким как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

[00032] Формы единственного числа могут использоваться в данном документе для обозначения одного или более чем одного (то есть по меньшей мере одного) грамматического объекта. Например, «аналог» означает один аналог или более одного аналога.

[00033] Когда указан диапазон значений, он предназначен для охвата каждого значения и поддиапазона в пределах диапазона.. Например, «C_1-6 алкил» предназначен для включения C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 и C_5-6 алкила.

[00034] Следующие термины имеют значения, представленные вместе с ними ниже, и пригодны для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.

[00035] «Алкил» относится к радикалу линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, имеющей от 1 до 20 атомов углерода («C_1-20 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода («C_1-12 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1-10 атомов углерода («C_1-10 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1-9 атомов углерода («C_1-9 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1-8 атомов углерода («C_1-8 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1-7 атомов углерода («C_1-7 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода («C_1-6 алкил», также называемый в данном документе «низший алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1-5 атомов углерода («C_1-5 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1-4 атома углерода («C_1-4 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1-3 атома углерода («C_1-3 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1-2 атома углерода («C_1-2 алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет 1 атом углерода («C₁ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C_2-6 алкил»). Примеры C_1-6 алкильных групп включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) и н-гексил (C₆). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и т. п. Если не указано иное, в каждом случае алкильная группа независимо необязательно замещена, т. е. не замещена («незамещенный алкил») или замещена («замещенный алкил»), одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой незамещенный C_1-10 алкил (например, -CH₃). В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой замещенный C_1-10 алкил. Обычные сокращения алкила включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), iPr (-CH(CH₃)₂), nPr (-CH₂CH₂CH₃), n-Bu (-CH₂CH₂CH₂CH₃) или i-Bu (-CH₂CH(CH₃)₂).

[00036] «Алкилен» относится к алкильной группе, в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Незамещенные алкиленовые группы включают, но не ограничиваются ими, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), пентилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), гексилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и т. п. Примеры замещенных алкиленовых групп, например, замещенных одной или более алкильными (метильными) группами, включают, но не ограничиваются ими, замещенный метилен (-CH(CH₃)-, (-C(CH₃)₂-), замещенный этилен (-CH(CH₃)CH₂-,-CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-,-CH₂C(CH₃)₂-), замещенный пропилен (-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-) и т. п. Когда для конкретной алкиленовой группы предусмотрен диапазон или количество атомов углерода, следует понимать, что диапазон или количество относится к диапазону или количеству атомов углерода в линейной двухвалентной углеродной цепи. Алкиленовые группы могут быть замещены или незамещены одним или более заместителями, как описано в данном документе.

[00037] «Алкенил» относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющему от 2 до 20 атомов углерода, одну или более углерод-углеродных двойных связей (например, 1, 2, 3 или 4 углерод-углеродные двойные связи), и необязательно одну или более углерод-углеродных тройных связей (например, 1, 2, 3 или 4 углерод-углеродные тройные связи) («C_2-20 алкенил»). В определенных вариантах осуществления алкенил не содержит никаких тройных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («C_2-10 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода («C_2-9 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («C_2-8 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода («C_2-7 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C_2-6 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («C_2-5 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («C_2-4 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («C_2-3 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет 2 атома углерода («C₂ алкенил»). Одна или более двойных углерод-углеродных связей могут быть внутренними (например, в 2-бутениле) или концевыми (например, в 1-бутениле). Примеры C_2-4 алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и т. п. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают упомянутые выше C_2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и т. п. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈) и т. п. Если не указано иное, в каждом случае алкенильная группа независимо необязательно замещена, т. е., незамещена («незамещенный алкенил») или замещена («замещенный алкенил») одним или более заместителями, например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой незамещенный C_2-10 алкенил. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой замещенный C_2-10 алкенил.

[00038] «Алкинил» относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющему от 2 до 20 атомов углерода, одну или более углерод-углеродных тройных связей (например, 1, 2, 3 или 4 углерод-углеродные тройные связи), и необязательно одну или более углерод-углеродных двойных связей (например, 1, 2, 3 или 4 углерод-углеродные двойные связи) («C_2-20 алкинил»). В определенных вариантах осуществления алкинил не содержит никаких двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («C_2-10 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода («C_2-9 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («C_2-8 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода («C_2-7 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C_2-6 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («C_2-5 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («C_2-4 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («C_2-3 алкинил»). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет 2 атома углерода («C₂ алкинил»). Одна или более тройных углерод-углеродных связей могут быть внутренними (например, в 2-бутиниле) или концевыми (например, в 1-бутиниле). Примеры C_2-4 алкинильных групп включают без ограничения этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄) и т. п. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают упомянутые выше C_2-4 алкинильные группы, а также пентинил (C₅), гексинил (C₆) и т. п. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C₇), октинил (C₈) и т. п. Если не указано иное, в каждом случае алкинильная группа независимо необязательно замещена, т. е., незамещена («незамещенный алкинил») или замещена («замещенный алкинил») одним или более заместителями, например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой незамещенный C_2-10 алкинил. В определенных вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой замещенный C_2-10 алкинил.

[00039] Термин «гетероалкил», используемый в данном документе, относится к алкильной группе, как определено в данном документе, которая дополнительно содержит 1 или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор) в исходной цепи, где один или более гетероатомов вставлены между смежными атомами углерода в исходной углеродной цепи и/или один или более гетероатомов вставлены между атомом углерода и исходной молекулой, то есть между точкой присоединения. В определенных вариантах осуществления гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетероC_1-10 алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетероC_1-9 алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетероC_1-8 алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетероC_1-7 алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома («гетероC_1-6 алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетероC_1-5 алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетероC_1-4 алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом («гетероC_1-3 алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом («гетероC_1-2 алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 атом углерода и 1 гетероатом («гетероC₁ алкил»). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетероC_2-6 алкил»). Если не указано иное, в каждом случае гетероалкильная группа независимо незамещена («незамещенный гетероалкил») или замещена («замещенный гетероалкил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетероC_1-10 алкил. В определенных вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетероC_1-10 алкил.

[00040] «Арил» относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) ароматической кольцевой системы 4n+2 (например, имеющей 6, 10 или 14 πэлектронов, общих в циклическом массиве), имеющей 6-14 атомов углерода в кольце и ноль гетероатомов в ароматической кольцевой системе («C_6-14 арил»). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет шесть атомов углерода в кольце («C₆ арил»; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет десять атомов углерода в кольце («C₁₀ арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет четырнадцать атомов углерода в кольце («C₁₄ арил»; например, антрацил). «Арил» также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индене, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пикена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталина. В частности, арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Если не указано иное, в каждом случае арильная группа независимо необязательно замещена, т. е. незамещена («незамещенный арил») или замещена («замещенный арил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления арильная группа представляет собой незамещенный C_6-14 арил. В определенных вариантах осуществления арильная группа представляет собой замещенный C_6-14 арил.

[00041] В определенных вариантах осуществления арильная группа замещена одной или более группами, выбранными из галогена, C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ галогеналкила, циано, гидрокси, C₁-C₈ алкокси и амино.

[00042] Примеры иллюстративных замещенных арилов включают следующее:

где один из R⁵⁶ и R⁵⁷ может представлять собой водород и по меньшей мере каждый из R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо выбран из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ галогеналкила, 4-10-членного гетероциклила, алканоила, C₁-C₈ алкокси, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹, COOалкила, COOарила, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵⁹, S-алкила, SOалкила, SO₂алкила, Sарила, SOарила, SO₂арила; или R⁵⁶ и R⁵⁷ могут быть объединены с образованием цикличного кольца (насыщенного или ненасыщенного) с 5-8 атомами, необязательно содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы N, O или S. R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляют собой водород, C₁-C₈ алкил, C₁-C₄ галогеналкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, замещенный C₆-C₁₀ арил, 5-10-членный гетероарил или замещенный 5-10-членный гетероарил.

[00043] «Конденсированный арил» относится к арилу, у которого два атома углерода в кольце являются общими со вторым арильным или гетероарильным кольцом или с карбоциклильным или гетероциклильным кольцом.

[00044] «Гетероарил» относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, имеющей 6 или 10 πэлектронов, общих в циклическом массиве), имеющей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, присутствующие в ароматической кольцевой системе, в которой каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В гетероарильных группах, содержащих один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, если позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца продолжает обозначать число членов кольца в гетероарильной кольцевой системе. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится на арильном или гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца обозначает число членов кольца в конденсированной (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. Бициклические гетероарильные группы, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т. п.), точка присоединения может находиться на любом кольце, то есть на кольце, несущем гетероатом (например, 2-индолил), или кольце, не содержащем гетероатом (например, 5-индолил).

[00045] В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, предусмотренные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, предусмотренные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, предусмотренные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил имеет 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, в каждом случае гетероарильная группа независимо необязательно замещена, т. е. незамещена («незамещенный гетероарил») или замещена («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.

[00046] Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил соответственно. Примеры 7-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Примеры 6,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

[00047] Примеры иллюстративных гетероарилов включают следующее:

где каждый Z выбран из карбонила, N, NR⁶⁵, O и S; и R⁶⁵ независимо представляет собой водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10-членный гетероарил.

[00048] «Карбоциклил» или «карбоциклический» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в кольце («C_3-10 карбоциклил») и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода в кольце («C_3-8 карбоциклил»). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце («C_3-6 карбоциклил»). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце («C_3-6 карбоциклил»). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода в кольце («C_5-10 карбоциклил»). Примеры C_3-6 карбоциклильных групп включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆) и т. п. Примеры C_3-8 карбоциклильных групп включают, без ограничения, упомянутые выше C_3-6 карбоциклильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2.2.1]гептанил (C₇), бицикло[2.2.2]октанил (C₈) и т. п. Примеры C_3-10 карбоциклильных групп включают, без ограничения, упомянутые выше C_3-8 карбоциклильные группы, а также циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафталенил (C₁₀), спиро[4.5]деканил (C₁₀) и т. п. Как видно из приведенных выше примеров, в определенных вариантах осуществления карбоциклильная группа является либо моноциклической («моноциклический карбоциклил»), либо содержит конденсированную, мостиковую или спиро-кольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический карбоциклил»), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. «Карбоциклил» также включает кольцевые системы, в которых карбоциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в карбоциклильной кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае карбоциклильная группа независимо необязательно замещена, т. е. незамещена («незамещенный карбоциклил») или замещена («замещенный карбоциклил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой замещенный C_3-10 карбоциклил.

[00049] В некоторых вариантах осуществления «карбоциклил» представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода в кольце («C_3-10 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет 3-8 атомов углерода («C_3-8 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода («C_3-6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет 5-6 атомов углерода («C_5-6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет 5-10 атомов углерода («C_5-10 циклоалкил»). Примеры C_5-6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₅). Примеры C_3-6 циклоалкильных групп включают упомянутые выше C_5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C_3-8 циклоалкильных групп включают упомянутые выше C_3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, в каждом случае циклоалкильная группа независимо незамещена («незамещенный циклоалкил») или замещена («замещенный циклоалкил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенный C_3-10 циклоалкил.

[00050] «Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей атомы углерода в кольце и от 1 до 4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10-членный гетероциклил»). В гетероциклильных группах, содержащих один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, если позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической («моноциклический гетероциклил»), либо конденсированной, мостиковой или спиро-кольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил»), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклические бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, где гетероциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо на гетероциклильном кольце, либо в кольцевых системах, где гетероциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях количество членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Если не указано иное, в каждом случае гетероциклил независимо необязательно замещен, т. е. незамещен («незамещенный гетероциклил») или замещен («замещенный гетероциклил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.

[00051] В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет один гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы.

[00052] Примеры 3-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азиридинил, оксиранил, тиоренил. Примеры 4-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 8-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, конденсированных с арильным кольцом C₆ (также называемым в данном документе 5,6-бициклическим гетероциклическим кольцом), включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и т. п. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, конденсированных с арильным кольцом (также называемым в данном документе 6,6-бициклическим гетероциклическим кольцом), включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т. п.

[00053] «Азотсодержащая гетероциклильная» группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.

[00054] «Гетеро», когда он используется для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или более атомов углерода в соединении или группе были заменены гетероатомом из азота, кислорода или серы. Гетеро может применяться к любой из описанных выше гидрокарбильных групп, такой как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклил, арил, например, гетероарил, циклоалкенил, например, циклогетероалкенил и т. п., имеющей от 1 до 5 и, в частности, от 1 до 3 гетероатомов.

[00055] «Ацил» относится к радикалу -C(O)R²⁰, где R²⁰ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в данном документе. «Алканоил» представляет собой ацильную группу, где R²⁰ представляет собой группу, отличную от водорода. Иллюстративные ацильные группы включают, но не ограничиваются ими, формил (-CHO), ацетил (-C(=O)CH₃), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=O)Ph), бензилкарбонил (-C(=O)CH₂Ph), --C(O)-C₁-C₈ алкил, -C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -C(O)-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4. В определенных вариантах осуществления R²¹ представляет собой C₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; или C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

[00056] «Алкокси» относится к группе -OR²⁹, где R²⁹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Конкретными алкокси-группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Конкретные алкокси-группы представляют собой низшие алкокси, т. е. содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Другие конкретные алкокси-группы содержат от 1 до 4 атомов углерода.

[00057] В определенных вариантах осуществления R²⁹ представляет собой группу, которая имеет 1 или более заместителей, например, от 1 до 5 заместителей, и, в частности, от 1 до 3 заместителей, в частности, 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из амино, замещенного амино, C₆-C₁₀ арила, арилокси, карбоксила, циано, C₃-C₁₀ циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, галогена, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, нитро, тиоалкокси, тиоарилокси, тиола, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(O)₂- и арил-S(O)₂-. Примеры ‘замещенных алкокси’-групп включают, но не ограничиваются ими, -O-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -O-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -O-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил), и -O-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, и любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильные группы присутствуют, могут сами быть замещены незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Конкретными примерами ‘замещенных алкокси’-групп являются -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂Ph, -OCH₂-циклопропил, -OCH₂CH₂OH и -OCH₂CH₂NMe₂.

[00058] «Амино» относится к радикалу -NH₂.

[00059] «Оксогруппа» относится к -C(=O)-.

[00060] «Замещенный амино» относится к амино-группе формулы -N(R³⁸)₂, где R³⁸ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или амино-защитную группу, где по меньшей мере один R³⁸ не представляет собой водород. В определенных вариантах осуществления каждый R³⁸ независимо выбран из водорода, C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ алкенила, C₃-C₈ алкинила, C₆-C₁₀ арила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила или C₃-C₁₀ циклоалкила; или C₁-C₈ алкила, замещенного галогеном или гидрокси; C₃-C₈ алкенила, замещенного галогена или гидрокси; C₃-C₈ алкинила, замещенного галогеном или гидрокси, или -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арила), -(CH₂)_t(5-10-членного гетероарила), -(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкила) или -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклила), где t представляет собой целое число от 0 до 8, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси; или обе R³⁸-группы объединены с образованием алкиленовой группы.

[00061] Примеры «замещенных амино»-групп включают, но не ограничиваются ими, -NR³⁹-C₁-C₈ алкил, -NR³⁹-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -NR³⁹-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -NR³⁹-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -NR³⁹-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), где t представляет собой целое число от 0 до 4, например, 1 или 2, каждый R³⁹ независимо представляет собой H или C₁-C₈ алкил; и любые алкильные группы присутствуют, могут сами быть замещены галогеном, замещенным или незамещенным амино или гидрокси; и любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклильные группы присутствуют, могут сами быть замещены незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Во избежание недоразумений термин «замещенный амино» включает группы алкиламино, замещенный алкиламино, алкилариламино, замещенный алкилариламино, ариламино, замещенный ариламино, диалкиламино и замещенный диалкиламино, как определено ниже. Замещенный амино включает как монозамещенные аминогруппы, так и дизамещенные аминогруппы.

[00062] «Карбокси» относится к радикалу -C(O)OH.

[00063] «Циано» относится к радикалу -CN.

[00064] «Галогенид» или «галоген» означает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и йод (I). В определенных вариантах осуществления группа галогена представляет собой фтор или хлор.

[00065] «Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена одним или более галогенами. Типичные галогеналкильные группы включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил, дихлорметил, дибромэтил, трибромметил, тетрафторэтил и т. п.

[00066] «Гидрокси» относится к радикалу -OH.

[00067] «Нитро» относится к радикалу -NO₂.

[00068] «Тиокето» относится к группе =S.

[00069] Алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарильные группы, как определено в данном документе, необязательно замещены (например, «замещенный» или «незамещенный» алкил, «замещенный» или «незамещенный» алкенил, «замещенный» или «незамещенный» алкинил, «замещенный» или «незамещенный» карбоциклил, «замещенный» или «незамещенный» гетероциклил, «замещенный» или «незамещенный» арил или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В общем, термин «замещенный», независимо от того, предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, означает, что по меньшей мере один атом водорода, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например, заместителем, который после замещения приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое не подвергается спонтанному превращению, например, путем перегруппировки, циклизации, элиминации или другой реакции. Если не указано иное, «замещенная» группа имеет заместитель в одном или более замещаемых положениях группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре замещено, заместитель является одинаковым или отличается в каждом положении. Предполагается, что термин «замещенный» включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, любым из заместителей, описанных в данном документе, которое приводит к образованию стабильного соединения. Настоящее изобретение предполагает любые и все такие комбинации для получения стабильного соединения. Для целей этого изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь заместители водорода и/или любой подходящий заместитель, как описано в данном документе, которые удовлетворяют валентности гетероатомов и приводят к образованию стабильного фрагмента.

[00070] Примеры заместителей атома углерода включают, но не ограничиваются ими, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10 алкил, C_1-10 галогеналкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами; или два геминальных атома водорода на атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb или =NOR^cc;

в каждом случае R^aa независимо выбран из C_1-10 алкила, C_1-10 галогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две R^aa-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами;

в каждом случае R^bb независимо выбран из водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 алкила, C_1-10 галогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две R^bb-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами;

в каждом случае R^cc независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_1-10 галогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две R^cc-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами;

в каждом случае R^dd независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂,-NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg-группами, или два геминальных R^dd-заместителя могут быть объединены с образованием =O или =S;

в каждом случае R^ee независимо выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, C_6-10 арила, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg-группами;

в каждом случае R^ff независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две R^ff-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg-группами; и

в каждом случае R^gg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 алкил, -ON(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₃⁺X^-, -NH(C_1-6 алкил)₂⁺X^-, -NH₂(C_1-6 алкил) ⁺X^-, -NH₃⁺X^-, -N(OC_1-6 алкил)(C_1-6 алкил), -N(OH)(C_1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 алкил, -SS(C_1-6 алкил), -C(=O)(C_1-6 алкил), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 алкил), -OC(=O)(C_1-6 алкил), -OCO₂(C_1-6 алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)( C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)C(=O)( C_1-6 алкил), -NHCO₂(C_1-6 алкил), -NHC(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 алкил),-OC(=NH)(C_1-6 алкил), -OC(=NH)OC_1-6 алкил, -C(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 алкил), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 алкил), -SO₂N(C_1-6 алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6 алкил), -SO₂NH₂,-SO₂C_1-6 алкил, -SO₂OC_1-6 алкил, -OSO₂C_1-6 алкил, -SOC_1-6 алкил, -Si(C_1-6 алкил)₃, -OSi(C_1-6 алкил)₃ -C(=S)N(C_1-6 алкил)₂, C(=S)NH(C_1-6 алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 алкил), -C(=S)SC_1-6 алкил, -SC(=S)SC_1-6 алкил, -P(=O)₂(C_1-6 алкил), -P(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 карбоциклил, C_6-10 арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных R^gg-заместителя могут быть объединены с образованием =O или =S; где X^- представляет собой противоион.

[00071] «Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой, чтобы поддерживать электронную нейтральность. Примеры противоионов включают галогенид-ионы (например, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃^-, ClO₄^-, OH^-, H₂PO₄^-, HSO₄^-, ионы сульфоната (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и т.п.) и ионы карбоксилата (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и т. п.).

[00072] Эти и другие иллюстративные заместители описаны более подробно в разделе «Подробное описание» и формуле изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается приведенным выше иллюстративным списком заместителей.

Другие определения

[00073] Используемый в данном документе термин «модуляция» относится к подавлению или усилению функции рецептора ГАМК. «Модулятор» (например, соединение-модулятор) может представлять собой, например, агонист, частичный агонист, антагонист или частичный антагонист рецептора ГАМК.

[00074] «Фармацевтически приемлемый» означает одобренный или одобряемый регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или соответствующего агентства в странах, отличных от США, или который указан в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования у животных, и более конкретно у людей.

[00075] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие нетоксичные соли могут быть солями присоединения неорганических или органических кислот и солями присоединения оснований. В частности, такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т. п.; или (2) соли, образованные, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо заменен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т. п. Соли дополнительно включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и т. п.; и когда соединение содержит основную функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т. п. Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к приемлемому катионному противоиону функциональной группы кислоты. Примеры таких катионов включают катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т. п. См., например, Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79.

[00076] Термин «пролекарство» предназначен для охвата терапевтически неактивных соединений, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты по настоящему изобретению. Один из способов получения пролекарства заключается в разработке выбранных фрагментов, которые гидролизуются или расщепляются в целевом участке действия in vivo в физиологических условиях, чтобы выявить необходимую молекулу, которая затем оказывает терапевтический эффект. В определенных вариантах осуществления пролекарство преобразуется под действием ферментативной активности субъекта. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пролекарствам соединения формулы (I), где пролекарство содержит расщепляемый фрагмент на C3-гидрокси, как показано в формуле (I).

[00077] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой пролекарство, где пролекарство содержит расщепляемый фрагмент на C3-гидрокси, как показано в формуле (I). Примеры пролекарств, содержащих гидроксил, включают, например, сложные эфиры.

[00078] «Таутомеры» относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами определенной структуры соединения, и которые различаются по смещению атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии за счет движения π электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, поскольку они быстро превращаются друг в друга при обработке кислотой или основанием. Другим примером таутомерии является кислото- и нитро-формы фенилнитрометана, которые также образуются при обработке кислотой или основанием. Таутомерные формы могут иметь отношение к достижению оптимальной химической реактивности и биологической активности соединения, представляющего интерес.

[00079] «Субъект», которому предполагается введение, включает, но не ограничивается ими, людей (то есть мужчин или женщин любой возрастной группы, например, субъекта детского возраста (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, совершеннолетнего молодого человека, человека среднего возраста или пожилого человека)), и/или животное, не относящееся к человеку, например, млекопитающее, такое как приматы (например, яванские макаки, макаки-резус), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой человека. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой нечеловекоподобное животное

[00080] В определенных вариантах осуществления заместитель, присутствующий на атоме кислорода, представляет собой кислород-защитную группу (также называемую гидроксильной защитной группой). Кислород-защитные группы включают, но не ограничиваются ими, -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)_3, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂ и -P(=O)(NR^bb)₂, где R^aa, R^bb и R^cc определены в данном документе. Кислород-защитные группы хорошо известны в данной области техники и включают те, которые подробно описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в данный документ посредством ссылки.

[00081] Примеры кислородно-защитных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, метоксилметил (MOM), 2-метоксиэтоксиметил (MEM), бензил (Bn), триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), метансульфонат (мезилат) и тозилат (Ts).

[00082] В определенных вариантах осуществления заместитель, присутствующий на атоме серы, представляет собой серо-защитную группу (также называемую тиольной защитной группой). Серо-защитные группы включают, но не ограничиваются ими, -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)_3, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, и -P(=O)(NR^bb)₂, где R^aa, R^bb, и R^cc определены в данном документе. Серо-защитные группы хорошо известны в данной области техники и включают те, которые подробно описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в данный документ посредством ссылки.

[00083] В определенных вариантах осуществления заместитель, присутствующий на атоме азота, представляет собой амино-защитную группу (также называемую в данном документе азот-защитной группой). Амино-защитные группы включают, но не ограничиваются ими, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)OR^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -S(=O)₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14-членные гетероарильные группы, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами, и где R^aa, R^bb, R^cc и R^dd определены в данном документе. Амино-защитные группы хорошо известны в данной области техники и включают те, которые подробно описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в данный документ посредством ссылки.

[00084] Примеры амино-защитных групп включают, но не ограничиваются ими, амидные группы (например, -C(=O)R^aa), которые включают, но не ограничиваются ими, формамид и ацетамид; карбаматные группы (например, -C(=O)OR^aa), которые включают, но не ограничиваются ими, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), трет-бутилкарбамат (BOC) и бензилкарбамат (Cbz); сульфонамидные группы (например, -S(=O)₂R^aa), которые включают, но не ограничиваются ими, п-толуолсульфонамид (Ts), метансульфонамид (Ms) и N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM).

[00085] Заболевание, расстройство и состояние используются в данном документе взаимозаменяемо.

[00086] Как используется в данном документе, если не указано иное, термины «лечить», «лечащий» и «лечение» подразумевают действие, которое происходит, когда субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или патологического состояния, которое снижает тяжесть заболевания, расстройства или патологического состояния, или задерживает или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или патологического состояния. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение предполагает введение соединений по настоящему изобретению в качестве профилактического средства до того, как субъект начнет страдать от указанного заболевания, расстройства или патологического состояния.

[00087] Как правило, «эффективное количество» соединения относится к количеству, достаточному для того, чтобы вызвать необходимый биологический ответ, например, для лечения расстройства, связанного с ЦНС, достаточному для того, чтобы вызвать анестезию или седацию. Специалистам в данной области техники будет понятно, что эффективное количество соединения по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от таких факторов, как необходимая биологическая конечная точка, фармакокинетика соединения, заболевание, подлежащее лечению, способ введения, а также возраст, вес, состояние здоровья и состояние субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.

[00088] Как используется в данном документе, если не указано иное, «терапевтически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении заболевания, расстройства или патологического состояния, или для отсрочки или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или патологическим состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, отдельно или в комбинации с другими методами лечения, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении заболевания, расстройства или патологического состояния. Термин «терапевтически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает общую терапию, уменьшает или позволяет избежать симптомов или причин заболевания или состояния или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

[00089] Как используется в данном документе, если не указано иное, «профилактически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания, расстройства или состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, отдельно или в комбинации с другими агентами, которое обеспечивает профилактический эффект при предотвращении заболевания, расстройства или состояния. Термин «профилактически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического агента.

Соединения

[00090] Следует понимать, что формулы, описанные в данном документе, могут относиться к конкретным атомам углерода, таким как C17, C3, C19 и т. д. Эти ссылки основаны на положении атомов углерода в соответствии с номенклатурой стероидов, известной и применяемой в промышленности, как показано ниже:

Например, C17 относится к атому углерода в положении 17 и C3 относится к атому углерода в положении 3.

[00091] В одном аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль;

где:

представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что если двойная связь присутствует, то один из R^6a или R^6b отсутствует;

R¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^A1, -N(R^A1)₂, -SR^A1, -C(=O)R^A1, -C(=O)OR^A1, -C(=O)SR^A1, -C(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)R^A1, -OC(=O)OR^A1, -OC(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)SR^A1, -OS(=O)₂R^A1, -OS(=O)₂OR^A1, -OS(=O)₂N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=O)R^A1, -N(R^A1)C(=NR^A1)R^A1, -N(R^A1)C(=O)OR^A1, -N(R^A1)C(=O)N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=NR^A1) N(R^A1)₂, -N(R^A1)S(=O)₂R^A1, -N(R^A1)S(=O)₂OR^A1, -N(R^A1)S(=O)₂N(R^A1)₂, -SC(=O)R^A1, -SC(=O)OR^A1, -SC(=O)SR^A1, -SC(=O)N(R^A1)₂, -S(=O)₂R^A1, -S(=O)₂OR^A1, или -S(=O)₂N(R^A1)₂, где в каждом случае R^A1 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, кислород-защитной группы при присоединении к атому кислорода, азот-защитной группы при присоединении к атому азота, серо-защитной группы при присоединении к атому серы, или две R^A1 группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца;

каждый из R^2a, R^2b, R^4a, R^4b, R^7a, R^7b, R^11a, R^11b, R^12a, R^12b или R^17b, независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^A1, -N(R^A1)₂, -SR^A1, -C(=O)R^A1, -C(=O)OR^A1, -C(=O)SR^A1, -C(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)R^A1, -OC(=O)OR^A1, -OC(=O)N(R^A1)₂, -OC(=O)SR^A1, -OS(=O)₂R^A1, -OS(=O)₂OR^A1, -OS(=O)₂N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=O)R^A1, -N(R^A1)C(=NR^A1)R^A1, -N(R^A1)C(=O)OR^A1, -N(R^A1)C(=O)N(R^A1)₂, -N(R^A1)C(=NR^A1) N(R^A1)₂, -N(R^A1)S(=O)₂R^A1, -N(R^A1)S(=O)₂OR^A1, -N(R^A1)S(=O)₂N(R^A1)₂, -SC(=O)R^A1, -SC(=O)OR^A1, -SC(=O)SR^A1, -SC(=O)N(R^A1)₂, -S(=O)₂R^A1, -S(=O)₂OR^A1, или -S(=O)₂N(R^A1)₂, где в каждом случае R^A1 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, кислород-защитной группы при присоединении к атому кислорода, азот-защитной группы при присоединении к атому азота, серо-защитной группы при присоединении к атому серы, или две R^A1 группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца;

R^3a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R⁵ представляет собой водород или метил; если представляет собой двойную связь, R⁵ отсутствует;

каждый из R^6a и R^6b представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OH, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; или R^6a и R^6b объединены с образованием оксо-(=O)-группы;

каждый из R^15a, R^15b, R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3, или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила, кислород-защитной группы при присоединении к атому кислорода, азот-защитной группы при присоединении к атому азота, серо-защитной группы при присоединении к атому серы, или две R^C3 группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца;

R¹⁹ представляет собой замещенный или незамещенный C₃-C₆ карбоциклил или замещенный или незамещенный арил; и

n представляет собой 0, 1 или 2.

Группа R¹

[00092] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил.

[00093] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой водород, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил.

[00094] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой замещенный карбоциклил, замещенный гетероциклил, замещенный арил или замещенный гетероарил, где каждый дополнительно замещен замещенным карбоциклилом, замещенным гетероциклилом, замещенным арилом или замещенным гетероарилом.

[00095] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой . В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой .

[00096] В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из:

где:

в каждом случае R^a независимо представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4, -C(=O)N(R^D4)₂, -OC(=O)R^D4, -OC(=O)OR^D4, -N(R^D4)C(=O)R^D4, -OC(=O)N(R^D4)₂, -N(R^D4)C(=O)OR^D4, -S(=O)₂R^D4, -S(=O)₂OR^D4, -OS(=O)₂R^D4, -S(=O)₂N(R^D4)₂ или -N(R^D4)S(=O)₂R^D4, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

в каждом случае R^D4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислород-защитную группу при присоединении к атому кислорода, азот-защитную группу при присоединении к атому азота, или две R^D4-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца; и

p представляет собой целое число, выбранное из 0-11.

[00097] В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из:

где:

в каждом случае R^a независимо представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^D4, -N(R^D4)₂, -C(=O)R^D4, -C(=O)OR^D4, -C(=O)N(R^D4)₂, -OC(=O)R^D4, -OC(=O)OR^D4, -N(R^D4)C(=O)R^D4, -OC(=O)N(R^D4)₂, -N(R^D4)C(=O)OR^D4, -S(=O)₂R^D4, -S(=O)₂OR^D4, -OS(=O)₂R^D4, -S(=O)₂N(R^D4)₂ или -N(R^D4)S(=O)₂R^D4, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

в каждом случае R^D4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислород-защитную группу при присоединении к атому кислорода, азот-защитную группу при присоединении к атому азота, или две R^D4-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца; и

p представляет собой целое число, выбранное из 0-11.

Группы R^2a и R^2b

[00098] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или две R^E5-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[00099] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две R^F6-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000100] В некоторых вариантах осуществления R^2a и R^2b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000101] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000102] В некоторых вариантах осуществления R^2a и R^2b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000103] В некоторых вариантах осуществления R^2a и R^2b оба представляют собой водород.

[000104] В некоторых вариантах осуществления R^2a и R^2b объединены с образованием оксо-(=O)-группы.

Группа R^3a

[000105] В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.

[000106] В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[000107] В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000108] В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой незамещенный алкил.

[000109] В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой водород.

[000110] В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой .

[000111] В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой .

Группы R^4a и R^4b

[000112] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^4a и R^4b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или две R^E5-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000113] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^4a и R^4b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две R^F6-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000114] В некоторых вариантах осуществления R^4a и R^4b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000115] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^4a и R^4b независимо представляет собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000116] В некоторых вариантах осуществления R^4a и R^4b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000117] В некоторых вариантах осуществления R^4a и R^4b оба представляют собой водород.

[000118] В некоторых вариантах осуществления R^4a и R^4b соединены с образованием оксо-(=O)-группы.

Группа R⁵

[000119] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород в цис-положении относительно R¹⁹. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород в транс-положении относительно R¹⁹. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил в цис-положении относительно R¹⁹. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил в транс-положении относительно R¹⁹.

Группа R^6a и R^6b

[000120] В некоторых вариантах осуществления R^6a и R^6b независимо представляют собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.

[000121] В некоторых вариантах осуществления R^6a и R^6b независимо представляют собой водород или замещенный алкил.

[000122] В некоторых вариантах осуществления R^6a и R^6b независимо представляют собой водород или незамещенный алкил.

[000123] В некоторых вариантах осуществления оба R^6a и R^6b представляют собой водород.

[000124] В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой галоген или алкил и R^6b представляет собой водород.

[000125] В некоторых вариантах осуществления R^6a и R^6b оба представляют собой галоген.

[000126] В некоторых вариантах осуществления R^6a и R^6b оба представляют собой алкил.

Группы R^7a и R^7b

[000127] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^7a и R^7b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или две R^E5-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000128] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^7a и R^7b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две R^F6-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000129] В некоторых вариантах осуществления R^7a и R^7b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000130] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^7a и R^7b независимо представляет собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000131] В некоторых вариантах осуществления R^7a и R^7b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000132] В некоторых вариантах осуществления R^7a и R^7b оба представляют собой водород.

[000133] В некоторых вариантах осуществления R^7a и R^7b соединены с образованием оксо-(=O)-группы.

Группы R^11a и R^11b

[000134] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^11a и R^11b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или две R^E5-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000135] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^11a и R^11b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две R^F6-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000136] В некоторых вариантах осуществления R^11a и R^11b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000137] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^11a и R^11b независимо представляет собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000138] В некоторых вариантах осуществления R^11a и R^11b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000139] В некоторых вариантах осуществления R^11a и R^11b оба представляют собой водород.

[000140] В некоторых вариантах осуществления R^11a и R^11b соединены с образованием оксо-(=O)-группы.

Группы R^12a и R^12b

[000141] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^12a и R^12b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^E5, -OC(=O)R^E5, -OS(=O)₂OR^E5, -N(R^E5)₂ или -N(R^E5)C(=O)R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂R^E5, -N(R^E5)S(=O)₂OR^E5; где в каждом случае R^E5 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или две R^E5-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000142] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^12a и R^12b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -OR^F6, -OC(=O)R^F6, -N(R^F6)₂ или -N(R^F6)C(=O)R^F6; где в каждом случае R^F6 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или две R^F6-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000143] В некоторых вариантах осуществления R^12a и R^12b независимо представляют собой водород, -OH или замещенный или незамещенный C_1-6 алкил.

[000144] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^12a и R^12b независимо представляет собой водород, -OH, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкоксигалоген.

[000145] В некоторых вариантах осуществления R^12a и R^12b независимо представляют собой -CH₃, -CH₂CH₃, -OH, -OCH₃ или -CH(CH₃)₂.

[000146] В некоторых вариантах осуществления R^12a и R^12b оба представляют собой водород.

[000147] В некоторых вариантах осуществления R^12a и R^12b соединены с образованием оксо-(=O)-группы.

Группа R^17b

[000148] В некоторых вариантах осуществления R^17b представляет собой фтор, гидроксил, метил или водород; где водород может необязательно быть заменен дейтерием. В некоторых вариантах осуществления R^17b представляет собой водород.

Группа R¹⁹

[000149] В некоторых аспектах R¹⁹ представляет собой замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил или замещенный или незамещенный C_6-10 арил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ представляет собой замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ представляет собой циклопропил.

[000150] В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ представляет собой замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил.

[000151] В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ представляет собой замещенный или незамещенный C_6-10 арил.

[000152] В некоторых вариантах осуществления R¹⁹ выбран из группы, состоящей из:

где:

в каждом случае R^b независимо представляет собой водород, галоген, -NO₂, -CN, -OR^G7, -N(R^G7)₂, -C(=O)R^G7, -C(=O)OR^G7, -C(=O)N(R^G7)₂, -OC(=O)R^G7, -OC(=O)OR^G7, -N(R^G7)C(=O)R^G7, -OC(=O)N(R^G7)₂, -N(R^G7)C(=O)OR^G7, -S(=O)₂R^G7, -S(=O)₂OR^G7, -OS(=O)₂R^G7, -S(=O)₂N(R^G7)₂ или -N(R^G7)S(=O)₂R^G7, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;

в каждом случае R^G7 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, кислород-защитную группу при присоединении к атому кислорода, азот-защитную группу при присоединении к атому азота, или две R^G7-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца; и

q представляет собой целое число, выбранное из 0-11.

Группы R^15a и R^15b

[000153] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^15a и R^15b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3 или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила, кислород-защитной группы при присоединении к атому кислорода, азот-защитной группы при присоединении к атому азота, серо-защитной группы при присоединении к атому серы, или две R^C3-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000154] В некоторых вариантах осуществления R^15a и R^15b оба представляют собой водород.

Группы R^16a и R^16b

[000155] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^16a и R^16b независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^C3, -N(R^C3)₂, -SR^C3, -C(=O)R^C3, -C(=O)OR^C3, -C(=O)SR^C3, -C(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)R^C3, -OC(=O)OR^C3, -OC(=O)N(R^C3)₂, -OC(=O)SR^C3, -OS(=O)₂R^C3, -OS(=O)₂OR^C3, -OS(=O)₂N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=O)R^C3, -N(R^C3)C(=NR^C3)R^C3, -N(R^C3)C(=O)OR^C3, -N(R^C3)C(=O)N(R^C3)₂, -N(R^C3)C(=NR^C3) N(R^C3)₂, -N(R^C3)S(=O)₂R^C3, -N(R^C3)S(=O)₂OR^C3, -N(R^C3)S(=O)₂N(R^C3)₂, -SC(=O)R^C3, -SC(=O)OR^C3, -SC(=O)SR^C3, -SC(=O)N(R^C3)₂, -S(=O)₂R^C3, -S(=O)₂OR^C3 или -S(=O)₂N(R^C3)₂, где в каждом случае R^C3 независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила или замещенного или незамещенного гетероциклила, кислород-защитной группы при присоединении к атому кислорода, азот-защитной группы при присоединении к атому азота, серо-защитной группы при присоединении к атому серы, или две R^C3-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероцикличного кольца.

[000156] В некоторых вариантах осуществления R^16a и R^16b оба представляют собой водород.

n

[000157] В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1, в некоторых других вариантах осуществления n равно 2.

[000158] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-a):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[000159] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-b):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[000160] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-c):

или его фармацевтически приемлемую соль.

[000161] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-d):

или его фармацевтически приемлемую соль; где: в каждом случае R^a независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил или замещенный или незамещенный алкил; и p равно 0, 1, 2 или 3.

[000162] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-e):

или его фармацевтически приемлемую соль, где

каждый X независимо представляет собой -C(R^N)-, -C(R^N)₂-, -O-, -S-, -N- или N(R^N)-, где R^N независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -S(=O)₂R^GA или -S(=O)₂N(R^GA)₂; в каждом случае R^GA независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, кислород-защитную группу при присоединении к атому кислорода, азот-защитную группу при присоединении к атому азота, или две R^GA-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклильного или гетероарильного кольца.

[000163] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-f):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

каждый X независимо представляет собой -C(R^N)-, -C(R^N)₂-, -O-, -S-, -N- или N(R^N)-, где R^N независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -S(=O)₂R^GA или -S(=O)₂N(R^GA)₂; в каждом случае R^GA независимо представляет водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, кислород-защитную группу при присоединении к атому кислорода, азот-защитную группу при присоединении к атому азота, или две R^GA-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклильного или гетероарильного кольца.

[000164] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-g):

или его фармацевтически приемлемую соль, где

в каждом случае R^a независимо представляет собой галоген, алкил, гидроксил или циано; и

p представляет собой целое число, выбранное из 0-11.

[000165] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-h):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

каждый X независимо представляет собой -C(R^N)-, -C(R^N)₂-, -O-, -S-, -N- или N(R^N)-, где R^N независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -S(=O)₂R^GA или -S(=O)₂N(R^GA)₂; в каждом случае R^GA независимо представляет водород, замещенный или незамещенный C_1-6 алкил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, кислород-защитную группу при присоединении к атому кислорода, азот-защитную группу при присоединении к атому азота, или две R^GA-группы взяты вместе с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклильного или гетероарильного кольца.

[000166] В одном аспекте в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе (например, соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению присутствует в фармацевтической композиции в эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению предусмотрено в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению предусмотрено в профилактически эффективном количестве.

[000167] В одном аспекте в данном документе предусмотрена фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в данном документе (например, соединения формулы (I)).

[000168] В определенных вариантах осуществления соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно. В определенных вариантах осуществления соединение вводят перорально. В определенных вариантах осуществления соединение вводят длительно. В определенных вариантах осуществления соединение вводят непрерывно, например, путем непрерывной внутривенной инфузии.

[000169] Соединения по настоящему изобретению, как описано в данном документе, действуют в определенных вариантах осуществления в качестве модуляторов ГАМК, например, воздействуя на рецептор ГАМК положительно или отрицательно. Ожидается, что в качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС), опосредованной их способностью модулировать рецептор ГАМК, такие соединения обладают активностью в отношении ЦНС.

[000170] В одном аспекте в данном документе описан способ лечения расстройства, связанного с ЦНС, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

[000171] В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой расстройство сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или восприятия, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистое заболевание, расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, и/или синдром отмены, шум в ушах, или эпилептический статус.

[000172] В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой депрессию. В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой постнатальную депрессию. В некоторых вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления большое депрессивное расстройство представляет собой умеренное большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления большое депрессивное расстройство представляет собой серьезное большое депрессивное расстройство.

[000173] В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, указанных в таблице 1 ниже.

[000174] Иллюстративные соединения по изобретению могут быть синтезированы из следующих известных исходных материалов с использованием методов, известных специалистам в данной области техники, или определенных ссылок. В одном аспекте в данном документе предусмотрена фармацевтически приемлемая соль соединения, описанного в данном документе (например, соединение формулы (I)).

Альтернативные варианты осуществления

[000175] В альтернативном варианте осуществления описанные в данном документе соединения могут также содержать одну или несколько изотопных замен. Например, водород может представлять собой ²H (D или дейтерий) или ³H (T или тритий); углерод может представлять собой, например, ¹³C или ¹⁴C; кислород может представлять собой, например, ¹⁸O; азот может представлять собой, например, ¹⁵N, и т. п. В других вариантах осуществления конкретный изотоп (например, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸O или ¹⁵N) может представлять по меньшей мере 1%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,9% от общего содержания изотопов элемента, который занимает определенное место в соединении.

Фармацевтические композиции

[000176] В одном аспекте в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе (например, соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению присутствует в фармацевтической композиции в эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению предусмотрено в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению предусмотрено в профилактически эффективном количестве.

[000177] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит эффективное количество активного ингредиента. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит профилактически эффективное количество активного ингредиента.

[000178] Фармацевтические композиции, предусмотренные в данном документе, можно вводить различными путями, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное (энтеральное) введение, парентеральное (путем инъекции) введение, ректальное введение, трансдермальное введение, внутрикожное введение, интратекальное введение, подкожное (п/к) введение, внутривенное (в/в) введение, внутримышечное (в/м) введение и интраназальное введение.

[000179] Как правило, соединения, представленные в данном документе, вводят в эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения обычно будет определяться врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение, возраст, вес и реакцию отдельного пациента, тяжести симптомов пациента и т. п.

[000180] При использовании для предотвращения начала расстройства ЦНС соединения, представленные в данном документе, будут вводиться субъекту с риском развития состояния, обычно по рекомендации и под наблюдением врача, при уровнях дозы, описанных выше. Субъекты, подверженные риску развития определенного состояния, обычно включают тех, у кого это состояние присутствует в семейном анамнезе, или тех, кто был определен генетическим тестированием или скринингом как особенно восприимчивые к развитию этого состояния.

[000181] Предусмотренные в данном документе фармацевтические композиции также можно вводить длительно («длительное введение»). Длительное введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение длительного периода времени, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т. д., или может продолжаться бессрочно, например, всю оставшуюся жизнь субъекта. В определенных вариантах осуществления длительное введение предназначено для обеспечения постоянного уровня соединения в крови, например, в пределах терапевтического окна в течение длительного периода времени.

[000182] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно дополнительно доставлять с использованием различных способов дозирования. Например, в определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть введена в виде болюса, например, для повышения концентрации соединения в крови до эффективного уровня. Размещение болюсной дозы зависит от необходимых системных уровней активного ингредиента во всем теле, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза позволяет медленное высвобождение активного ингредиента, в то время как болюс, доставляемый непосредственно в вены (например, посредством капельницы для внутривенного вливания), обеспечивает гораздо более быструю доставку, которая быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови до эффективного уровня. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде непрерывной инфузии, например, путем капельного введения, чтобы обеспечить поддержание постоянной концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в еще других вариантах осуществления фармацевтическая композиция может вводиться сначала в виде болюсной дозы с последующей непрерывной инфузией.

[000183] Композиции для перорального введения могут иметь форму объемных жидких растворов или суспензий или сыпучих порошков. Однако чаще композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм для облегчения точного введения дозы. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для субъектов-людей и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы или т. п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно является дополнительным компонентом (от около 0,1 мас.% до около 50 мас.% или предпочтительно от около 1 мас.% до около 40 мас.%), а остальная часть представляет собой различные носители или вспомогательные вещества и технологические добавки, пригодные для образования необходимой лекарственной формы.

[000184] При пероральном приеме иллюстративными схемами приема являются от одного до пяти, в частности, от двух до четырех и, как правило, три пероральные приема в день. При использовании этих схем дозирования каждая доза обеспечивает от около 0,01 до около 20 мг/кг соединения, представленного в данном документе, с предпочтительными дозами, каждая из которых обеспечивает от около 0,1 до около 10 мг/кг, и, в частности, от около 1 до около 5 мг/кг.

[000185] Трансдермальные дозы, как правило, выбираются для обеспечения аналогичных или более низких уровней в крови, чем уровней, достигаемых при использовании инъекционных доз, обычно в количестве от около 0,01 мас.% до около 20 мас.%, предпочтительно от около 0,1 мас.% до около 20 мас.%, предпочтительно от около 0,1 мас.% до около 10 мас.% и более предпочтительно от около 0,5 мас.% до около 15 мас.%.

[000186] Уровни доз для инъекций варьируются от около 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 20 мг/кг/час, всего в течение от около 1 до около 120 часов и особенно от 24 до 96 часов. Предварительная загрузка болюса от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или более также может быть введена для достижения адекватных уровней устойчивого состояния. Ожидается, что максимальная общая доза не превысит около 5 г/день для человека весом от 40 до 80 кг.

[000187] Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и дозирующими агентами, красителями, ароматизаторами и т. п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, вещество для улучшения распадаемости, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.

[000188] Композиции для инъекций обычно основаны на стерильном физиологическом растворе для инъекций или физиологическом растворе с фосфатным буфером или других вспомогательных веществах для инъекций, известных в данной области техники. Аналогично вышеуказанному, активное соединение в таких композициях обычно является дополнительным компонентом, часто составляющим от около 0,05 мас.% до 10 мас.%, а остальная часть представляет собой вспомогательное вещество для инъекций и т. п.

[000189] Композиции для трансдермального применения обычно составляют в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(-ы). При составлении мази активные ингредиенты обычно комбинируются либо с парафиновой, либо с водорастворимой мазевой основой. Альтернативно активные ингредиенты могут быть составлены в виде крема, например, на основе крема типа масло-в-воде. Такие композиции для трансдермального применения хорошо известны в данной области техники и обычно содержат дополнительные ингредиенты для улучшения проникновения через кожу стабильности активных ингредиентов или композиции. Все такие известные трансдермальные композиции и ингредиенты включены в объем, предусмотренный в данном документе.

[000190] Соединения, предусмотренные в данном документе, также можно вводить с помощью устройства для трансдермального введения. Соответственно, чрескожное введение может быть выполнено с использованием пластыря в виде резервуара или пористой мембраны или как разновидности твердой основы.

[000191] Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, вводимых путем инъекции или местно вводимых композиций являются просто иллюстративными. Другие материалы, а также методы обработки и т. п. изложены в части 8 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, который включен в данный документ посредством ссылки.

[000192] Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в формах с замедленным высвобождением или из систем доставки лекарственных средств с замедленным высвобождением. Описание иллюстративных материалов с замедленным высвобождением можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[000193] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты соединения по настоящему изобретению. Кислота, которую можно использовать для получения фармацевтически приемлемой соли, представляет собой кислоту, которая образует нетоксичную соль присоединения кислоты, т. е. соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидройодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, пара-толуолсульфонат и т. п.

[000194] В другом аспекте в изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, например, композиция, подходящая для инъекции, например, для внутривенного (IV) введения.

[000195] Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают любые и все разбавители или другие жидкие носители, вспомогательные вещества для диспергирования или суспендирования, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, консерванты, смазывающие вещества и т. п., в зависимости от конкретной необходимой лекарственной формы, например, инъекции. Общие соображения по составлению и/или изготовлению фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[000196] Например, препараты для инъекций, такие как стерильные водные суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Примеры вспомогательных веществ, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, воду, стерильный физиологический раствор или фосфатно-солевой буферный раствор или раствор Рингера.

[000197] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит производное циклодекстрина. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-l,4-связанных единиц глюкозы, соответственно, необязательно содержащие один или несколько заместителей на связанных сахарных фрагментах, которые включают, но не ограничиваются, замещение замещенным или незамещенным метилированным, гидроксиалкилированным, ацилированным и сульфоалкиловым эфиром. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, например, β-циклодекстрин сульфобутилового эфира, также известный как CAPTISOL®. См., например, U.S. 5376645, в определенных вариантах осуществления композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте осуществления композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).

[000198] Композиция для инъекций может быть стерилизована, например, фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием.

[000199] Как правило, соединения, представленные в данном документе, вводят в эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения обычно будет определяться врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение, возраст, вес, реакцию отдельного пациента, тяжести симптомов пациента и т. п.

[000200] Композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм для облегчения точного введения дозы. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для субъектов-людей и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями. В таких композициях соединение обычно является дополнительным компонентом (от около 0,1 мас.% до около 50 мас.% или предпочтительно от около 1 мас.% до около 40 мас.%), а остальная часть представляет собой различные носители или носители и технологические добавки, пригодные для образования необходимой лекарственной формы.

[000201] Соединения, предусмотренные в данном документе, можно вводить в качестве единственного активного агента или их можно вводить в комбинации с другими активными агентами. В одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрена комбинация соединения по настоящему изобретению и другого фармакологически активного агента. Комбинированное введение может осуществляться любым методом, очевидным для специалистов в данной области техники, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и чередующееся введение.

[000202] Хотя описания фармацевтических композиций, представленных в данном документе, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в области техники будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, чтобы сделать композиции подходящими для введения различным животным, хорошо изучена, и ветеринар-фармаколог с обычной квалификацией может разработать и/или выполнить такую модификацию с помощью обычных экспериментов. Общие рекомендации по составлению и/или изготовлению фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21^st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

[000203] В одном аспекте предусмотрен набор, содержащий композицию (например, твердую композицию), содержащую соединение формулы (I).

Способы применения и лечения

[000204] В одном аспекте предполагается, что соединения, описанные в данном документе, например, соединения формулы (I), пригодны в качестве терапевтических агентов для лечения расстройства, связанного с ЦНС (например, расстройства сна, расстройства настроения, такого как депрессия, расстройства шизофренического спектра, судорожного расстройства, эпилептогенеза, расстройства памяти и/или восприятия, двигательного расстройства, расстройства личности, расстройства аутистического спектра, боли, травматического повреждения мозга, сосудистого заболевания, расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами и/или синдрома отмены или шума в ушах) у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта с синдромом Ретта, синдромом ломкой X-хромосомы или синдромом Ангельмана). Примеры состояний ЦНС, связанных с модуляцией ГАМК, включают, но не ограничиваются ими, расстройства сна [например, бессонницу], расстройства настроения [например, депрессию, (например, большое депрессивное расстройство (БДР)), дистимическое расстройство (например, легкую степень депрессии), биполярное расстройство (например, I и/или II), тревожные расстройства (например, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социальное тревожное расстройство), стресс, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), компульсивные расстройства (например, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР))], расстройства шизофренического спектра [например, шизофрению, шизоаффективное расстройство], судорожные расстройства [например, эпилепсию (например, эпилептический статус (ЭС)), приступы], расстройства памяти и/или восприятия [например, расстройства внимания (например, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)), деменцию (например, деменцию альцгеймеровского типа, деменцию с тельцами Леви, деменцию сосудистого типа], двигательные расстройства [например, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона], расстройства личности [например, антисоциальное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство личности], расстройства аутистического спектра (РАС) [например, аутизм, моногенетические причины аутизма, такие как синаптопатия, например, синдром Ретта, синдром ломкой X-хромосомы, синдром Ангельмана], боль [например, невропатическая боль, болевые синдромы, связанные с травмами, острая боль, хроническая боль], травматическое повреждение мозга (ТПМ), сосудистые заболевания [например, инсульт, ишемия, сосудистые мальформации], расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами и/или синдромы отмены [например, пристрастие к опиатам, кокаину и/или алкоголю], и шум в ушах.

[000205] В определенных вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой расстройство сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или восприятия, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистое заболевание, расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, и/или синдром отмены, шум в ушах, или эпилептический статус. В определенных вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой депрессию. В определенных вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой постнатальную депрессию. В определенных вариантах осуществления расстройство, связанное с ЦНС, представляет собой большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах осуществления большое депрессивное расстройство представляет собой умеренное большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах осуществления большое депрессивное расстройство представляет собой серьезное большое депрессивное расстройство.

[000206] В одном аспекте предусмотрен способ облегчения или предотвращения активности приступов у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления способ облегчает или предотвращает эпилептогенез.

[000207] В еще одном аспекте предусмотрена комбинация соединения по настоящему изобретению и другого фармакологически активного агента. Соединения, предусмотренные в данном документе, можно вводить в качестве единственного активного агента или их можно вводить в комбинации с другими агентами. Комбинированное введение может осуществляться любым методом, очевидным для специалистов в данной области техники, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и чередующееся введение.

[000208] В другом аспекте предусмотрен способ лечения или предотвращения возбудимости головного мозга у субъекта, подверженного или страдающего состоянием, связанным с возбудимостью головного мозга, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

[000209] В еще одном аспекте предусмотрен способ лечения или предотвращения стресса или тревоги у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.

[000210] В еще одном аспекте предусмотрен способ облегчения или предотвращения бессонницы у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.

[000211] В еще одном аспекте предусмотрен способ побуждения ко сну и поддержания по существу уровня фазы быстрого сна, который обнаруживается при обычном сне, при котором не возникает существенная обратная бессонница, включающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

[000212] В еще одном аспекте предусмотрен способ облегчения или предотвращения предменструального синдрома (ПМС) или послеродовой депрессии (ПРД) у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

[000213] В еще одном аспекте предусмотрен способ лечения или предотвращения расстройств настроения у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления расстройство настроения представляет собой депрессию.

[000214] В еще одном аспекте предусмотрен способ улучшения восприятия или лечения расстройства памяти путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера. В определенных вариантах осуществления расстройство представляет собой синдром Ретта.

[000215] В еще одном аспекте предусмотрен способ лечения расстройств внимания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления расстройство внимания представляет собой ADHD.

[000216] В определенных вариантах осуществления соединение вводят субъекту длительно. В определенных вариантах осуществления соединение вводят субъекту перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Нейроэндокринные нарушения и дисфункция

[000217] В данном документе предусмотрены способы, которые можно использовать для лечения нейроэндокринных нарушений и дисфункции. Используемые в данном документе термины «нейроэндокринное расстройство» или «нейроэндокринная дисфункция» относятся к множеству состояний, вызванных дисбалансом выработки гормонов в организме, непосредственно связанных с головным мозгом. Нейроэндокринные расстройства связаны с взаимодействием нервной системы и эндокринной системы. Поскольку гипоталамус и питуитарная железа - две области головного мозга, которые регулируют выработку гормонов, повреждение гипоталамуса или питуитарной железы, например, путем травматического повреждения мозга, может повлиять на выработку гормонов и другие нейроэндокринные функции головного мозга. В некоторых вариантах осуществления нейроэндокринное расстройство или дисфункция связаны с расстройством или состоянием, связанным со здоровьем женщины (например, расстройством или состоянием, связанным со здоровьем женщины, описанным в данном документе). В некоторых вариантах осуществления нейроэндокринное расстройство или дисфункция, связанные с расстройством или состоянием, связанным со здоровьем женщины, представляет собой синдром поликистозных яичников.

[000218] Симптомы нейроэндокринного расстройства включают, но не ограничиваются ими, поведенческие, эмоциональные симптомы, симптомы, связанные со сном, симптомы, связанные с репродуктивной функцией, и соматические симптомы; включая, но не ограничиваясь ими, усталость, плохую память, беспокойство, депрессию, увеличение или уменьшение веса, эмоциональную неустойчивость, недостаток концентрации, проблемы с вниманием, потерю липидо, бесплодие, аменорею, потерю мышечной массы, увеличение жира на животе, низкое кровяное давление, снижение частоты сердечных сокращений, выпадение волос, анемию, запор, непереносимость холода и сухость кожи.

Нейродегенеративные заболевания и расстройства

[000219] Способы, описанные в данном документе, могут использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств. Термин «нейродегенеративное заболевание» включает заболевания и расстройства, которые связаны с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов или гибелью нейронов. Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, но не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера (включая сопутствующие симптомы легкого, умеренного или тяжелого когнитивного нарушения); боковой амиотрофический склероз (БАС); повреждения от гипоксии и ишемические поражения; атаксию и судороги (включая для лечения, профилактики и предотвращения приступов, вызванных шизоаффективным расстройством или лекарственными средствами, используемыми для лечения шизофрении); безопасное беспамятство; отек мозга; мозжечковую атаксию, включая нейроакантоцитозный синдром Маклауда (MLS); закрытую травму головы; кому; контузионные травмы (например,, травму спинного мозга и черепно-мозговую травму); деменции, включая сосудистую деменцию и старческий склероз мозга; нарушения сознания; синдром Дауна; болезнь Паркинсона, вызванную лекарственными средствами или лекарствами (например, острую акатизию, вызванную нейролептиками, острую дистонию, болезнь Паркинсона или позднюю дискинезию, злокачественный нейролептический синдром или постуральный тремор, вызванный лекарствами); эпилепсию; синдром ломкой Х-хромосомы; синдром Жиля де ла Туретта; травму головы; нарушение и потерю слуха; болезнь Хантингтона; синдром Леннокса; дискинезию, вызванную леводопой; умственную отсталость; двигательные расстройства, включая акинезические и акинетические (ригидные) синдромы (включая кальцификаци. базальных ядер головного мозга, кортико-базальную дегенерацию, множественную системную атрофию, комплекс болезнь Паркинсона-БАС-деменция, болезнь Паркинсона, постэнцефалитический паркинсонизм и прогрессирующий супрануклеарный паралич); мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая хорею (например, доброкачественную наследственную хорею, лекарственную хорею, гемибаллизм, болезнь Хантингтона, нейроакантоцитоз, хорею Сиденгама и симптоматическую хорею), дискинезию (включая смазмы, такие как сложные спазмы, простые спазмы и симптоматические спазмы), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный циклоклонус), тремор (например, тремор в покое, постуральный тремор и интенционный тремор) и дистонию (включая аксиальную дистонию, дистонический графоспазм, гемиплегическую дистонию, пароксизмальную дистонию и фокальную дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярная дистония и спастическая дисфония и кривошея); повреждение нейронов, включая повреждение глаза, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна глаза; нейротоксичное повреждение, которое возникает после церебрального инсульта, тромбоэмболического инсульта, геморрагического инсульта, церебральной ишемии, спазма сосудов головного мозга, гипогликемии, амнезии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксии и остановки сердца; болезнь Паркинсона; приступ; эпилептический статус; инсульт; шум в ушах; тубулярный склероз и вирусную инфекцию, вызванную нейродегенерацией (например, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и энцефалопатиями). Нейродегенеративные заболевания также включают, но не ограничиваются ими, нейротоксичное повреждение, за которым следует мозговой инсульт, тромбоэмболический инсульт, геморрагический инсульт, ишемия головного мозга, спазм сосудов головного мозга, гипогликемия, амнезия, гипоксия, аноксия, перинатальная асфиксия и остановка сердца. Способы лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания также включают лечение или предотвращение потери функции нейронов, характерной для нейродегенеративного расстройства.

Расстройства настроения

[000220] Также в данном документе предусмотрены способы лечения расстройства настроения, например, клинической депрессии, послеродовой депрессии или постнатальной депрессии, перинатальной депрессии, атипичной депрессии, меланхолической депрессии, большой психотической депрессии, инволюционной застывающей депрессии, сезонного аффективного расстройства, психической депрессии, двойной депрессии, депрессивного расстройства личности, повторяющейся кратковременной депрессии, несущественного депрессивного расстройства, биполярного расстройства или маниакально-депрессивного расстройства, депрессии, вызванной хроническими медицинскими состояниями, резистентной к лечению депрессии, трудно поддающейся лечению депрессии, суицидальности, суицидальных мыслей или суицидального поведения. В некоторых вариантах осуществления способ, описанный в данном документе, обеспечивает терапевтический эффект для субъекта, страдающего депрессией (например, умеренной или тяжелой депрессией). В некоторых вариантах осуществления расстройство настроения ассоциируется с заболеванием или расстройством, описанным в данном документе (например, нейроэндокринные заболевания и расстройства, нейродегенеративные заболевания и расстройства (например, эпилепсия), двигательные расстройства, тремор (например, болезнь Паркинсона), расстройства или патологические состояния в отношении женского здоровья).

[000221] Клиническая депрессия также известна как глубокая депрессия, большое депрессивное расстройство (БДР), тяжелая депрессия, униполярная депрессия, униполярное расстройство и рецидивирующая депрессия и относится к психическому расстройству, характеризующемуся повсеместным и постоянным низким настроением, которое сопровождается низкой самооценкой и потерей интереса или удовольствия от обычно приятных занятий. У некоторых людей с клинической депрессией возникают проблемы со сном, они теряют вес и обычно чувствуют себя возбужденными и раздражительными. Клиническая депрессия влияет на то, как человек чувствует, думает и ведет себя, и может привести к различным эмоциональным и физическим проблемам. У людей с клинической депрессией могут быть проблемы с повседневной деятельностью, и они заставляют человека чувствовать, что жизнь не стоит того, чтобы жить.

[000222] Околородовая депрессия относится к депрессии во время беременности. Симптомы включают раздражительность, плач, чувство беспокойства, проблемы со сном, крайнее истощение (эмоциональное и/или физическое), изменения аппетита, трудности с концентрацией внимания, повышенная тревожность и/или обеспокоенность, чувство отсутствия связи с ребенком и/или плодом и потерю интереса к ранее приятным занятиям.

[000223] Послеродовая депрессия (ПРД) также называется постнатальной депрессией (ПНД) и относится к типу клинической депрессии, которая затрагивает женщин после родов. Симптомы могут включать печаль, усталость, изменения в сне и пищевых привычках, снижение полового влечения, приступы плача, тревожность и раздражительность. В некоторых вариантах осуществления ПРД представляет собой устойчивую к лечению депрессию (например, устойчивую к лечению депрессию, как описано в данном документе). В некоторых вариантах осуществления ПРД представляет собой трудно поддающуюся лечению депрессию (например, трудно поддающуюся лечению депрессию, как описано в данном документе).

[000224] В некоторых вариантах осуществления субъект, страдающий от ПРД, также испытал депрессию или симптом депрессии во время беременности. Эта депрессия называется в данном документе перинатальной депрессией. В одном варианте осуществления субъект, страдающий перинатальной депрессией, находится в группе повышенного риска развития ПРД.

[000225] Атипичная депрессия (АД) характеризуется реактивностью настроения (например, парадоксальная ангедония) и позитивностью, значительным увеличением веса или повышенным аппетитом. Пациенты, страдающие АД, также могут иметь чрезмерный сон или сонливость (гиперсомнию), ощущение тяжести в конечностях и значительные социальные нарушения как следствие гиперчувствительности к предполагаемому межличностному непринятию.

[000226] Меланхолическая депрессия характеризуется потерей удовольствия (ангедония) от большинства или всех видов деятельности, неспособностью реагировать на возбудители удовольствия, более выраженным депрессивным настроением, чем горе или потеря, чрезмерной потерей веса или чрезмерным чувством вины.

[000227] Психотическая большая депрессия (ПМД) или психотическая депрессия относится к случаю большой депрессии, в частности, меланхолической природы, когда человек испытывает психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.

[000228] Кататоническая депрессия относится к большой депрессии, включающей нарушения двигательного поведения и другие симптомы. Человек может неметь и впадать в ступор, он либо неподвижен, либо демонстрирует бесцельные или невменяемые движения.

[000229] Сезонное аффективное расстройство (САР) относится к типу сезонной депрессии, при которой у человека есть сезонные модели случаев депрессии, наступающих осенью или зимой.

[000230] Дистимия относится к состоянию, связанному с униполярной депрессией, при котором очевидны одни и те же физические и когнитивные проблемы. Они не такие серьезные и, как правило, длятся дольше (например, по меньшей мере 2 года).

[000231] Двойная депрессия относится к довольно подавленному настроению (дистимия), которое длится по меньшей мере 2 года и перемежается периодами большой депрессии.

[000232] Депрессивное расстройство личности (DPD) относится к расстройству личности с признаками депрессии.

[000233] Рецидивирующая кратковременная депрессия (РКД) относится к состоянию, при котором у людей происходят случаи депрессии около одного раза в месяц, каждый из которых длится 2 недели или меньше и обычно менее 2-3 дней.

[000234] Малое депрессивное расстройство или малая депрессия относится к депрессии, при которой по меньшей мере 2 симптома присутствуют в течение 2 недель.

[000235] Биполярное расстройство или маниакально-депрессивное расстройство вызывает резкие перепады настроения, которые включают эмоциональные подъемы (мания или гипомания) и спады (депрессия). В периоды маниакального состояния человек может чувствовать себя ненормально счастливым, энергичным или раздражительным или действовать в таком состоянии. Часто они принимают плохо продуманные решения, не принимая во внимание на последствия. Потребность во сне обычно снижается. В периоды депрессии может наблюдаться плач, плохой зрительный контакт с окружающими и негативное отношение к жизни. Риск самоубийства среди людей с этим расстройством высок и превышает 6% в течение 20 лет, в то время как самовредительство происходит в 30-40%. Другие проблемы психического здоровья, такие как тревожное расстройство и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, обычно связаны с биполярным расстройством.

[000236] Депрессия, вызванная хроническими медицинскими состояниями, относится к депрессии, вызванной хроническими медицинскими состояниями, такими как рак или хроническая боль, химиотерапия, хронический стресс.

[000237] Устойчивая к лечению депрессия относится к состоянию, при котором люди проходили лечение от депрессии, но симптомы не уменьшаются. Например, антидепрессанты или психологическое консультирование (психотерапия) не облегчают симптомы депрессии у людей с устойчивой к лечению депрессией. В некоторых случаях у людей с устойчивой к лечению депрессией симптомы уменьшаются, но возвращаются. Трудно поддающаяся лечению депрессия возникает у пациентов, страдающих депрессией, которые устойчивы к стандартным фармакологическим препаратам, включая трициклические антидепрессанты, ИМАО, СИОЗС, ингибиторы двойного и тройного захвата и/или анксиолитические средства, а также нефармакологические методы лечения (например, психотерапию, электрошоковую терапию, стимуляцию блуждающего нерва и/или транскраниальную магнитную стимуляцию).

[000238] Послеоперационная депрессия относится к чувству депрессии, которое возникает после хирургической процедуры (например, в результате необходимости противостоять смертности). Например, люди могут постоянно чувствовать грусть или опустошенность, потерю удовольствия или интереса к хобби и занятиям, которыми они обычно занимаются, или постоянное чувство никчемности или безнадежности.

[000239] Расстройство настроения, связанное с состояниями или расстройствами касательно здоровья женщины, относится к расстройствам настроения (например, депрессии), связанным с (например, происходящим из) состоянием или расстройством касательно здоровья женщины (например, как описано в данном документе).

[000240] Суицидальность, суицидальные мысли, суицидальное поведение относятся к склонности человека к совершению самоубийства. Суицидальные мысли связаны с мыслями о самоубийстве или с ненормальной озабоченностью им. Диапазон суицидальных мыслей сильно варьируется от, например, мимолетных мыслей до обширных мыслей, подробного планирования, ролевой игры, невыполненных попыток. Симптомы включают разговоры о самоубийстве, поиск средств для совершения самоубийства, отказ от социальных контактов, озабоченность смертью, ощущение ловушки или безнадежности в отношении ситуации, увеличение употребления алкоголя или наркотиков, выполнение рискованных или саморазрушающих действий, прощание с людьми как будто их больше не увидят.

[000241] Симптомы депрессии включают стойкие тревожные или грустные чувства, чувство беспомощности, безнадежности, пессимизма, никчемности, низкой энергии, беспокойства, трудности со сном, бессонницу, раздражительность, усталость, проблемы с движением, потерю интереса к приятным занятиям или хобби, потерю концентрации, потерю энергии, низкую самооценку, отсутствие позитивных мыслей или планов, чрезмерный сон, переедание, потерю аппетита, бессонницу, самовредительство, мысли о самоубийстве и попытки самоубийства. Наличие, тяжесть, частота и продолжительность симптомов могут варьироваться от случая к случаю. Симптомы депрессии и их облегчение могут быть выяснены врачом или психологом (например, путем обследования психического состояния).

[000242] В некоторых вариантах осуществления способ включает наблюдение за субъектом с помощью известной шкалы депрессии, например, шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), шкалы общего клинического впечатления об улучшении (CGI) и шкалы Монтгомери-Осберг для оценки депрессии (MADRS). В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект может быть определен по снижению общей оценки по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), показанной субъектом. Снижение общей оценки по шкале HAM-D может произойти в течение 4, 3, 2 или 1 дня; или 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. Терапевтический эффект можно оценить в течение определенного периода лечения. Например, терапевтический эффект можно определить по снижению по сравнению с исходным уровнем общей оценки по шкале HAM-D после введения соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I) (например, через 12, 24 или 48 часов после введения; или 24, 48, 72 или 96 часов или более; или 1 день, 2 дня, 14 дней, 21 день или 28 дней; или 1 неделю, 2 недели, 3 недели или 4 недели; или 1 месяц, 2 месяца, 6 месяцев или 10 месяцев; или 1 год, 2 года или пожизненно).

[000243] В некоторых вариантах осуществления у субъекта присутствует легкое депрессивное расстройство, например, легкое большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет умеренное депрессивное расстройство, например, умеренное большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет серьезное депрессивное расстройство, например, серьезное большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления у субъекта присутствует очень серьезное депрессивное расстройство, например, очень серьезное большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления исходная общая оценка по шкале HAM-D у субъекта (до лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I)), составляет по меньшей мере 24. В некоторых вариантах осуществления исходная общая оценка по шкале HAM-D у субъекта составляет по меньшей мере 18. В некоторых вариантах осуществления исходная общая оценка субъекта по шкале HAM-D составляет от 14 до 18 включительно. В некоторых вариантах осуществления исходная общая оценка субъекта по шкале HAM-D составляет от 19 до 22 включительно. В некоторых вариантах осуществления общая оценка по шкале HAM-D у субъекта до лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), составляет 23 или больше. В некоторых вариантах осуществления исходная оценка составляет по меньшей мере 10, 15 или 20. В некоторых вариантах осуществления общая оценка субъекта по шкале HAM-D после лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), составляет от около 0 до 10 (например, менее 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4 , от 0 до 3, от 0 до 2 или 1,8). В некоторых вариантах осуществления общая оценка по шкале HAM-D после лечения соединением, описанным в данном документе, например, соединением формулы (I), составляет менее 10, 7, 5 или 3. В некоторых вариантах осуществления снижение общей оценки по шкале HAM-D варьируется от исходной оценки от около 20 до 30 (например, от 22 до 28, от 23 до 27, от 24 до 27, от 25 до 27, от 26 до 27) до общей оценки по шкале HAM-D от около 0 до 10 (например менее 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2 или 1,8) после лечения соединением, описанным в данном документе, например, соединением формулы (I). В некоторых вариантах осуществления исходная общая оценка по шкале HAM-D снижена до общей оценки по шкале HAM-D после лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), по меньшей мере в 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10 , 25, 40, 50 или 100 раз). В некоторых вариантах осуществления процентное снижение исходной общей оценки по шкале HAM-D до общей оценки по шкале HAM-D после лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), составляет по меньшей мере 50% (например, 60%, 70%, 80% или 90%). В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект измеряется как снижение общей оценки по шкале HAM-D после лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), по сравнению с исходной общей оценкой по шкале HAM-D (например, через 12, 24, 48 часов после введения; или 24, 48, 72, 96 часов или более; или через 1 день, 2 дня, 14 дней или более), которое составляет по меньшей мере 10, 15 или 20 баллов.

[000244] В некоторых вариантах осуществления способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, предусматривает терапевтический эффект (например, как определено путем снижения оценки по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D)) в пределах 14, 10, 4, 3, 2 или 1 дня или 24, 20, 16, 12, 10 или 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, как определено по статистически значимому снижению общей оценки по шкале HAM-D) в течение первого или второго дня лечения с помощью соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, как определено по статистически значимому снижению общей оценки по шкале HAM-D) в течение 14 дней или менее с момента начала лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I). В некоторых вариантах осуществления способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, как определено по статистически значимому снижению общей оценки по шкале HAM-D) в течение 21 дня или менее с момента начала лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I). В некоторых вариантах осуществления способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, как определено по статистически значимому снижению общей оценки по шкале HAM-D) в течение 28 дней или менее с момента начала лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I). В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой снижение по сравнению с исходной общей оценкой по шкале HAM-D после лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I) (например, лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), 1 раз в день в течение 14 дней). В некоторых вариантах осуществления общая оценка по шкале HAM-D у субъекта до лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), составляет по меньшей мере 24. В некоторых вариантах осуществления общая оценка по шкале HAM-D у субъекта до лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), составляет по меньшей мере 18. В некоторых вариантах осуществления общая оценка по шкале HAM-D у субъекта до лечения описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), составляет от 14 до 18 включительно. В некоторых вариантах осуществления снижение общей оценки по шкале HAM-D после лечения субъекта описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), по сравнению с исходной общей оценкой по шкале HAM-D составляет по меньшей мере 10. В некоторых вариантах осуществления снижение общей оценки по шкале HAM-D после лечения субъекта описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), по сравнению с исходной общей оценкой по шкале HAM-D составляет по меньшей мере 15 (например, по меньшей мере 17). В некоторых вариантах осуществления общая оценка по шкале HAM-D, связанная с лечением субъекта описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), составляет не более, чем число в диапазоне от 6 до 8. В некоторых вариантах осуществления общая оценка по шкале HAM-D, связанная с лечением субъекта описанным в данном документе соединением, например, соединением формулы (I), составляет не более 7.

[000245] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает терапевтический эффект (например, как определено путем снижения по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI)) в течение 14, 10, 4, 3, 2 или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10 или 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления расстройство ЦНС представляет собой депрессивное расстройство, например, большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства предусматривает терапевтически эффект уже на вторые сутки периода лечения. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой снижение по сравнению с исходным уровнем оценки по шкале CGI в конце периода лечения (например, через 14 дней после введения).

[000246] В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает терапевтический эффект (например, как определено путем снижения по шкале Монтгомери-Осберг для оценки депрессии (MADRS)) в течение 14, 10, 4, 3, 2 или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10 или 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления расстройство ЦНС представляет собой депрессивное расстройство, например, большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства предусматривает терапевтически эффект уже на вторые сутки периода лечения. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой снижение по сравнению с исходным уровнем оценки по шкале MADRS в конце периода лечения (например, через 14 дней после введения).

[000247] Терапевтический эффект при большом депрессивном расстройстве может быть определен путем снижения оценки по шкале Монтгомери-Осберг для оценки депрессии (MADRS), продемонстрированной субъектом. Например, оценка по шкале MADRS может быть снижена в течение 4, 3, 2 или 1 дня; или 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. Шкала Монтгомери-Осберг для оценки депрессии (MADRS) представляет собой диагностический опросник, состоящий из десяти пунктов (в отношении явной печали, сообщаемой грусти, внутреннего напряжения, недостаточного сна, снижения аппетита, проблем с концентрацией внимания, усталости, неспособности чувствовать, пессимистических мыслей и суицидальных мыслей), которые психиатры используют для определения тяжести случаев депрессии у пациентов с расстройствами настроения.

[000248] В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, как определено путем снижения по Эдинбургской шкале оценки послеродовой депрессии (EPDS)) в течение 4, 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой улучшение, определенное по шкале EPDS.

[000249] В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, как определено путем снижения по 7-бальной шкале оценки генерализованного тревожного расстройства (GAD-7)) в течение 4, 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или меньше.

Тревожные расстройства

[000250] В данном документе предусмотрены способы лечения тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, фобии, посттравматического стрессового расстройства). Тревожное расстройство представляет собой общий термин, охватывающий несколько различных форм ненормального и патологического страха и тревожности. Современные психиатрические диагностические критерии распознают широкий спектр тревожных расстройств.

[000251] Генерализованное тревожное расстройство представляет собой распространенное хроническое расстройство, характеризующееся длительной тревожностью, которая не сосредоточена на каком-либо одном объекте или ситуации. Люди, страдающие от генерализованной тревожности, испытывают неспецифичный стойкий страх и беспокойство и чрезмерно озабочены повседневными делами. Генерализованное тревожное расстройство представляет собой наиболее распространенное тревожное расстройство, которому подвержены пожилые люди.

[000252] При паническом расстройстве человек страдает кратковременными приступами сильного ужаса и опасения, часто сопровождающимися дрожью, тряской, замешательством, головокружением, тошнотой, затрудненным дыханием. Эти панические атаки, определяемые APA как страх или дискомфорт, которые внезапно возникают и достигают пика менее чем через десять минут, могут длиться несколько часов и могут быть вызваны стрессом, страхом или даже физическими упражнениями; хотя конкретная причина не всегда очевидна. В дополнение к повторяющимся неожиданным паническим атакам диагностика панического расстройства также требует, чтобы указанные атаки имели хронические последствия: либо беспокойство о возможных последствиях атак, либо постоянный страх перед атаками в будущем, либо значительные изменения в поведении, связанные с атаками. Соответственно, люди, страдающие паническим расстройством, испытывают симптомы даже при отсутствии конкретных панических случаев. Часто люди, страдающие паникой, замечают обычные изменения сердцебиения, заставляя их думать, что с их сердцем что-то не так, или что у них вот-вот случится еще одна паническая атака. В некоторых случаях повышенное внимание (сверхбдительность) к функционированию организма возникает во время панических атак, когда любое воспринимаемое физиологическое изменение интерпретируется как возможное опасное для жизни заболевание (например, крайний ипохондрический синдром).

[000253] Обсессивно-компульсивное расстройство представляет собой тип тревожного расстройства, в первую очередь характеризующийся повторяющимися навязчивыми идеями (тревожные, постоянные и навязчивые мысли или образы) и компульсиями (побуждениями к выполнению определенных действий или ритуалов). Образец мышления ОКР можно сравнить с предрассудками, поскольку он включает веру в причинную связь, в которой в реальности человек отсутствует. Часто процесс совершенно нелогичен; например, принуждение к ходьбе по определенному образцу может быть использовано для облегчения навязчивой идеи приближающегося вреда. И во многих случаях навязчивое желание совершенно необъяснимо, это просто побуждение завершить ритуал, вызванное нервозностью. В меньшинстве случаев люди, страдающие ОКР, могут испытывать только навязчивые идеи, без явных побуждений; гораздо меньшее количество пациентов испытывают только побуждения.

[000254] Самая большая категория тревожных расстройств представляет собой фобию, которая включает все случаи, когда страх или тревога вызваны определенным раздражителем или ситуацией. Больные обычно ожидают ужасающих последствий от встречи с объектом своего страха, которым может быть что угодно, от животного до места или физиологической жидкости.

[000255] Посттравматическое стрессовое расстройство или ПТСР представляет собой тревожное расстройство, которое возникает в результате травматического переживания. Посттравматический стресс может возникнуть в результате чрезвычайной ситуации, такой как драка, изнасилование, взятие в заложники или даже серьезная авария. Это также может быть результатом продолжительного (длительного) воздействия серьезного стрессогенного фактора, например, солдаты, которые выдерживают отдельные сражения, но не могут справиться с непрерывными боевыми действиями. Общие симптомы включают воспоминания, замкнутое поведение и депрессию.

Расстройства, связанные с женским здоровьем

[000256] В данном документе представлены способы лечения состояний или расстройств, связанных со здоровьем женщины. Состояния или расстройства, связанные со здоровьем женщины, включают, но не ограничиваются ими, гинекологическое здоровье и расстройства (например, предменструальный синдром (ПМС), предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР)), проблемы с беременностью (например, выкидыш, аборт), бесплодие и связанные с ним расстройства (например, синдром поликистозных яичников (СПКЯ)), другие расстройства и состояния, и проблемы, связанные с общим здоровьем и самочувствием женщины (например, менопауза).

[000257] Гинекологическое здоровье и расстройства, затрагивающие женщин, включают менструальный цикл и нарушения менструального цикла; здоровье мочевыводящих путей, включая недержание мочи и заболевания тазового дна; и такие заболевания, как бактериальный вагиноз, вагинит, фибромиома матки и вульводиния.

[000258] Предменструальный синдром (ПМС) относится к физическим и эмоциональным симптомам, которые возникают за одну-две недели до менструации у женщины. Симптомы различаются, но могут включать кровотечение, перепады настроения, болезненность груди, тягу к еде, усталость, раздражительность, прыщи и депрессию.

[000259] Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) представляет собой тяжелую форму ПМС. Симптомы ПМДР аналогичны ПМС, но более серьезны и могут мешать работе, социальной активности и отношениям. Симптомы ПМДР включают перепады настроения, подавленное настроение или чувство безнадежности, выраженный гнев, усиление межличностных конфликтов, напряжение и беспокойство, раздражительность, снижение интереса к обычным занятиям, трудности с концентрацией внимания, усталость, изменение аппетита, чувство неконтролируемости или подавленности, проблемы со сном, физические проблемы (например, вздутие живота, болезненность груди, отеки, головные боли, боль в суставах или мышцах).

[000260] Трудности беременности включают наблюдение перед зачатием и наблюдение беременности, потерю беременности (выкидыш и мертворождение), преждевременные роды и ранние роды, синдром внезапной детской смерти (СВДС), грудное вскармливание и врожденные пороки развития.

[000261] Выкидыш представляет собой беременность, которая заканчивается самостоятельно в течение первых 20 недель беременности.

[000262] Аборт относится к преднамеренному прерыванию беременности, которое может быть выполнено в течение первых 28 недель беременности.

[000263] Бесплодие и связанные с ним расстройства включают миому матки, синдром поликистозных яичников, эндометриоз и первичную недостаточность яичников.

[000264] Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к расстройству эндокринной системы у женщин репродуктивного возраста. СПКЯ представляет собой набор симптомов, вызванных повышенным уровнем мужского гормона у женщин. У большинства женщин с СПКЯ на яичниках вырастает множество мелких кист. Симптомы СПКЯ включают нерегулярные менструации или отсутствие менструаций, обильные месячные, избыток волос на теле и лице, угри, боли в области таза, трудности с беременностью и участки толстой, темной, бархатистой кожи. СПКЯ может быть связан с состояниями, включая диабет 2 типа, ожирение, синдром обструктивного апноэ во сне, болезни сердца, расстройства настроения и рак эндометрия.

[000265] Другие расстройства и состояния, которые поражают только женщин, включают синдром Тернера, синдром Ретта и рак яичников и шейки матки.

[000266] Проблемы, связанные с общим здоровьем и хорошим самочувствием женщин, включают насилие в отношении женщин, женщин с ограниченными возможностями и их особые проблемы, остеопороз, здоровье костей и менопаузу.

[000267] Менопауза относится к периоду 12 месяцев после последней менструации у женщины и означает окончание менструального цикла. Менопауза обычно наступает у женщин в возрасте 40-50 лет. Физические симптомы, такие как приливы и эмоциональные симптомы менопаузы, могут нарушить сон, снизить уровень энергии или вызвать тревожность, чувство печали или потери. Менопауза включает естественную менопаузу и хирургическую менопаузу, которая является типом менопаузы, вызванной таким событием, как хирургическое вмешательство (например, удаление матки, удаление яичника; рак). Она происходит, когда яичники серьезно повреждены, например, излучением, химиотерапией или другими лекарствами.

Эпилепсия

[000268] Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемая композиция могут быть использованы в способе, описанном в данном документе, например, при лечении расстройства, описанного в данном документе, такого как эпилепсия, эпилептический статус или приступ.

[000269] Эпилепсия представляет собой расстройство головного мозга, характеризующееся повторяющимися приступами с течением времени. Типы эпилепсии могут включать, но не ограничиваются ими, генерализованную эпилепсию, например, детскую малую эпилепсию, ювенильную миоклоническую эпилепсию, эпилепсию с большими эпилептическими приступами при пробуждении, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, парциальную эпилепсию, например, височную эпилепсию, лобную эпилепсию, доброкачественную фокальную эпилепсию в детстве.

Эпилептогенез

[000270] Описанные в данном документе соединения и способы можно использовать для лечения или предотвращения эпилептогенеза. Эпилептогенез представляет собой постепенный процесс, при котором в нормальном головном мозге развивается эпилепсия (хроническое состояние, при котором возникают приступы). Эпилептогенез возникает в результате повреждения нейронов, вызванного первичным инсультом (например, эпилептический статус).

Эпилептический статус (ЭС)

[000271] Эпилептический статус (ЭС) может включать, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, трудно поддающийся лечению эпилептический статус, сверхтрудно поддающийся лечению эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, сложный парциальный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; и периодические латерализованные эпилептиформные разряды. Судорожный эпилептический статус характеризуется присутствием приступов судорожного эпилептического статуса и может включать ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, трудно поддающийся лечению эпилептический статус, сверхтрудно поддающийся лечению эпилептический статус. Ранний эпилептический статус лечат с помощью терапии первой линии. Установленный эпилептический статус характеризуется приступами эпилептического статуса, которые сохраняются, несмотря на лечение терапией первой линии и терапией второй линии. Трудно поддающийся лечению эпилептический статус характеризуется приступами эпилептического статуса, которые сохраняются, несмотря на лечение терапией первой линии и терапией второй линий, и обычно назначается общий наркоз. Сверхтрудно поддающийся лечению эпилептический статус характеризуется приступами эпилептического статуса, которые сохраняются, несмотря на лечение терапией первой линии, терапией второй линии и общим наркозом в течение 24 часов или более.

[000272] Несудорожный эпилептический статус может включать, например, фокальный несудорожный эпилептический статус, например, сложный парциальный несудорожный эпилептический статус, простой парциальный несудорожный эпилептический статус, малозаметный несудорожный эпилептический статус; генерализованный несудорожный эпилептический статус, например, малый несудорожный эпилептический статус с поздним началом, атипичный малый несудорожный эпилептический статус или типичный малый несудорожный эпилептический статус.

[000273] Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемая композиция могут также быть введены в качестве профилактики субъекту с расстройством ЦНС, например, травматическим повреждением мозга, эпилептическим статусом, например, судорожным эпилептическим статусом, например, ранним эпилептическим статусом, установленным эпилептическим статусом, трудно поддающимся лечению эпилептическим статусом, сверхтрудно поддающимся лечению эпилептическим статусом; несудорожным эпилептическим статусом, например, генерализованным эпилептическим статусом, сложным парциальным эпилептическим статусом; генерализованными периодическими эпилептиформными разрядами; и периодическими латерализованными эпилептиформными разрядами; до начала приступа.

Приступ

[000274] Приступ представляет собой физические признаки или изменения в поведении, которые происходят после случая аномальной электрической активности в головном мозге. Термин «приступ» часто используется как синоним «судорог». Судороги представляют собой состояние, когда тело человека быстро и неконтролируемо трясется. Во время судорог мышцы человека многократно сокращаются и расслабляются.

[000275] В зависимости от типа поведения и активности головного мозга приступы делятся на две большие категории: генерализованные и парциальные (также называемые местными или фокальными). Классификация типа приступа помогает врачам определить, есть ли у пациента эпилепсия.

[000276] Генерализованные приступы производятся электрическими импульсами от всего головного мозга, тогда как парциальные приступы производятся (по меньшей мере вначале) электрическими импульсами в относительно небольшой части головного мозга. Часть головного мозга, генерирующую приступы, иногда называют очагом.

[000277] Существует шесть типов генерализованных приступов. Самым распространенным и серьезным, а потому и самым известным, являются генерализованные судороги, также называемые большим эпилептическим приступом. При этом типе приступа пациент теряет сознание и обычно резко падает. Потеря сознания сопровождается генерализованным окоченением тела (так называемая «тоническая» фаза приступа) в течение 30-60 секунд, затем резкими рывками («клоническая» фаза) в течение 30-60 секунд, после чего пациент переходит в глубокий сон («постиктальная» фаза или фаза после приступа). Во время больших эпилептических приступов могут произойти травмы и несчастные случаи, например, прикус языка и недержание мочи.

[000278] Малые приступы вызывает кратковременную потерю сознания (всего несколько секунд) с незначительными симптомами или без них. Пациент, чаще всего ребенок, обычно прерывает занятие и непонимающе смотрит. Эти приступы начинаются и заканчиваются резко и могут происходить несколько раз в день. Пациенты обычно не осознают, что у них приступ, за исключением того, что они могут осознавать «потерю времени».

[000279] Миоклонические приступы состоят из случайных толчков, обычно с обеих сторон тела. Иногда пациенты описывают толчки как кратковременное поражение электрическим током. В случае насилия эти приступы могут привести к падению или непроизвольному бросанию предметов.

[000280] Клонические приступы представляют собой повторяющиеся ритмичные толчки, которые затрагивают обе стороны тела одновременно.

[000281] Тонические приступы характеризуются напряжением мышц.

[000282] Атонические приступы состоят из внезапной и общей потери мышечного тонуса, особенно в руках и ногах, что часто приводит к падению.

[000283] Приступы, описанные в данном документе, могут включать эпилептические приступы; острые повторяющиеся приступы; групповые приступы; непрерывные приступы; непрекращающиеся приступы; продолжительные приступы; повторяющиеся приступы; приступы эпилептического статуса, например, трудно поддающийся лечению судорожный эпилептический статус, приступы несудорожного эпилептического статуса; трудно поддающиеся лечению приступы; миоклонические приступы; тонические приступы; тонико-клонические приступы; простые парциальные приступы; сложные парциальные приступы; вторичные генерализованные приступы; атипичные малые приступы; малые приступы; атонические приступы; доброкачественные приступы при роландической эпилепсии; фебрильные приступы; эмоциональные приступы; фокальные приступы; приступы смеха; приступы с генерализованным началом; судороги младенческие; джексоновские приступы; обширные билатеральные миоклонические приступы; мультифокальные приступы; приступы с неонатальным началом; ночные приступы; приступы затылочной доли; посттравматические приступы; малозаметные приступы; сильванические приступы; зрительные рефлекторные приступы или приступы отмены. В некоторых вариантах осуществления приступ представляет собой генерализованный приступ, связанный с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто, комплексом туберозного склероза, синдромом Ретта или детской эпилепсией у женщин, PCDH19.

Двигательные расстройства

[000284] В данном документе также описаны способы лечения двигательного расстройства. Используемый в данном документе термин «двигательные расстройства» относится к множеству заболеваний и расстройств, которые связаны с гиперкинетическими двигательными расстройствами и связанными с ними нарушениями мышечного контроля. Примеры двигательных расстройств включают, но не ограничиваются ими, болезнь Паркинсона и паркинсонизм (определяемый, в частности, брадикинезией), дистонию, хорею и болезнь Хантингтона, атаксию, тремор (например, эссенциальный тремор), миоклонус и испуг, тики и синдром Туретта, синдром беспокойных ног, синдром мышечной скованности и нарушения походки.

Тремор

[000285] Способы, описанные в данном документе, могут быть использованы для лечения тремора, например, соединение формулы (I) может быть использовано для лечения мозжечкового тремора или интенционного тремора, дистонического тремора, эссенциального тремора, ортостатического тремора, паркинсонического тремора, физиологического тремора, психогенного тремора или рубрального тремора. Тремор включает наследственные, дегенеративные и идиопатические расстройства, такие как болезнь Вильсона, болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор, соответственно; нарушения обмена веществ (например, заболевания паращитовидной железы, печени и гипогликемия); периферические невропатии (связанные с болезнью Шарко-Мари-Тута, болезнью Русси-Леви, сахарным диабетом, комплексным региональным болевым синдромом); токсины (никотин, ртуть, свинец, CO, марганец, мышьяк, толуол); лекарственные препараты (нарколептики, трициклики, литий, кокаин, алкоголь, адреналин, бронхолитические средства, теофиллин, кофеин, стероиды, вальпроат, амиодарон, гормоны щитовидной железы, винкристин); и психогенные расстройства. Клинический тремор можно разделить на физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, синдромы эссенциального тремора (включая классический эссенциальный тремор, первичный или ортостатический тремор и тремор, зависящий от задачи и положения), дистонический тремор, паркинсонический тремор, мозжечковый тремор, тремор Холмса (т. е. рубральный тремор), небный тремор, нейропатический тремор, токсический или вызванный лекарственным средством тремор и психогенный тремор.

[000286] Тремор представляет собой непроизвольное, иногда ритмичное сокращение и расслабление мышц, которое может включать колебания или подергивания одной или нескольких частей тела (например, бедер, рук, глаз, лица, головы, голосовых связок, туловища, ног).

[000287] Мозжечковый тремор или интенционный тремор представляет собой медленный обширный тремор конечностей, возникающий после целенаправленного движения. Мозжечковый тремор вызывается поражением или повреждением мозжечка в результате, например, опухоли, инсульта, заболевания (например, рассеянного склероза, наследственного дегенеративного расстройства).

[000288] Дистонический тремор возникает у людей, страдающих дистонией, двигательным расстройством, при котором устойчивые непроизвольные сокращения мышц вызывают скручивание и повторяющиеся движения и/или болезненные и ненормальные позы или положения. Дистонический тремор может затронуть любую мышцу тела. Дистонический тремор возникает нерегулярно и часто может уменьшаться полным покоем.

[000289] Эссенциальный тремор или доброкачественный эссенциальный тремор представляет собой наиболее распространенный тип тремора. Эссенциальный тремор может быть легким и непрогрессирующим у некоторых людей, и может быть медленно прогрессирующим, начиная с одной стороны тела, но затрагивая обе стороны в течение 3 лет. Чаще всего поражаются руки, но также могут поражаться голова, голос, язык, ноги и туловище. Частота тремора может уменьшаться с возрастом, но его тяжесть может увеличиваться. Повышенные эмоции, стресс, лихорадка, физическое истощение или низкий уровень сахара в крови могут вызвать тремор и/или усилить его тяжесть. Симптомы обычно развиваются со временем и могут быть как видимыми, так и постоянными после возникновения.

[000290] Ортостатический тремор характеризуется быстрыми (например, более 12 Гц) ритмическими сокращениями мышц, которые возникают в ногах и туловище сразу после вставания. Ощущаются спазмы в бедрах и ногах, пациент может неконтролируемо трястись, когда его просят стоять на одном месте. Ортостатический тремор может возникать у пациентов с эссенциальным тремором.

[000291] Паркинсонический тремор вызван повреждением структур головного мозга, контролирующих движения. Паркинсонический тремор часто является предвестником болезни Паркинсона и обычно рассматривается как «перекатывание пилюль» со стороны рук, которое также может затрагивать подбородок, губы, ноги и туловище. Паркинсонический тремор обычно начинается после 60 лет. Движение начинается в одной конечности или на одной стороне тела и может прогрессировать, включая и другую сторону.

[000292] Физиологический тремор может возникать у здоровых людей и не имеет клинического значения. Это можно наблюдать во всех группах произвольных мышц. Физиологический тремор может быть вызван некоторыми лекарственными средствами, отказом от алкоголя или медицинскими состояниями, включая гиперактивность щитовидной железы и гипогликемию. Обычно тремор имеет частоту около 10 Гц.

[000293] Психогенный тремор или истерический тремор могут возникать в покое, во время постурального или кинетического движения. Пациент с психогенным тремором может иметь конверсионное расстройство или другое психическое заболевание.

[000294] Рубральный тремор характеризуется грубым медленным тремором, который может присутствовать в покое, в определенной позе и при усилии. Тремор связан с состояниями, которые влияют на красное ядро среднего мозга, классическими необычными припадками.

[000295] Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки головного мозга, вырабатывающие дофамин. Симптомы включают жесткость мышц, тремор, изменения речи и походки. Паркинсонизм характеризуется тремором, брадикинезией, жесткостью и постуральной неустойчивостью. Паркинсонизм имеет те же симптомы, что и при болезни Паркинсона, но представляет собой комплекс симптомов, а не прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.

[000296] Дистония представляет собой двигательное расстройство, характеризующееся длительными или прерывистыми мышечными сокращениями, вызывающими аномальные, часто повторяющиеся движения или позы. Дистонические движения могут быть узорчатыми, скручивающими и могут быть треморными. Дистония часто инициируется или усугубляется произвольными действиями и связана с активацией переполненных мышц.

[000297] Хорея представляет собой неврологическое расстройство, характеризующееся резкими непроизвольными движениями, обычно затрагивающими плечи, бедра и лицо. Болезнь Хантингтона представляет собой наследственное заболевание, вызывающее истощение нервных клеток головного мозга. Симптомы включают неконтролируемые движения, неуклюжесть и проблемы с равновесием. Болезнь Хантингтона может мешать ходить, говорить и глотать.

[000298] Атаксия относится к потере полного контроля над движениями тела и может поражать пальцы, бедра, руки, ноги, тело, речь и движения глаз.

[000299] Миоклонус и испуг представляют собой реакцию на внезапный и неожиданный раздражитель, который может быть звуковым, тактильным, визуальным или вестибулярным.

[000300] Тики представляют собой непроизвольные движения, обычно начинающиеся внезапно, краткие, повторяющиеся, но не ритмичные, обычно имитирующие нормальное поведение и часто возникающие на фоне нормальной активности. Тики можно разделить на моторные или вокальные, моторные тики связаны с движениями, а вокальные тики связаны со звуком. Тики можно охарактеризовать как простые и сложные. Например, простые моторные тики задействуют только несколько мышц, ограниченных определенной частью тела. Синдром Туретта представляет собой наследственное психоневрологическое расстройство с началом в детстве, характеризующееся множественными моторными тиками и по меньшей мере одним вокальным тиком.

[000301] Синдром беспокойных ног представляет собой неврологическое сенсорно-двигательное расстройство, характеризующееся непреодолимым позывом двигать ногами в состоянии покоя.

[000302] Синдром мышечной скованности представляет собой прогрессирующее двигательное расстройство, характеризующееся непроизвольными болезненными спазмами и жесткостью мышц, обычно затрагивающими нижнюю часть спины и ноги. Обычно возникает жесткая походка с усиленным поясничным гиперлордозом. Обычно наблюдается характерная аномалия на записях ЭМГ с непрерывной активностью двигательных единиц параспинальных осевых мышц. Варианты включают «синдром жестких конечностей», вызывающий очаговую жесткость, обычно поражающую дистальные участки ног и ступней.

[000303] Нарушения походки относятся к отклонениям в манере или стиле ходьбы, которые возникают в результате нервно-мышечных, артритных или других изменений тела. Походка классифицируется в соответствии с системой, ответственной за ненормальную передвижение, и включает гемиплегическую походку, диплегическую походку, невропатическую походку, миопатическую походку, паркинсоническую походку, хореиформную походку, атаксическую походку и сенсорную походку.

Анестезия/седация

[000304] Анестезия представляет собой фармакологически вызванное и обратимое состояние амнезии, анальгезии, потери восприимчивости, потери рефлексов скелетных мышц, снижения реакции на стресс или всего этого одновременно. Эти эффекты могут быть получены от одного лекарственного средства, которое само по себе обеспечивает правильную комбинацию эффектов, или иногда с комбинацией лекарственных средств (например, снотворными, седативными, паралитиками, анальгетиками) для достижения очень специфичных комбинаций результатов. Анестезия позволяет пациентам пройти хирургическое вмешательство и другие процедуры без стресса и боли, которые они в противном случае испытали бы.

[000305] Седация представляет собой снижение раздражительности или возбуждения путем введения фармакологического агента, как правило, для облегчения медицинской процедуры или диагностической процедуры.

[000306] Седация и анальгезия включают целый ряд состояний сознания, от минимальной седации (анксиолизис) до общей анестезии.

[000307] Минимальная седация также известна как анксиолизис.Минимальная седация представляет собой состояние, вызванное приемом лекарственных средств, во время которого пациент обычно реагирует на словесные команды.Когнитивные функции и координация могут быть нарушены.Дыхательная и сердечно-сосудистая функции обычно не нарушены.

[000308] Умеренная седация/анальгезия (седация в сознании) представляет собой депрессию сознания, вызванную лекарственными средствами, во время которой пациент целенаправленно реагирует на вербальные команды, либо самостоятельно, либо в сопровождении легкой тактильной стимуляции.Для поддержания проходимости дыхательных путей обычно не требуется никаких вмешательств.Спонтанная вентиляция обычно является достаточной.Сердечно-сосудистая функция обычно поддерживается.

[000309] Глубокая седация/анальгезия представляет собой вызванное лекарственными средствами угнетение сознания, во время которого у пациента невозможно легко вызвать раздражение, но он целенаправленно реагирует (не рефлекторное отстранение от болезненного раздражителя) на повторное или болезненное раздражение.Самостоятельная дыхательная функция может быть нарушена, и пациенту может потребоваться помощь для поддержания свободной проходимости дыхательных путей.Самостоятельная вентиляция может быть недостаточной.Сердечно-сосудистая функция обычно поддерживается.

[000310] Общая анестезия представляет собой вызванную лекарственным средством потерю сознания, во время которой пациента не могут разбудить даже болевые раздражители.Способность поддерживать независимую дыхательную функцию часто нарушается, и часто требуется помощь для поддержания свободной проходимости дыхательных путей.Вентиляция с положительным давлением может потребоваться из-за подавленной самостоятельной вентиляции или вызванного лекарственным средством подавления нервно-мышечной функции.Сердечно-сосудистая функция может быть нарушена.

[000311] Седация в отделении интенсивной терапии (ОИТ) позволяет снизить осведомленность пациентов об окружающей среде и уменьшить их реакцию на внешние раздражители. Она может играть роль в уходе за тяжелобольным пациентом и охватывает широкий спектр контроля симптомов, который будет варьироваться между пациентами и среди отдельных людей на протяжении всего их заболевания. Сильная седация в отделениях интенсивной терапии использовалась для облегчения толерантности к эндотрахеальной трубке и синхронизации аппарата ИВЛ, часто с нейромышечными блокаторами.

[000312] В некоторых вариантах осуществления седация (например, длительная седация, непрерывная седация) вызывается и поддерживается в отделении интенсивной терапии в течение длительного периода времени (например, 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца). Агенты для длительной седации могут иметь длительный срок действия. Седативные агенты в отделении интенсивной терапии могут иметь короткий период полувыведения.

[000313] Процедурная седация и анальгезия, также называемые седацией с сохранением сознания, представляют собой методику введения седативных или диссоциативных агентов с анальгетиками или без них, чтобы вызвать состояние, которое позволяет субъекту переносить неприятные процедуры, сохраняя при этом сердечно-дыхательную функцию.

Примеры

[000314] Для более полного понимания описанного в данном документе изобретения приводятся следующие примеры. Примеры синтеза и биологические примеры, описанные в настоящей заявке, предлагаются для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, представленных в данном документе, и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие их объем.

Материалы и методы

[000315] Соединения, предусмотренные в данном документе, могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с использованием следующих общих методов и процедур. Следует понимать, что там, где указаны типичные или предпочтительные условия процесса (то есть температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давления и т. д.), можно также использовать другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники путем стандартной оптимизации.

[000316] Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области техники, обычные защитные группы могут быть необходимы для предотвращения нежелательных реакций определенных функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, и приведенных там ссылках.

[000317] Предусмотренные в данном документе соединения можно выделить и очистить с помощью известных стандартных процедур. Такие процедуры включают (но не ограничиваются ими) перекристаллизацию, колоночную хроматографию, ВЭЖХ или сверхкритическую жидкостную хроматографию (СЖХ).. На следующих схемах представлены подробные сведения о получении иллюстративных оксистеролов, перечисленных в данном документе. Соединения, предусмотренные в данном документе, могут быть получены из известных или коммерчески доступных исходных материалов и реагентов специалистом в области органического синтеза. Примеры хиральных колонок, доступных для использования при разделении/очистке энантиомеров/диастереомеров, представленных в данном документе, включают, но не ограничиваются ими, ChiralPak® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ и CHIRALCEL® OK.

[000318] ¹H-ЯМР, представленный в данном документе (например, для области между δ (ppm) от около 0,5 до около 4 ppm), следует понимать как иллюстративную интерпретацию ЯМР-спектра (например, иллюстративные интегрирования пиков) соединения. Пример общего способа для препаративной ВЭЖХ: колонка: Waters RBridge prep 10 мкм C18, 19*250 мм. Подвижная фаза: ацетонитрил, вода (NH₄HCO₃) (30 л воды, 24 г NH₄HCO₃, 30 мл NH₃.H₂O). Скорость потока: 25 мл/мин.

[000319] Пример общего способа для аналитической ВЭЖХ: подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), B: ацетонитрил, градиент: 5%-95% B за 1,6 или 2 мин., скорость потока: 1,8 или 2 мл/мин.; колонка: XBridge C18, 4,6*50 мм, 3,5 мкм при 45 C.

[000320] Пример общего способа для препаративной ВЭЖХ: колонка Waters Xbridge 150*25 5 мкм, условие: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN начало B 85, конец B 100, время градиента (мин.) 6,5 100%B, время удерживания (мин.) 1 скорость потока (мл/мин.) 25, инъекции 4).

[000321] Пример общего способа для СФХ: колонка: DAICEL CHIRALPAK AD (250 мм*50 мм, 10 мкм; условие: 0,1%NH₃H₂O ETOH; начало B: 25%, конец B: 25%; скорость потока (мл/мин.): 200)

[000322] Пример общего метода для ЖХ-МС/ЖХ-ELSD: 30-90AB_2 мин. Lcm. (Подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента элюирования 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минуты и при удерживании при 90% в течение 0,6 минуты при скорости потока 1,2 мл/мин.; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: УФ-220 нм; температура колонки: 50°C; МС-ионизация: ИЭР; детектор: PDA и ELSD)

[000323] Сокращения: PE: петролейный эфир; EtOAc: этилацетат; ТГФ: тетрагидрофуран; PCC: хлорохромат пиридиния; ТСХ: тонкослойная хроматография; PCC: хлорохромат пиридиния; t-BuOK: трет-бутоксид калия; 9-BBN: 9-борабицикло[3.3.1]нонан; Pd(t-Bu₃P)₂: бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0); AcCl: ацетилхлорид; i-PrMgCl: хлорид изопропилмагния; TBSCl: трет-бутил(хлор)диметилсилан; (i-PrO)₄Ti: тетраизопропоксид титана; BHT: 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид; Me: метил; i-Pr: изо-пропил; t-Bu: трет-бутил; Ph: фенил; Et: этил; Bz: бензоил; BzCl: бензоилхлорид; CsF: фторид цезия; DCC: дициклогексилкарбодиимид; ДХМ: дихлорметан; DMF: N, N-диметилформамид; DMAP: 4-диметиламинопиридин; ДМСО: диметилсульфоксид; DMP: периодинан Десса-Мартина; EtMgBr: этилмагнийбромид; EtOAc: этилацетат; ТЭА: триэтиламин; AlaOH: аланин; Boc: трет-бутоксикарбонил. Py: пиридин; TBAF: тетра-н-бутиламмония фторид; ТГФ: тетрагидрофуран; TBS: трет-бутилдиметилсилил; TMS: триметилсилил; TMSCF₃: (трифторметил)триметилсилан; Ts: п-толуолсульфонил; Bu: бутил; Ti(OiPr)₄: тетраизопропоксититан; LAH: алюмогидрид лития; LDA: диизопропиламид лития; LiOH.H₂O: гидраты гидроксида лития; MAD: метилалюминий-бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид); MeCN: ацетонитрил; NBS: N-бромсукцинимид; Na₂SO₄: сульфат натрия; Na₂S₂O₃: тиосульфат натрия; MeCN: ацетонитрил; MeOH: метанол; Boc: трет-бутоксикарбонил; MTBE: метил-трет-бутиловый эфир; K-селектрид: калий-три(втор-бутил)борогидрид; 9-BBNдимер: 9-борабицикло(3.3.1)нонан(димер).

Пример 1. Синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-циклопропил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-она (A9)

В суспензию MePPh₃Br (145 г, 408 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли t-BuOK (45,7 г, 408 ммоль) при 15°C. После перемешивания при 45°C в течение 0,5 часа раствор A1 (№ CAS 5696-44-6) (80 г, 204 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли при 45°C и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью PE (300 мл), затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла (200 г). После перемешивания продукта с помощью PE (1 л) в течение 16 часов твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали с получением продукта A2 в виде масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 6,30 (dd, J=11,2, 17,6 Гц, 1H), 5,15-4,96 (m, 2H), 3,94-3,81 (m, 8H), 2,02-1,73 (m, 7H), 1,58-1,35 (m, 13H), 1,22-1,14 (m, 2H), 0,81 (s, 3H).

В раствор Et₂Zn (30,5 мл, 1 M в гексане) в ДХМ (50 мл) при 0°C добавляли по каплям CF₃COOH (3,47 г, 30,4 ммоль) (в ДХМ 5 мл) в течение периода 1 ч. в атмосфере N₂, затем к смеси по каплям добавляли CH₂I₂ (8,16 г, 30,5 ммоль) (в ДХМ 5 мл) в течение периода 15 мин. После добавления добавляли A2 (4 г, 10,2 ммоль) (в ДХМ 5 мл) в реакционную смесь и перемешивали при 0°C в течение 3 часов, затем перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (80 мл), водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3×60 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением A3 (4,5 г) в виде масла. (Основано на H-ЯМР, остаток составлял около 40% исходного материала.)

В раствор A3 (4,5 г) в ТГФ (25 мл) добавляли хлороводород (12 мл, 2 M водн.), реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь добавляли в насыщенный раствор NaHCO₃ (50 мл) до pH~8 и экстрагировали с помощью EtOAc (2×80 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с получением A5 (1,1 г). Посредством очистки посредством СФХ (колонка: DAICEL CHIRALPAK AD (250 мм*50 мм, 10 мкм; условие: 0,1% NH₃H₂O ETOH; начало B: 25%, конец B: 25%; скорость потока (мл/мин.): 200) получали A4 (550 мг, 29,1%) и A5 (420 мг) в виде масла.

A4: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2,73-2,61 (m, 1H), 2,47 (dd, J=8,8, 19,2 Гц, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,17-1,85 (m, 8H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H), 1,36-1,22 (m, 5H), 0,92 (s, 3H), 0,90-0,84 (m, 1H), 0,54- 0,40 (m, 2H), 0,34- 0,25 (m, 1H), 0,12- 0,04 (m, 1H).

В раствор BHT (2,22 г, 10,08 ммоль) в толуоле (6 мл) в атмосфере азота при 0°C по каплям добавляли AlMe₃ (2,6 мл, 2 M в толуоле). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь использовали непосредственно в качестве раствора MAD для следующей стадии без отслеживания и дополнительной очистки. В раствор MAD (5,04 ммоль) по каплям добавляли раствор A4 (530 мг, 1,68 ммоль) в ДХМ (5 мл) при -70°C. После перемешивания при -70°C в течение 1 ч. в атмосфере N₂ по каплям добавляли MeMgBr (1,7 мл, 5,1 ммоль, 3 M в этиловом эфире) при -70°C. Полученный раствор перемешивали при -70°C в течение еще 3 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (100 мл) при ниже 10°C и экстрагировали с помощью EtOAc (2×80 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с получением A6 (480 мг, 86,4%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2,44 (dd, J=8,2, 19,2 Гц, 1H), 2,14-1,88 (m, 4H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,64-1,60 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 5H), 1,48-1,33 (m, 4H), 1,31-1,21 (m, 6H), 1,19 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,56-0,33 (m, 3H), 0,30-0,20 (m, 1H), 0,10-0,00 (m, 1H).

ЖХ-МС Rt=0,980 мин. за 2 мин. хроматографии, 30-90AB_2 мин. Lcm. (Подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента элюирования 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минуты и при удерживании при 90% в течение 0,6 минуты при скорости тока 1,2 мл/мин.; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: УФ-220 нм; температура колонки: 50°C; МС-ионизация: ИЭР; детектор: PDA и ELSD), ЖХ-ELSD чистота 99%; МС-ИЭР рассч. для C₂₂H₃₃O [M-H₂O+H]⁺ 313,2, обнаружено 313,2.

В смесь EtPPh₃Br (1,52 г, 4,11 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли t-BuOK (461 мг, 4,11 ммоль) при 25°C в атмосфере N₂. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин. A6 (455 мг, 1,37 ммоль) добавляли при ниже 40°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов с получением суспензии. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (150 мл) при 25°C. Водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (2×80 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с получением A7 (320 мг, 68,2%) в виде масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5,16-5,07 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 5H), 1,54-1,40 (m, 6H), 1,38-1,14 (m, 12H), 0,93-0,79 (m, 4H), 0,53-0,33 (m, 3H), 0,29-0,16 (m, 1H), 0,09-0,04 (m, 1H).

В растворA7 (300 мг, 0,88 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 9-BBN-димер (427 мг, 1,75 ммоль) и перемешивали при 45°C в течение 14 часов. В полученную смесь добавляли этанол (2 мл) при 15°C, затем водный раствор NaOH (1,75 мл, 5,0 M, 8,75 ммоль) при 0°C. По каплям добавляли пероксид водорода (1 мл, 10 M, 10 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 78°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 15°C. Смесь добавляли в воду (10 мл). Добавляли насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ (20 мл) и с помощью йодкрахмальной реактивной бумаги проверяли, чтобы подтвердить, что избыток H₂O₂ разрушен (не изменился на голубой). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (10~35% EtOAc в PE) с получением изомера 1 (150 мг) и изомера 2 (80 мг) в виде твердых веществ.

Изомер 1: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,76-3,63 (m, 1H), 2,02-1,82 (m, 4H), 1,71-1,60 (m, 3H), 1,53-1,32 (m, 9H), 1,31-1,09 (m, 15H), 0,67 (s, 3H), 0,52-0,33 (m, 3H), 0,28 0,19 (m, 1H), 0,08-0,03 (m, 1H).

Изомер 2: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,79-3,66 (m, 1H), 2,07-1,81 (m, 5H), 1,71-1,59 (m, 4H), 1,50-1,33 (m, 6H), 1,32-1,10 (m, 16H), 0,77 (s, 3H), 0,51-0,33 (m, 3H), 0,27-0,19 (m, 1H), 0,07-0,02 (m, 1H).

В раствор A8 (80 мг, 0,22 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли DMP (188 мг, 0,44 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (80 мл) и насыщенным раствором Na₂S₂O₃ (30 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2×50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (10~30% EtOAc в PE) с получением A9 в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2,54 (t, J=8,8 Гц, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06- 1,90 (m, 3H), 1,72-1,57 (m, 5H), 1,53-1,35 (m, 6H), 1,33-1,11 (m, 11H), 0,62 (s, 3H), 0,53-0,35 (m, 3H), 0,28-0,20 (m, 1H), 0,07-0,01 (m, 1H); ЖХ-ELSD чистота 99%; МС-ИЭР рассч. для C₂₄H₃₇O [M-H₂O+H]⁺ 341,3, обнаружено 341,3.

Пример 2. Синтез 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-циклопропил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (A11)

В раствор A9 (60 мг, 0,17 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли HBr (6,75 мг, 0,03 ммоль, 40% в воде) и Br₂ (32 мг, 0,2 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл), обрабатывали водой (30 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали с получением A10 (65 мг) в виде масла и использовали непосредственно на следующей стадии.

В раствор A10 (65 мг, 0,15 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляли K₂CO₃ (61,5 мг, 0,45 ммоль) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (20,7 мг, 0,22 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 14 часов. В смесь добавляли воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (20~50% EtOAc в PE) с получением A11 (15 мг, 22,4%) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,06-4,85 (m, 2H), 2,61 (t, J=8,8 Гц, 1H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 3H), 1,81-1,63 (m, 4H), 1,54-1,37 (m, 5H), 1,32-1,18 (m, 12H), 0,92-0,78 (m, 1H), 0,68 (s, 3H), 0,54-0,35 (m, 3H), 0,29-0,21 (m, 1H), 0,07-0,01 (m, 1H); ЖХ-ELSD чистота 99%; МС-ИЭР рассч. для C₂₈H₃₉N₃O₂Na [M+Na]⁺ 472,3, обнаружено 472,3.

Пример 4. Синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-циклопропил-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-она, 4.12

Синтез 4.2

В раствор 4.1 (50 г, 165 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли Pd-C (влажный, 10%, 5 г) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и продували H₂ три раза. Смесь перемешивали в атмосфере H₂ (15 фунтов/кв. дюйм) при 25°C в течение 16 часов с получением суспензии. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью ТГФ (3×200 мл). Фильтрат концентрировали с получением 4.2 (40 г) в виде твердого вещества. Твердое вещество перемешивали с другими 5 партиями (от 5*50 г 4.1) в ацетоне (150 мл), перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали с получением 4.2 (180 г) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,94 (dd, J=4,8, 10,8 Гц, 1H), 3,67 (dd, J=5,6, 10,8 Гц, 1H), 2,64 (t, J=14,4 Гц, 1H), 2,45 (dd, J=8,8, 19,6 Гц, 1H), 2,39-2,23 (m, 3H), 2,12-1,80 (m, 8H), 1,69-1,19 (m, 10H), 0,86 (s, 3H)

Синтез 4.3

В раствор 4.2 (180 г, 591 ммоль) в толуоле (1500 мл) добавляли гидрохлорид пиридина (13,5 г, 118 ммоль) и этан-1,2-диол (183 г, 2955 ммоль). Смесь перемешивали при 140°C в течение 48 ч. Смесь охлаждали до 25°C. Затем в смесь добавляли воду (1000 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×1000 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×1000 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 4.3 (180 г, 460 ммоль) в виде масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,95-3,79 (m, 10H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,78-1,64 (m, 5H), 1,56-1,36 (m, 10H), 1,30-1,03 (m, 5H), 0,82 (s, 3H)

Синтез 4.4

В раствор 4.3 (100 г, 254 ммоль) в ДХМ (1000 мл) добавляли силикагель (82 г) и PCC (81,9 г, 381 ммоль) по частям при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью ДХМ (3×200 мл). Объединенный фильтрат концентрировали с получением продукта 4.4 (100 г, 254 ммоль) в виде масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 9,57 (s, 1H), 3,96-3,84 (m, 8H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,84-1,46 (m, 20H), 0,91 (s, 3H)

Синтез 4.5

В раствор t-BuOK (86,1 г, 768 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли PPh₃MeBr (274 г, 768 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 50°C в течение 0,5 ч. раствор 4.4 (100 г, 256 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли в реакционную смесь при 50°C. После перемешивания в течение 12 часов при 50°C смесь выливали в воду (1000 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×500 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×500 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме (100 г). Твердое вещество растирали в порошок из MTBE (500 мл) при 25°C с получением 4.5 (90 г) в виде масла. Масло растирали снова в порошок из MTBE (500 мл) при 25°C с получением 4.5 (80 г) в виде масла, которое очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с получением 4.5 (30 г, 38%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 6,30 (dd, J=11,2, 17,6 Гц, 1H), 5,13-5,01 (m, 2H), 3,94-3,83 (m, 8H), 2,01-1,76 (m, 6H), 1,54-1,36 (m, 12H), 1,27-1,15 (m, 4H), 0,81 (s, 3H)

Синтез 4.6

В раствор Et₂Zn (46,2 мл, 1 M в гексане) в ДХМ (250 мл) при 0°C по каплям добавляли CF₃COOH (4,38 г, 38,5 ммоль) в течение периода 1 ч. в атмосфере N₂, затем по каплям CH₂I₂ (12,3 г, 46,2 ммоль) в течение периода 15 мин, затем наконец с 4.5 (6 г, 15,4 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. и затем перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водн. раствора NH₄Cl (150 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (150 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 4.7 (6,0 г, 14,9 ммоль) в виде масла, которое использовали как таковое.

Синтез 4.7

В раствор 4.6 (6,0 г, 14,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли хлороводород (14,9 мл, 29,8 ммоль, 2 M). После перемешивания при 25°C в течение 16 ч., pH реакционной смеси регулировали до 8 с помощью насыщенного NaHCO₃ (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали и затем очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с получением 4.7 (1,8 г, 52%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2,72-2,62 (m, 1H), 2,52-2,22 (m, 3H), 2,16-2,06 (m, 4H), 2,01 -1,67 (m, 7H), 1,60-1,29 (m, 8H), 0,92 (s, 3H), 0,55-0,36 (m, 2H), 0,34-0,25 (m, 1H), 0,12 -0,02 (m, 1H)

Синтез 4.8

В перемешиваемый раствор триметилсульфония йодида (2,42 г, 11,9 ммоль) в ДМСО (10 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли NaH (475 мг, 11,9 ммоль, 60% в масле) при 0°C в течение 1,0 ч. в атмосфере N2. В смесь добавляли раствор 4.7 (2,5 г, 7,9 ммоль) в ДМСО (5 мл) при 0°C. После перемешивания при 25°C в течение 6 ч. реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×50 мл), солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4.8 (2,5 г, 7,6 ммоль) в виде масла, которое использовали как таковое.

Синтез 4.9a и 4.9b

В безводный EtOH (10 мл) добавляли Na (874 мг, 38,0 ммоль) при 25°C тремя частями. После перемешивания при 75°C в течение 1 ч. Раствор этоксинатрия добавляли 4.8 (2,5 г, 7,6 ммоль) в безводном EtOH (20 мл) при 75°C. После перемешивания при 75°C в течение 4 ч. реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем концентрировали для удаления большей части растворителя. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с получением 4.9a (950 мг, %de >99 (с помощью ¹H ЯМР, R_f=0,3, PE/EtOAc=3/1) и 4.9b (750 мг, %de >99 (с помощью ¹H ЯМР), R_f=0,55, PE/EtOAc=3/1) оба в виде масла.

4.9a (50 мг) дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 мкм, градиент: 50-80% B (вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN, скорость потока: 25 мл/мин.) с получением 4.9a (10 мг, 20%) в виде твердого вещества.

4.9b (50 мг) дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 мкм, градиент: 60-90% B (вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN, скорость потока: 25 мл/мин.) с получением 4.9b (12 мг, 24%) в виде твердого вещества.

4.9a: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,52 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,34 (dd, J=8,8, 24,0 Гц, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,44 (dd, J=8,4, 19,2 Гц, 1H), 2,14-1,59 (m, 9H), 1,55-1,24 (m, 12H), 1,20 (t, J=6,8 Гц, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,47-0,36 (m, 3H), 0,29-0,21 (m, 1H), 0,06--0,03 (m, 1H)

ЖХ-ELSD/МС чистота 99%, МС-ИЭР рассч. для C₂₄H₃₇O₂ [M-H₂O+H]⁺ 357,2, обнаружено 357,2.

4.9b:¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,52 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,22 (dd, J=8,8, 12,8 Гц, 2H), 2,45 (dd, J=8,4, 19,2 Гц, 1H), 2,13-1,61 (m, 9H), 1,56-1,08 (m, 16H), 0,95-0,85 (m, 4H), 0,47- 0,34 (m, 2H), 0,29-0,17 (m, 2H)

ЖХ-ELSD/МС чистота 99%, МС-ИЭР рассч. для C₂₄H₃₇O₂ [M-H₂O+H]⁺ 357,3, обнаружено 357,3.

Синтез 4.10

В раствор t-BuOK (1,33 г, 11,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли этилтрифенилфосфония бромид (4,41 г, 11,9 ммоль) при 25°C. После перемешивания в течение 0,5 ч. при 40°C раствор 4.9a (900 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли в реакционную смесь при 40°C. После перемешивания в течение 16 часов при 40°C смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с получением 4.10 (300 мг, 32%) в виде масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5,14-5,09 (m, 1H), 3,51 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,34 (dd, J=9,6, 15,2 Гц, 2H), 2,40-2,16 (m, 4H), 2,01-1,82 (m, 3H), 1,68-1,45 (m, 16H), 1,30-1,10 (m, 6H), 0,88 (s, 3H), 0,45-0,30 (m, 3H), 0,28-0,17 (m, 1H), 0,02--0,08 (m, 1H)

Синтез 4.11

В раствор 4.10 (800 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 9-BBN-димер (2,01 г, 8,24 ммоль) при 25°C. Затем смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов с получением раствора. После охлаждения до 0°C смесь разбавляли этанолом (1,89 г, 41,2 ммоль) и затем очень медленно NaOH (8,24 мл, 41,2 ммоль, 5 M). После завершения добавления H₂O₂ (4 мл, 39,7 ммоль, 30%) добавляли медленно и внутреннюю температуру поддерживали ниже 25°C. После перемешивания при 75°C в течение 1 ч. насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ (50 мл) добавляли и смесь перемешивали при 0°C в течение еще 1 часа. Реакцию проверяли с помощью йодкрахмальной реактивной бумаги, чтобы подтвердить, что избыток H₂O₂ был разрушен. Смесь охлаждали и добавляли в воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток (800 мг) очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с получением 4.11 (400 мг, 50%) в виде масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,72-3,65 (m, 1H), 3,51 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,34 (dd, J=9,6, 24,0 Гц, 2H), 2,00-1,83 (m, 7H), 1,69-1,32 (m, 15H), 1,28-1,11 (m, 9H), 0,66 (s, 3H), 0,44-0,30 (m, 3H), 0,27-0,17 (m, 1H), 0,02-0,09 (m, 1H)

Синтез 4.12

В раствор 4.11 (200 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (10 мл) по частям добавляли DMP (419 мг, 0,9884 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 0,5 ч. смесь гасили с помощью NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой промывали с помощью Na₂S₂O₃ (2×50 мл) и солевого раствора (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток (190 мг) очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~50% EtOAc в PE) с получением 4.12 (180 мг, 95%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,52 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,34 (dd, J=8,8, 23,2 Гц, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,55 (t, J=8,8 Гц, 1H), 2,11 (m, 4H), 2,03-1,86 (m, 3H), 1,74-1,59 (m, 5H), 1,54-1,36 (m, 7H), 1,29-1,13 (m, 9H), 0,62 (s, 3H), 0,47-0,31 (m, 3H), 0,28-0,18 (m, 1H), 0,04--0,07 (m, 1H); ЖХ-ELSD/МС чистота 98%, МС-ИЭР рассч. для C₂₆H₄₁O₂ [M-H₂O+H]⁺ 385,3, обнаружено 385,3.

Пример 5. Синтез 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-циклопропил-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила, 5,2

В раствор 4.12 (60 мг, 0,15 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли HBr (6,5 мг, 0,03 ммоль, 40% в воде) и Br₂ (26,1 мг, 0,16 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 2 ч. смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (30 мл) и водой (30 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали в вакууме с получением 5,1 (70 мг, 0,15 ммоль) в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 5.2

В раствор 5.1 (70 мг, 0,15 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (20,2 мг, 0,22 ммоль), затем K₂CO₃ (40,1 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 2 ч. смесь разбавляли водой (30 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge 150*25 5 мкм, градиент: 60-90% B (вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN, скорость потока: 25 мл/мин.) с получением 5.2 (17 мг, 24%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,95 (dd, J=18,0, 51,2 Гц, 2H), 3,52 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,34 (dd, J=9,2, 22,4 Гц, 2H), 2,72 (s, 1H), 2,61 (t, J=8,4 Гц, 1H), 2,26-1,74 (m, 6H), 1,65-1,42 (m, 9H), 1,37-1,17 (m, 10H), 0,67 (s, 3H), 0,47-0,32 (m, 3H), 0,29-0,19 (m, 1H), 0,05--0,04 (m, 1H); ЖХ-ELSD/МС чистота 97%, МС-ИЭР рассч. для C₃₀H₄₂N₃O₂ [M-H₂O+H]⁺ 476,3, обнаружено 476,3.

Пример 6. Синтез 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-циклопропил-3-(этоксиметил)-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-3-карбонитрила, 6

В раствор 5.1 (110 мг, 0,23 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли 1H-пиразол-5-карбонитрил (31,8 мг, 0,34 ммоль) и K₂CO₃ (63,1 мг, 0,46 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 2 ч. смесь добавляли в насыщенный водный раствор (50 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл).Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка.Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, градиент: 65-95% B (вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN, скорость потока: 30 мл/мин.) с получением 6 (28 мг, 25%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,48 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,97 (dd, J=18,0, 53,2 Гц, 2H), 3,52 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,35 (dd, J=9,2, 22,4 Гц, 2H), 2,72 (s, 1H), 2,61 (t, J=8,8 Гц, 1H), 2,25-1,88 (m, 4H), 1,79-1,59 (m, 6H), 1,52-1,18 (m, 15H), 0,68 (s, 3H), 0,48-0,34 (m, 3H), 0,31-0,20 (m, 1H), 0,06--0,07 (m, 1H); структура была подтверждена с помощью HMBC (H1 показывал очевидный сигнал с C4); ЖХ-ELSD/МС чистота 99%, МС-ИЭР рассч. для C₃₀H₄₂N₃O₂ [M-H₂O+H]⁺ 476,3, обнаружено 476,3.

Пример 7. Синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-циклопропил-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-она, 7.4

Синтез 7.1a и 7.1b

В безводный MeOH (10 мл) добавляли Na (979 мг, 42,6 ммоль) при 25°C тремя частями. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч. В раствор метилатнатрия добавляли 4.8 (2,8 г, 8,5 ммоль) в безводном MeOH (20 мл) при 65°C. После перемешивания при 65°C в течение 4 ч. реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем концентрировали для удаления большей части растворителя. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с получением 7.1a (900 мг, Rf=0,2, PE/EtOAc=3/1, %de>99 (с помощью ¹H ЯМР)) и 7.1b (900 мг, Rf=0,35, PE/EtOAc=3/1), %de>99 (с помощью ¹H ЯМР)).

7.1a (100 мг) очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 мкм, градиент: 58-88% B (вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN, скорость потока: 25 мл/мин.) с получением 7.1a (24 мг, 24%) в виде твердого вещества.

7.1b (100 мг) очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 мкм, градиент: 58-88% B (вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN, скорость потока: 25 мл/мин.) с получением 7.1b (25 мг, 25%) в виде твердого вещества.

7.1a: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,38 (s, 3H), 3,32 (dd, J=8,8, 23,2 Гц, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,44 (dd, J=8,8, 19,2 Гц, 1H), 2,15-1,57 (m, 9H), 1,54-1,16 (m, 12H), 0,88 (s, 3H), 0,49-0,34 (m, 3H), 0,31-0,21 (m, 1H), 0,07-0,03 (m, 1H); ЖХ-ELSD/МС чистота 98%, МС-ИЭР рассч. для C₂₃H₃₅O₂ [M-H₂O+H]⁺ 343,3, обнаружено 343,3.

7.1b: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,38 (s, 3H), 3,19 (d, J=2,4 Гц, 2H), 2,45 (dd, J=8,4, 19,2 Гц, 1H), 2,13-1,60 (m, 9H), 1,55-1,10 (m, 13H), 0,89 (m, 4H), 0,48-0,32 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H); ЖХ-ELSD/МС чистота 98%, МС-ИЭР рассч. для C₂₃H₃₅O₂ [M-H₂O+H]⁺ 343,3, обнаружено 343,3.

Синтез 7.2

В раствор t-BuOK (1,23 г, 11,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли этилтрифенилфосфония бромид (4,08 г, 11,0 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 40°C в течение 0,5 ч. раствор 7.1a (800 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли в реакционную смесь при 40°C. После перемешивания при 40°C в течение 16 ч. смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с получением 7.2 (500 мг, 1,3 ммоль) в виде масла.

Синтез 7.3

В раствор 7.2 (500 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 9-BBNдимер (1,30 г, 5,4 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов с получением раствора. После охлаждения до 0°C смесь разбавляли этанолом (1,23 г, 26,8 ммоль) и затем очень медленно NaOH (5,36 мл, 26,8 ммоль, 5 M). После завершения добавления H₂O₂ (2,7 мл, 26,8 ммоль, 30%) добавляли медленно, и внутреннюю температуру поддерживали ниже 25°C. Полученный раствор перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ (50 мл) добавляли и смесь перемешивали при 0°C в течение еще 1 часа. Реакцию проверяли с помощью йодкрахмальной реактивной бумаги, чтобы подтвердить, что избыток H₂O₂ был разрушен. Смесь охлаждали и добавляли в воду (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток (500 мг) очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с получением 7.3 (250 мг, 50%) в виде масла. 80 мг 7.3 очищали посредством препаративной ВЭЖХ（колонка HT Highload C18 250*25 мм*5⎧⎢м，условие: вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN，начало B 75，конец B 95) с получением 7.3 (23 мг) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4,25-4,15 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 5H), 2,07-1,77 (m, 5H), 1,70-1,00 (m, 23H), 0,67 (m, 3H), 0,45-0,30 (m, 3H), 0,30-0,20 (m, 1H), 0,05-(-0,05) (m, 1H).

ЖХ-ELSD/МС чистота 98%, МС-ИЭР рассч. для C₂₅H₄₁O [M-H₂O+H]⁺ 373,3, обнаружено 373,3.

Синтез 7.4

В раствор 7.3 (150 мг, 0,4 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли DMP (325 мг, 0,8 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 0,5 ч. смесь гасили с помощью насыщ. раствора NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой промывали с помощью Na₂S₂O₃ (2×50 мл), солевого раствора (2×50 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток (140 мг) очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (0~50% EtOAc в PE) с получением 7.4 (120 мг, 86%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,38 (s, 3H), 3,32 (dd, J=9,2, 22,4 Гц, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,54 (t, J=9,2 Гц, 1H), 2,32-2,11 (m, 5H), 2,04-1,87 (m, 3H), 1,70-1,63 (m, 4H), 1,51-1,37 (m, 7H), 1,28-1,16 (m, 6H), 0,62 (s, 3H), 0,46-0,32 (m, 3H), 0,28-0,19 (m, 1H), 0,04--0,06 (m, 1H)

ЖХ-ELSD/МС чистота 98%, МС-ИЭР рассч. для C₂₅H₃₉O₂ [M-H₂O+H]⁺ 371,3, обнаружено 371,3.

Пример 8. Синтез 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-циклопропил-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (8.2b)

Синтез 8.1

В раствор 7.4 (100 мг, 0,3 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли HBr (10,4 мг, 0,05 ммоль, 40% в воде) и Br₂ (45,2 мг, 0,3 ммоль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 2 ч. смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (30 мл) и водой (30 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали в вакууме с получением 8.1 (120 мг, 0,3 ммоль) в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 8.2b

В раствор 8.1 (120 мг, 0,3 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли 1H-пиразол-4-карбонитрил (35,8 мг, 0,4 ммоль), затем K₂CO₃ (70,9 мг, 0,5 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 12 ч. смесь разбавляли водой (30 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters Xbridge 150*25 5 мкм, градиент: 60-90% B (вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN, скорость потока: 25 мл/мин.) с получением 8.2b (35 мг, 28%) в виде твердого вещества.

8.2b: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,96 (dd, J=18,0, 51,6 Гц, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,32 (dd, J=8,8, 22,0 Гц, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,08-1,65 (m, 8H), 1,53-1,16 (m, 13H), 0,68 (s, 3H), 0,47-0,34 (m, 3H), 0,28-0,19 (m, 1H), 0,05--0,03 (m, 1H). Структуру подтверждали 2D ЯМР (H18 демонстрировал очевидный сигнал с H20, H18 показывал слабый сигнал с H17); ЖХ-ELSD/МС чистота 99%, 100% основано на H-ЯМР; МС-ИЭР рассч. для C₂₉H₄₂N₃O₃ [M+H]⁺ 480,3, обнаружено 480,3.

Пример 9.

Подавление стероида TBPS-связывания

Описаны анализы связывания [³⁵S]-трет-бутилбициклофосфотионата (TBPS) с использованием кортикальных мембран головного мозга крысы в присутствии 5 мМ ГАМК (Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).

[000324] Вкратце, кору головного мозга быстро удаляют после обезглавливания анестезированных двуокисью углерода крыс Спрег-Доули (200-250 г). Кору головного мозга гомогенизируют в 10 объемах ледяной 0,32 М сахарозы, используя гомогенизатор из стекла/тефлона, и центрифугируют при 1500 x g в течение 10 минут при 4 °C. Полученные надосадочные жидкости центрифугируют при 10 000 x g в течение 20 минут при 4°C с получением осадка P2. Осадки P2 ресуспендируют в 200 мМ NaCl/50 мМ Na-K фосфатном буфере с pH 7,4 и центрифугируют при 10 000 x g в течение 10 мин. при 4°C. Эту процедуру промывания повторяют дважды, и осадки ресуспендируют в 10 объемах буфера. Аликвоты (100 мл) суспензий мембран инкубируют с 3 нМ [³⁵S]-TBPS и 5 мл аликвотами исследуемого лекарственного средства, растворенными в диметилсульфоксиде (ДМСО) (конечный 0,5%) в присутствии 5 мМ ГАМК. Инкубацию доводят до конечного объема 1,0 мл с помощью буфера. Неспецифичное связывание определяется в присутствии 2 мМ немеченого TBPS и составляет от 15 до 25%. После 90 мин. инкубации при комнатной температуре анализы заканчивали фильтрацией через фильтры из стекловолокна (Schleicher and Schuell № 32) с использованием сборщика клеток (Brandel) и трижды промывали ледяным буфером. Связанная с фильтром радиоактивность измеряется жидкостно-сцинтилляционной спектрометрией. Аппроксимацию нелинейной кривой общих данных для каждого лекарственного средства, усредненных для каждой концентрации, выполняют с помощью Prism (GraphPad). Данные подходят для модели частичного, а не полного ингибирования, если сумма квадратов значительно ниже по F-критерию. Аналогично данные подходят для двухкомпонентной модели ингибирования, а не для однокомпонентной модели ингибирования, если сумма квадратов значительно ниже по F-критерию. Концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50% ингибирование (IC₅₀) специфического связывания и максимальную степень ингибирования (I_max), определяют для отдельных экспериментов с той же моделью, которая использовалась для общих данных, а затем вычисляют средние значения+стандартную погрешность средней величины отдельных экспериментов. Пикротоксин служит положительным контролем для этих исследований, поскольку было продемонстрировано, что он надежно ингибирует TBPS-связывание.

[000325] Различные соединения проходят скрининг или могут быть подвергнуты скринингу для определения их потенциала в качестве модуляторов [³⁵S]-TBPS-связывания in vitro. Эти анализы выполняются или могут быть выполнены в соответствии с приведенными выше.

[000326] В таблице 2 ниже A обозначает IC₅₀ TBPS (мкМ) < 0,1 мкМ, B обозначает IC₅₀ TBPS (мкМ), равное 0,1 мкМ < 1,0 мкМ, C обозначает IC₅₀ TBPS (мкМ) 1 мкМ до < 10,0 мкМ, D означает ≥ 10 мкМ.

Эквиваленты и объем

[000327] В формуле изобретения формы единственного числа могут означать один или несколько, если не указано иное или иным образом не очевидно из контекста.Условия или описания, которые включают «или» между одним или несколькими членами группы, считаются удовлетворенными, если один, более одного или все члены группы присутствуют, вовлечены или иным образом относятся к данному продукту или процессу, если не указано иное или иным образом очевидно из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых ровно один член группы присутствует, вовлечен или иным образом относится к данному продукту или способу. Изобретение включает варианты осуществления, в которых более одного или все члены группы присутствуют, вовлечены или иным образом относятся к данному продукту или способу.

[000328] Кроме того, изобретение охватывает все вариации, комбинации и перестановки, в которых одно или более ограничений, элементов, пунктов и описательных терминов из одного или более перечисленных пунктов формулы изобретения вводятся в другой пункт формулы. Например, любой пункт формулы, зависящий от другого пункта, может быть изменен для включения одного или более ограничений, обнаруженных в любом другом пункте формулы, который зависит от того же основного пункта. Если элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также раскрыта, и любой элемент(-ы) может быть удален из группы. Следует понимать, что, как правило, когда изобретение или аспекты изобретения упоминаются как содержащие определенные элементы и/или признаки, определенные варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят или по существу состоят из таких элементов и/или признаков.Для простоты эти варианты осуществления не были конкретно изложены в данном документе дословно.Также следует отметить, что термины «содержащий» и «включающий» предназначены быть открытыми и допускают включение дополнительных элементов или стадий. Если указаны диапазоны, включены конечные точки. Кроме того, если не указано иное или иное не очевидно из контекста и понимания среднего специалиста в данной области техники, значения, выраженные в виде диапазонов, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в установленных диапазонах в различных вариантах осуществления изобретения, до десятой части нижней границы диапазона, если контекст явно не диктует иное.

[000329] Данная заявка ссылается на различные выданные патенты, опубликованные заявки на патенты, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены в данный документ посредством ссылки. Если есть противоречие между какой-либо из включенных ссылок и описанием настоящего изобретения, описание имеет преимущественную силу. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, относящийся к известному уровню техники, может быть явно исключен из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными среднему специалисту в данной области техники, они могут быть исключены, даже если исключение не изложено явно в данном документе. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения по любой причине, независимо от того, связан ли он с существованием известного уровня техники.

[000330] Специалисты в данной области техники поймут или смогут установить, используя не более чем общепринятые эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанных в данном документе.Объем вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном документе, не предназначен для ограничения приведенным выше описанием, а скорее изложен в прилагаемой формуле изобретения. Специалисты в данной области техники поймут, что в это описание могут быть внесены различные изменения и модификации, не выходящие за рамки сущности или объема настоящего изобретения, как определено в следующей формуле изобретения.