‹ › ×

15.03.2019

№219.016.dffc

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НЕЙРОАКТИВНЫХ СТЕРОИДОВ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЦНС

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Юридическая информация Свернуть Развернуть

Авторы

РЕДДИ Киран (US)

Правообладатели

СЕЙДЖ ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

№ охранного документа

0002681835

Дата охранного документа

13.03.2019

Краткое описание РИД Краткое описание РИД Свернуть Развернуть

Аннотация: Описана водная фармацевтическая композиция для лечения поражений центральной нервной системы, предназначенная для парентерального введения. Композиция содержит аллопрегнанолон в концентрации от 1 до 5 мг/мл, сульфобутилэфир бета-циклодекстрина в концентрации от 200 до 300 мг/мл и цитратный буфер. рН композиции составляет от 5 до 9. Фармацевтическая композиция аллопрегнанолона по изобретению характеризуется повышенной стабильностью в течение нескольких месяцев. 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 пр.

Реферат Реферат Свернуть Развернуть

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в целом относится к лекарственным формам нейроактивных стероидов, в частности аллопрегнанолона, для лечения поражений и/или заболеваний ЦНС.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет заявки U.S.S.N. 61/589740, поданной 23 января 2012 года, описание которой включено в настоящую заявку.

Уровень техники

Нарушения центральной нервной системы (ЦНС) включают нарушения, которые поражают головной и/или спинной мозг. Нарушения ЦНС могут включать, например, травматическое поражение, например, черепно-мозговую травму. Травматическое поражение ЦНС характеризуется физическим воздействием на центральную нервную систему, например, черепно-мозговой травмой. Эпилептический статус (SE) является другим примером нарушения ЦНС, например, генерализованный эпилептический статус, ранний эпилептический статус, установившийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус, бессудорожный эпилептический статус, например, сложный парциальный эпилептический статус.

Сущность изобретения

В настоящем описании, среди прочего, представлены композиции, включающие нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, и необязательно циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^® (каптизол). В описании также, среди прочего, представлены способы лечения субъекта, имеющего нарушение ЦНС, например, черепно-мозговую травму, эпилептический статус, например, рефрактерный судорожный эпилептический статус, бессудорожный эпилептический статус, способы, включающие введение субъекту композиции, описанной в настоящей заявке, например, нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, и необязательно циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®.

В одном аспекте, в настоящем описании представлена композиция, включающая комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, и необязательно циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®. β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, комплекс с β-циклодекстрином, например, сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина, например, с CAPTISOL^®.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид является производным прогестина, например, аллопрегнанолоном. В варианте осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин является β-циклодекстрином. В варианте осуществления циклодекстрин является сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. В варианте осуществления циклодекстрин представляет собой CAPTISOL^®. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин является β-циклодекстрином, раскрытым в патентах США 5874418; 6046177 или 7635733, которые включены в настоящее описание посредством отсылки.

В некоторых вариантах осуществления, нейроактивный стероид является производным прогестина, например, аллопрегнанолоном, а циклодекстрин является β-циклодекстрином. В варианте осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон, а циклодекстрином является CAPTISOL^®.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен для парентерального введения. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации в пределах 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; 1-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; 1-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 7-12 мг/мл; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл или 3-4 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 1,5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 15 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации в пределах 25-400 мг/мл; 25-300 мг/мл; 25-200 мг/мл; 25-100 мг/мл; 25-50 мг/мл; 50-400 мг/мл; 50-300 мг/мл; 60-400 мг/мл; 60-300 мг/мл; 150-400 мг/мл; 150-300 мг/мл; 200-300 мг/мл; 200-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 300-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 45-75 мг/мл; 50-70 мг/мл; 55-65 мг/мл или 50-60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 25 мг/мл; 30 мг/мл; 35 мг/мл; 40 мг/мл; 45 мг/мл; 50 мг/мл; 55 мг/мл; 60 мг/мл; 65 мг/мл; 70 мг/мл; 75 мг/мл; 80 мг/мл; 85 мг/мл; 90 мг/мл, 95 мг/мл; 100 мг/мл; 150 мг/мл; 200 мг/мл; 250 мг/мл; 300 мг/мл; 350 мг/мл или 400 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей 2,5-40%, 2,5-30%, 2,5-20%, 2,5-10%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 6-40%, 6-30%, 6-20%, 6-10%, 10-40%, 10-30%, 10-20%, 20-40%, 20-30%, 25-40%, 25-30%, 3-10%, 4,5-7,5%, 5-7%, 5,5-6,5% циклодекстрина, например, CAPTISOL^®. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей 2,5%, 3%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40% циклодекстрина, например, CAPTISOL^®. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 6% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 15% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 30% циклодекстрина.

В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 1,5 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 6%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 10 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 6%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 15 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 6%.

В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 1,5 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 10 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 15 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%.

В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 1,5 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 10 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 15 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® приготовлен в форме водной композиции с pH в пределах 3-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 4,5-7,5 или 5,5-7,5. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® приготовлен в форме водной композиции с pH приблизительно 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5 или 9. В варианте осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® приготовлен в форме водной композиции с pH приблизительно 6.

В одном аспекте, в описании представлена композиция, включающая комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, где композиция включает меньше чем 100 м.д. фосфата, а циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, имеет оптическое поглощение меньше чем 0,2 ОЕ из-за расщепляющего лекарственное соединение вещества, при определении с помощью оптической спектрофотометрии при длине волны 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, имеет оптическое поглощение меньше чем 0,2 ОЕ из-за цветообразующего вещества, при определении с помощью оптической спектрофотометрии при длине волны 320-350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира d-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления, циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, дополнительно включает: меньше чем 50 м.д. фосфата; меньше чем 10 м.д. сульфоалкилирующего агента; меньше чем 0,2% по весу недериватезированного циклодекстрина; меньше чем 0,5% по весу галогенидной соли щелочного металла; и меньше чем 0,1% по весу гидролизируемого сульфоалкилирующего агента; и где циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, имеет оптическое поглощение меньше чем 0,2 ОЕ из-за цветообразующего вещества, при определении с помощью оптической спектрофотометрии при длине волны 320-350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, дополнительно включает: меньше чем 10 м.д. фосфата; меньше чем 2 м.д. сульфоалкилирующего агента; меньше чем 0,1% по весу недериватезированного циклодекстрина; меньше чем 0,2% по весу галогенидной соли щелочного металла; и меньше чем 0,8% по весу гидролизируемого сульфоалкилирующего агента; и где циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, имеет оптическое поглощение меньше чем 0,1 ОЕ из-за цветообразующего вещества, при определении с помощью оптической спектрофотометрии при длине волны 320-350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид является производным прогестина, например, аллопрегнанолоном. В варианте осуществления нейроактивный стероид является аллопрегнанолоном.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин является β-циклодекстрином. В варианте осуществления циклодекстрин является сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. В варианте осуществления циклодекстрином является CAPTISOL^®. В некоторых вариантах осуществления, циклодекстрин является β-циклодекстрином, раскрытым в патентах США 5874418; 6046177 и 7635733, которые включены в настоящую заявку посредством отсылки.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид является производным прогестина, например, аллопрегнанолоном, а циклодекстрин является β-циклодекстрином. В варианте осуществления, нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон, а циклодекстрином - CAPTISOL^®.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме для парентерального введения. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; 1-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; 1-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 7-12 мг/мл; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл или 3-4 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 1,5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 15 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 25-400 мг/мл; 25-300 мг/мл; 25-200 мг/мл; 25-100 мг/мл; 25-50 мг/мл; 50-400 мг/мл; 50-300 мг/мл; 60-400 мг/мл; 60-300 мг/мл; 150-400 мг/мл; 150-300 мг/мл; 200-300 мг/мл; 200-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 300-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 45-75 мг/мл; 50-70 мг/мл; 55-65 мг/мл или 50-60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 25 мг/мл; 30 мг/мл; 35 мг/мл; 40 мг/мл; 45 мг/мл; 50 мг/мл; 55 мг/мл; 60 мг/мл; 65 мг/мл; 70 мг/мл; 75 мг/мл; 80 мг/мл; 85 мг/мл; 90 мг/мл, 95 мг/мл; 100 мг/мл; 150 мг/мл; 200 мг/мл; 250 мг/мл; 300 мг/мл; 350 мг/мл или 400 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей 2,5-40%, 2,5-30%, 2,5-20%, 2,5-10%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 6-40%, 6-30%, 6-20%, 6-10%, 10-40%, 10-30%, 10-20%, 20-40%, 20-30%, 25-40%, 25-30%, 3-10%, 4,5-7,5%, 5-7%, 5,5-6,5% циклодекстрина, например, CAPTISOL^®. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей 2,5%, 3%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40% циклодекстрина, например, CAPTISOL^®. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 6% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 15% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 30% циклодекстрина.

В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 1,5 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 10 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 15 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%.

В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 1,5 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 10 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 15 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%.

В некоторых вариантах осуществления нарушение ЦНС является черепно-мозговой травмой. В некоторых вариантах осуществления нарушением ЦНС является эпилептический статус, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, сложный парциальный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; периодические латерализованные эпилептиформные разряды. В некоторых вариантах осуществления нарушение ЦНС является черепно-мозговой травмой. В некоторых вариантах осуществления нарушением ЦНС является эпилептический припадок, например, острые повторные эпилептические припадки, кластерные эпилептические припадки.

В варианте осуществления, в описании представлен способ лечения субъекта, имеющего эпилептический статус, например, рефрактерный судорожный эпилептический статус, бессудорожный эпилептический статус, где способ включает введение субъекту аллопрегнанолона. В варианте осуществления, в описании представлен способ лечения субъекта, имеющего черепно-мозговую травму, где способ включает введение субъекту аллопрегнанолона.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид является производным прогестина, например, аллопрегнанолоном, а циклодекстрин - β-циклодекстрином. В варианте осуществления, нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон, а циклодекстрином - CAPTISOL^®.

В варианте осуществления, в описании представлен способ лечения субъекта, имеющего черепно-мозговую травму, где способ включает введение субъекту комплекса аллопрегнанолона и CAPTISOL^®. В варианте осуществления, в описании представлен способ лечения субъекта, имеющего эпилептический статус, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, сложный парциальный эпилептический статус, где способ включает введение субъекту комплекса аллопрегнанолона и CAPTISOL^®. В варианте осуществления, в описании представлен способ лечения субъекта, имеющего эпилептический припадок, например, острые повторные эпилептические припадки, кластерные эпилептические припадки, где способ включает введение субъекту комплекса аллопрегнанолона и CAPTISOL^®.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме для парентерального введения. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; 1-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; 1-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 7-12 мг/мл; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл или 3-4 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 1,5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 15 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 25-400 мг/мл; 25-300 мг/мл; 25-200 мг/мл; 25-100 мг/мл; 25-50 мг/мл; 50-400 мг/мл; 50-300 мг/мл; 60-400 мг/мл; 60-300 мг/мл; 150-400 мг/мл; 150-300 мг/мл; 200-300 мг/мл; 200-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 300-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 45-75 мг/мл; 50-70 мг/мл; 55-65 мг/мл или 50-60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 25 мг/мл; 30 мг/мл; 35 мг/мл; 40 мг/мл; 45 мг/мл; 50 мг/мл; 55 мг/мл; 60 мг/мл; 65 мг/мл; 70 мг/мл; 75 мг/мл; 80 мг/мл; 85 мг/мл; 90 мг/мл, 95 мг/мл; 100 мг/мл; 150 мг/мл; 200 мг/мл; 250 мг/мл; 300 мг/мл; 350 мг/мл или 400 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей 2,5-40%, 2,5-30%, 2,5-20%, 2,5-10%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 6-40%, 6-30%, 6-20%, 6-10%, 10-40%, 10-30%, 10-20%, 20-40%, 20-30%, 25-40%, 25-30%, 3-10%, 4,5-7,5%, 5-7%, 5,5-6,5% циклодекстрина, например, CAPTISOL^®. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей 2,5%, 3%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40% циклодекстрина, например, CAPTISOL^®. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 6% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 15% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 30% циклодекстрина.

В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 1,5 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 10 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 15 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%.

В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 1,5 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 10 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 15 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят внутримышечно.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 1-10, 1-5, 5-10, 1-6, 2-6, 3-6, 4-5 или 1-9 последовательных дней. В варианте осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 5 последовательных дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность введения составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность введения составляет 3-7, 4-6, 4-5 или 5-6 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность введения составляет 5 дней.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в одной и той же дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, а затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней. В варианте осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, в течение 1 дня, а затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 3 последовательных дней 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая, например, инфузионная доза, описанная в настоящей заявке, ниже, чем насыщающая, например, болюсная доза, описанная в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая, например, инфузионная доза меньше чем 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, а затем вводят в постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, а затем вводят в первой постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в первой постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов, а затем вводят во второй постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в первой постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов, затем вводят во второй постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часах, а затем вводят в третьей постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов.

В некоторых вариантах осуществления первая, вторая или третья постепенно снижаемая доза меньше, чем поддерживающая, например, инфузионная доза. В некоторых вариантах осуществления, вторая постепенно снижаемая или третья постепенно снижаемой доза меньше, чем первая постепенно снижаемая доза. В некоторых вариантах осуществления третья постепенно снижаемая доза меньше, чем вторая постепенно снижаемая доза. В некоторых вариантах осуществления первая постепенно снижаемая доза составляет 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В некоторых вариантах осуществления первая постепенно снижаемая доза составляет 95-50%, 75-50%, 85-50%, 90-50%, 80-50% или 75-100% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В варианте осуществления первая постепенно снижаемая доза составляет 75% от поддерживающей, например, инфузионной дозы.

В некоторых вариантах осуществления вторая постепенно снижаемая доза составляет 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В некоторых вариантах осуществления вторая постепенно снижаемая доза составляет 95-30%, 75-30%, 85-30%, 60-30%, 70-30%, 50-30% или 50-40% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В варианте осуществления вторая постепенно снижаемая доза составляет 50% от поддерживающей, например, инфузионной дозы.

В некоторых вариантах осуществления третья постепенно снижаемая доза составляет 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В некоторых вариантах осуществления третья постепенно снижаемая доза составляет 50-5%, 40-5%, 30-5%, 25-5%, 25-10%, 25-20% или 25-40% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В варианте осуществления вторая постепенно снижаемая доза составляет 50% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В варианте осуществления третья постепенно снижаемая доза составляет 25% от поддерживающей, например, инфузионной дозы.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в дозе, необходимой для достижения заданного паттерна вспышка-подавление, например, интервалов между вспышками порядка 2-30 секунд; при измерении методом нейрофизиологического мониторинга, например, ЭЭГ, CFM (мониторинг функции мозга). В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в дозе, необходимой для достижения заданного паттерна вспышка-подавление, например, интервалов между вспышками порядка 2-30 секунд, 5-30 секунд, 10-30 секунд, 15-30 секунд, 1-30 секунд, 0-30 секунд, 2-20 секунд, 2-10 секунд, 5-20 секунд, 10-20 секунд, 15-25 секунд, 5-15 секунд или 5-10 секунд; при измерении методом нейрофизиологического мониторинга, например, ЭЭГ, CFM.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 48 часов, 24 часов, 20 часов, 18 часов, 16 часов, 10 часов, 8 часов, 5 часов, 3 часов, 1 часа или 0,5 часа после черепно-мозговой травмы. В варианте осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 10 часов после черепно-мозговой травмы. В варианте осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 8 часов после черепно-мозговой травмы.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 10 часов, 8 часов, 5 часов, 3 часов, 1 часа или 0,5 часа после начала эпилептического припадка, например, эпилептического припадка при эпилептическом статусе, например, эпилептического припадка при рефрактерном эпилептическом статусе. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 60 минут, 45 минут, 30 минут, 15 минут, 10 минут или 5 минут после начала эпилептического припадка, например, эпилептического припадка при эпилептическом статусе, например, эпилептического припадка при рефрактерном эпилептическом статусе. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят после эпилептического припадка, например, эпилептического припадка при эпилептическом статусе, например, эпилептического припадка при рефрактерном эпилептическом статусе, который длился 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 30 минут или 60 минут.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят до начала эпилептического припадка, например, эпилептического припадка при эпилептическом статусе, например, эпилептического припадка при рефрактерном эпилептическом статусе.

В одном аспекте, в описании представлен способ лечения субъекта, имеющего нарушение ЦНС, например, черепно-мозговую травму, эпилептический статус, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, сложный парциальный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; периодические латерализованные эпилептиформные разряды; эпилептический припадок, например, острые повторные эпилептические припадки, кластерные эпилептические припадки, где способ включает введение субъекту комплекса нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, где композиция включает меньше чем 100 м.д. фосфата, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, и имеет оптическое поглощение меньше чем 0,2 ОЕ из-за расщепляющего лекарственное соединение вещества, при определении с помощью оптической спектрофотометрии при длине волны 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, имеет оптическое поглощение меньше чем 0,2 ОЕ из-за цветообразующего агента, при определении с помощью оптической спектрофотометрии при длине волны 320-350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, включает: меньше чем 50 м.д. фосфата; меньше чем 10 м.д. сульфоалкилирующего агента; меньше чем 0,2% по весу недериватезированного циклодекстрина; меньше чем 0,5% по весу галогенидной соли щелочного металла; и меньше чем 0,1% по весу гидролизируемого сульфоалкилирующего агента; и где циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, имеет оптическое поглощение меньше чем 0,2 ОЕ из-за цветообразующего вещества, при определении с помощью оптической спектрофотометрии при длине волны 320-350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, включает: меньше чем 10 м.д. фосфата; меньше чем 2 м.д. сульфоалкилирующего агента; меньше чем 0,1% по весу недериватезированного циклодекстрина; меньше чем 0,2% по весу галогенидной соли щелочного металла; и меньше чем 0,8% по весу гидролизируемого сульфоалкилирующего агента; и где циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, имеет оптическое поглощение меньше чем 0,1 ОЕ из-за цветообразующего вещества, при определении с помощью оптической спектрофотометрии при длине волны 320-350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В варианте осуществления, в описании представлен способ лечения субъекта, имеющего черепно-мозговую травму, где способ включает введение субъекту комплекса аллопрегнанолона и CAPTISOL^®. В варианте осуществления, в описании представлен способ лечения субъекта, имеющего эпилептический статус, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, сложный парциальный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; периодические латерализованные эпилептиформные разряды, где способ включает введение субъекту комплекса аллопрегнанолона и CAPTISOL^®. В варианте осуществления, в описании представлен способ лечения субъекта, имеющего эпилептический припадок, например, острые повторные эпилептические припадки, кластерные эпилептические припадки, где способ включает введение субъекту комплекса аллопрегнанолона и CAPTISOL^®.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин является β-циклодекстрином. В варианте осуществления циклодекстрин является сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. В варианте осуществления циклодекстрином является CAPTISOL^®. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин является β-циклодекстрином, раскрытым в патентах США 5874418; 6046177 и 7635733, которые включены в настоящее описание посредством отсылки.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид является производным прогестина, например, аллопрегнанолоном, а циклодекстрин - β-циклодекстрином. В варианте осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон, а циклодекстрином - CAPTISOL^®.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме для парентерального введения. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; 1-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; 1-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; 1-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 7-12 мг/мл; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл или 3-4 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 1,5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид в концентрации 15 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 25-400 мг/мл; 25-300 мг/мл; 25-200 мг/мл; 25-100 мг/мл; 25-50 мг/мл; 50-400 мг/мл; 50-300 мг/мл; 60-400 мг/мл; 60-300 мг/мл; 150-400 мг/мл; 150-300 мг/мл; 200-300 мг/мл; 200-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 300-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 45-75 мг/мл; 50-70 мг/мл; 55-65 мг/мл или 50-60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 25 мг/мл; 30 мг/мл; 35 мг/мл; 40 мг/мл; 45 мг/мл; 50 мг/мл; 55 мг/мл; 60 мг/мл; 65 мг/мл; 70 мг/мл; 75 мг/мл; 80 мг/мл; 85 мг/мл; 90 мг/мл, 95 мг/мл; 100 мг/мл; 150 мг/мл; 200 мг/мл; 250 мг/мл; 300 мг/мл; 350 мг/мл или 400 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей 2,5-40%, 2,5-30%, 2,5-20%, 2,5-10%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 6-40%, 6-30%, 6-20%, 6-10%, 10-40%, 10-30%, 10-20%, 20-40%, 20-30%, 25-40%, 25-30%, 3-10%, 4,5-7,5%, 5-7%, 5,5-6,5% циклодекстрина, например, CAPTISOL^®. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей 2,5%, 3%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40% циклодекстрина, например, CAPTISOL^®. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 6% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 15% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, содержащей 30% циклодекстрина.

В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 1,5 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 10 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 15 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 15%.

В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 1,5 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 10 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, приготовлен в форме водной композиции, включающей нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, в концентрации 15 мг/мл, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL^®, в концентрации 30%.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в той же самой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, а затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней. В варианте осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, в течение 1 дня, а затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 3 последовательных дней 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая, например, инфузионная доза, описанная в настоящей заявке, ниже, чем насыщающая, например, болюсная доза, описанная в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая, например, инфузионная доза меньше чем 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в первой постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов, а затем вводят во второй постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в насыщающей, например, болюсной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в поддерживающей, например, инфузионной дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 последовательных дней, затем вводят в первой постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов, затем вводят во второй постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов, а затем вводят в третьей постепенно снижаемой дозе в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 часов.

В некоторых вариантах осуществления первая, вторая или третья постепенно снижаемая доза меньше, чем поддерживающая, например, инфузионная доза. В некоторых вариантах осуществления вторая или третья постепенно снижаемая доза меньше, чем первая постепенно снижаемая доза. В некоторых вариантах осуществления третья постепенно снижаемая доза меньше чем, вторая постепенно снижаемая доза. В некоторых вариантах осуществления первая постепенно снижаемая доза составляет 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, или 5% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В некоторых вариантах осуществления первая постепенно снижаемая доза составляет 95-50%, 75-50%, 85-50%, 90-50%, 80-50% или 75-100% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В варианте осуществления первая постепенно снижаемая доза составляет 75% от поддерживающей, например, инфузионной дозы.

В некоторых вариантах осуществления, третья постепенно снижаемая доза составляет 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В некоторых вариантах осуществления третья постепенно снижаемая доза составляет 50-5%, 40-5%, 30-5%, 25-5%, 25-10%, 25-20% или 25-40% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В варианте осуществления вторая постепенно снижаемая доза составляет 50% от поддерживающей, например, инфузионной дозы. В варианте осуществления третья постепенно снижаемая доза составляет 25% от поддерживающей, например, инфузионной дозы.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в дозе, необходимой для достижения заданного паттерна вспышка-подавление, например, интервалов между вспышками в пределах 2-30 секунд; при измерении методом нейрофизиологического мониторинга, например, ЭЭГ, CFM. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в дозе, необходимой для достижения заданного паттерна вспышка-подавление, например, интервалов между вспышками в пределах 2-30 секунд, 5-30 секунд, 10-30 секунд, 15-30 секунд, 1-30 секунд, 0-30 секунд, 2-20 секунд, 2-10 секунд, 5-20 секунд, 10-20 секунд, 15-25 секунд, 5-15 секунд или 5-10 секунд; при измерении методом нейрофизиологического мониторинга, например, ЭЭГ, CFM.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 10 часов, 8 часов, 5 часов, 3 часов, 1 часа или 0,5 часа после эпилептического припадка, например, эпилептического припадка при эпилептическом статусе, например, эпилептического припадка при рефрактерном эпилептическом статусе началась. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят в течение 60 минут, 45 минут, 30 минут, 15 минут, 10 минут или 5 минут после начала эпилептического припадка, например, эпилептического припадка при эпилептическом статусе, например, эпилептического припадка при рефрактерном эпилептическом статусе. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL^® изготавливают в форме водной композиции и вводят после эпилептического припадка, например, эпилептического припадка при эпилептическом статусе, например, эпилептического припадка при рефрактерном эпилептическом статусе, который длился 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 30 минут или 60 минут.

Краткое описание фигур

Фиг. 1A - гистограмма, на которой показан процент эпилептических припадков в у мышей fmr1 KO после внутрибрюшинного введения 3, 10, 30 мг/кг аллопрегнанолона в 30% β-циклодекстрине. Фиг. 1B - гистограмма, на которой показан процент выживания мышей fmr1 KO после внутрибрюшинного введения 3, 10, 30 мг/кг аллопрегнанолона в 30% β-циклодекстрине.

Фиг. 2A - график, на котором показана степень тяжести эпилептических припадков у мышей C57BL6/J, обработанных PZT, после внутрибрюшинного введения 3, 10, 30 мг/кг аллопрегнанолона в 15% β-циклодекстрине. Фиг. 2B - график, на котором показано время до гибели у обработанных PZT мышей C57BL6/J после внутрибрюшинного введения 3, 10, 30 мг/кг аллопрегнанолона в 15% β-циклодекстрине.

Фиг. 3 - график, на котором показан профиль концентраций в плазме пациента после внутривенного введения 1,5 мг/мл аллопрегнанолона в 6% гидроксипропил-β-циклодекстрине в 0,9% хлорида натрия в течение 5 дней.

На Фиг. 4A показаны профили экспозиции в плазме аллопрегнанолона при измерении с помощью ЖХ/МС-МС после разового внутримышечного (10 мг/кг) или внутривенного (5 мг/кг) введения дозы аллопрегнанолона в 30% CAPTISOL^® у SD крыс. На Фиг. 4B показаны профили экспозиции аллопрегнанолона в головном мозге при измерении с помощью ЖХ/МС-МС после разового внутримышечного (10 мг/кг) или внутривенного (5 мг/кг) введения дозы аллопрегнанолона в 30% CAPTISOL^® у SD крыс.

На Фиг. 5A показано время до падения (секунды) в модели черепно-мозговой травмы с проникающим баллистическим поражением головного мозга на грызунах в группах низкой и высокой дозы прогестерона в 6% CAPTISOL^®. На Фиг. 5B показан средний показатель двигательной активности в модели черепно-мозговой травмы с проникающим баллистическим поражением головного мозга на грызунах в группах низкой и высокой дозы прогестерона в 6% CAPTISOL^®.

Подробное описание изобретения

При использовании в настоящем описании, "аллопрегнанолон" также охватывает фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные, включая индивидуальные энантиомеры (правовращающие и левовращающие энантиомеры) и их фармацевтически приемлемые соли, смеси энантиомеров и их фармацевтически приемлемых солей, а также активные метаболиты и их фармацевтически приемлемые соли, если не отмечено иное. Следует понимать, что в некоторых случаях дозировки энантиомеров, производных и метаболитов может потребоваться скорректировать в зависимости от относительной активности рацемической смеси аллопрегнанолона.

При использовании в настоящем описании, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано с получением соответствующих солей присоединения кислоты или присоединения основания. Пример фармацевтически приемлемых солей включает, без ограничения, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая.

Лекарственная форма с задержкой высвобождения: лекарственная форма с задержкой высвобождения является лекарственной формой, которая высвобождает лекарственное средство (или лекарственные средства) не сразу после введения.

Лекарственная форма с замедленным высвобождением: Лекарственная форма с замедленным высвобождением является лекарственной формой, которая обеспечивает по меньшей мере двукратное уменьшение частоты введения дозы по сравнению с лекарственным средством, представленным в виде обычной лекарственной формы (например, в виде раствора или обычной твердой лекарственной формы с быстрым высвобождением лекарственного соединения).

Лекарственная форма с модифицированным высвобождением: Лекарственная форма с модифицированным высвобождением является лекарственной формой, для которой подбирают параметры высвобождения лекарственного средства с учетом времени, курса и/или места действия, для достижения терапевтических целей или удобства применения, которые не обеспечивают обычные лекарственные формы, такие как растворы, мази или быстро растворяющиеся лекарственные формы. Лекарственные формы с задержкой высвобождения и с замедленным высвобождением, а также их комбинации, являются типами лекарственных форм с модифицированным высвобождением.

Матрицеобразующие материалы: Матрицеобразующие материалы представляют собой материалы, которые формируют прочные, вязкие гели при гидратации и обеспечивают контроль диффузии и высвобождения лекарственного соединения. В гидрофильных матричных системах, матрицеобразующие материалы однородно распределены по всему объему таблетки. После контакта с водой, внешний слой таблетки частично гидратируется, образуя слой геля. Скорость диффузии лекарственного вещества(в) из гелевого слоя и скорость размывания гелевого слоя определяют скорость полного растворения таблетки и скорость доставки лекарственного соединения. Примеры матрицеобразующих материалов включают эфиры целлюлозы, которые являются водорастворимыми, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.

"Алкил", при использовании в настоящем описании, относится к радикалу насыщенных или ненасыщенных алифатических групп, включая нормальные алкильные, алкенильные или алкинильные группы, разветвленные алкильные, алкенильные или алкинильные группы, циклоалкильные, циклоалкенильные или циклоалкинильные (ациклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные, циклоалкенильные или циклоалкинильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Если не указано иное, нормальный или разветвленный алкил содержит 30 или меньше атомов углерода в основной цепи (например, C₁-C₃₀ для нормальной цепи, C₃-C₃₀ для разветвленной цепи), более предпочтительно 20 или меньше атомов углерода, более предпочтительно 12 или меньше атомов углерода и наиболее предпочтительно 8 или меньше атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алкильные группы содержат от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Аналогично, предпочтительные циклоалкилы содержат от 3-10 атомов углерода в кольцевой структуре, и более предпочтительно содержат 5, 6 или 7 атомов углерода в кольцевой структуре. Диапазоны, приведенные выше, включают все значения между минимальным и максимальным значениями.

Алкильные группы также могут быть замещены одной или более группами, в том числе, без ограничения, галогеном, гидроксильной, амино, тио, эфирной, сложноэфирной, карбоксильной, оксо и альдегидной группами. Алкильные группы могут также содержать один или более гетероатомов в основной углеродной цепи. Предпочтительно гетероатомами, включенными в основную углеродную цепь, являются кислород, азот, сера и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от одного до четырех гетероатомов.

"Алкенил" и "алкинил", при использовании в настоящем описании, относятся к ненасыщенным алифатическим группам, содержащим или включающим одну или более двойных или тройных связей, аналогичных по длине (например, C₂-C₃₀), и возможную замену алкильными группами, описанными выше.

"Гетероцикл" или "гетероциклический", при использовании в настоящем описании, относятся к циклическому радикалу, присоединенному через атом углерода в кольце или атом азота моноциклического или бициклического кольца, содержащего или включающего 3-10 атомов в кольце и предпочтительно от 5-6 атомов в кольце, состоящих из углерода и одного - четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из группы, состоящей из непероксидного кислорода, серы и N(Y), где Y отсутствует или представляет собой H, O, (C_1-4)алкил, фенил или бензил, и необязательно содержащего или включающего одну или более двойных или тройных связей, и необязательно замещенного одним или более заместителями. Термин "гетероцикл" также охватывает замещенные и незамещенные гетероарильные кольца. Примеры гетероциклического кольца включают, без ограничения, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,5,2-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил и ксантенил.

"Галоген", при использовании в настоящем описании, относится к фтору, хлору, брому или иоду.

Термин "замещенный", при использовании в настоящем описании, относится ко всем допустимым заместителям соединений, описанным в настоящей заявке. В самом широком смысле, допустимые заместители включают нециклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Примеры заместителей включают, без ограничения, галогены, гидроксильные группы или любые другие органические группы, содержащие или включающие любое число атомов углерода, предпочтительно 1-14 атомов углерода, и необязательно включают один или более гетероатомов, таких как кислород, сера или азот, в форматах линейных, разветвленных или циклических структурных групп. Репрезентативные заместители включают алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, фенил, замещенный фенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, галоген, гидроксил, алкокси, замещенный алкокси, фенокси, замещенный фенокси, арокси, замещенный арокси, алкилтио, замещенный алкилтио, фенилтио, замещенный фенилтио, арилтио, замещенный арилтио, циано, изоциано, замещенный изоциано, карбонил, замещенный карбонил, карбоксил, замещенный карбоксил, амино, замещенный амино, амидо, замещенный амидо, сульфонил, замещенный сульфонил, сульфоновая кислота, фосфорил, замещенный фосфорил, фосфонил, замещенный фосфонил, полиарил, замещенный полиарил, циклические C₃-C₂₀, замещенные циклические C₃-C₂₀, гетероциклические, замещенные гетероциклические, аминокислотные, пептидные и полипептидные группы.

Гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящей заявке, которые соответствуют валентности гетероатомов. Следует понимать, что "замена" или "замещенный" включают неявное условие, что такая замена соответствует допустимой валентности замещаемого атома и заместителя, и что замена приводит к образованию стабильного соединения, то есть соединения, которое не подвергается спонтанному превращению, такому как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.д.

Терапевтически эффективное лечение является таким лечением, которое приводит к ослаблению одного или более симптомов повреждения, например, улучшенному морфологическому восстановлению (то есть, увеличенной жизнеспособности ткани) и/или поведенческому восстановлению. Улучшение можно охарактеризовать как увеличение скорости и/или степени поведенческого и/или анатомического восстановления после травматического поражения ЦНС. Нейродегенерация является прогрессирующей потерей нейронов в центральной нервной системе. При использовании в настоящем описании, "нейропротекция" является остановкой и/или обратной прогрессией нейродегенерации после травматического поражения центральной нервной системы. Многократные физиологические события приводят к нейродегенерации тканей ЦНС после травматического поражения ЦНС. Такие события включают, например, отек мозга, разрушение целостности сосудов, усиление иммунного и воспалительного ответа, демиелинизацию и перекисное окисление липидов. Лекарственная форма может применяться в снижении и/или предотвращении физиологических событий, приводящих к нейродегенерации, включая уменьшение или устранение гибели нейронов, отек, ишемию, а также увеличение жизнеспособности ткани после травматического поражения центральной нервной системы.

Лекарственные формы нейроактивных стероидов с модифицированным высвобождением

А. Нейроактивные стероиды

Нейроактивные стероиды (или нейростероиды) представляют собой природные, синтетические или полусинтетические стероиды, которые быстро изменяют возбудимость нейронов посредством взаимодействия с ионными каналами, регулируемыми нейромедиаторами. Нейроактивные стероиды действуют путем связывания с мембраносвязанными рецепторами, например, рецепторами ингибирующих и (или) возбуждающих нейромедиаторов, включая ГАМК_А, NMDA и сигма-рецепторы.

Стероиды могут быть разделены на функциональные группы согласно химической структуре и физиологической активности, которые включают эстрогенные гормоны, прогестагенные гормоны и андрогенные гормоны. Особенный интерес представляют прогестагенные гормоны, называемые в настоящем описании как "прогестины" или "прогестогены", а также их производные и биологически активные метаболиты. Представители этого большого семейства включают стероидные гормоны, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro et al., Mack Publishing Co. (18th ed. 1990), 990-993. Как и в случае со всеми другими классами стероидов, пространственная изомерия имеет фундаментальное значение в отношении половых гормонов. В рамках настоящего описания, могут использоваться различные прогестины (то есть, прогестерон) и их производные, включая синтетические и природные продукты, а также метаболиты прогестина, такие как прогестерон.

Термин "прогестерон", при использовании в настоящем описании, относится к члену семейства прогестинов и включает 21 углеродный стероидный гормон. Прогестерон также известен как D4-прегнен-3,20-дион; Δ4-прегнен-3,20-дион; или прегн-4-ен-3,20-дион. При использовании в настоящем описании, "синтетический прогестин" является молекулой, структура которой подобна структуре прогестерона, получена искусственно и сохраняет биологическую активность прогестерона (то есть, позволяет лечить травматическое поражение ЦНС).

Репрезентативные синтетические прогестины включают, без ограничения, замены в 17 положении кольца прогестерона с введением гидроксильной, ацетильной, гидроксиацетильной, алифатической, нитро или гетероциклической группы, модификации с получением 17α-OH сложных эфиров (то есть, 17α-гидроксипрогестерона капроата), а также модификации, которые вводят 6-метил, 6-ен и 6-хлор заместители в прогестерон (то есть медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат и хломадинона ацетат), и которые сохраняют биологическую активность прогестерона (то есть позволяют лечить травматическое поражение ЦНС). Такие производные прогестина включают 5-дегидропрогестерон, 6-дегидро-ретропрогестерон (дидрогестерон), аллопрегнанолон (аллопрегнан-3α или 3β-ол-20-он), этинодиола диацетат, гидроксипрогестерона капроат (прегн-4-ен-3,20-дион, 17-(1-оксогекси)окси); левоноргестрел, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат (19-норпрегн-4-ен-20-ин-3-он, 17-(ацетилокси)-,(17α)-); норэтинодрел, норгестрел, прегненолон и мегестрола ацетат.

Полезные прогестины также могут включать аллопрегнон-3α или 3β, 20α или 20β-диол (см. Merck Index 258-261); аллопрегнан-3β,21-диол-11,20-дион; аллопрегнан-3β,17α-диол-20-он; 3,20-аллопрегнандион, аллопрегнан, 3β,11β,17α,20β,21-пентол; аллопрегнан-3β, 17α,20β,21-тетрол; аллопрегнан-3α или 3β,11β,17α,21-тетрол-20-он, аллопрегнан-3β,17α или 20β-триол; аллопрегнан-3β,17α,21-триол-11,20-дион; аллопрегнан-3β,11β,21-триол-20-он; аллопрегнан-3β,17α,21-триол-20-он; аллопрегнан-3α или 3β-ол-20-он; прегнандиол; 3,20-прегнандион; прегнан-3α-ол-20-он; 4-прегнен-20,21-диол-3,11-дион; 4-прегнен-11β,17α,20β,21-тетрол-3-он; 4-прегнен-17α,20β,21-триол-3,11-дион; 4-прегнен-17α,20β,21-триол-3-он и метиловый эфир прегненолона. Другие производные прогестина включают сложные эфиры с нетоксичными органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, капроновая кислота и лимонная кислота, а также неорганические соли, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, бикарбонат и карбонат. Другие подходящие прогестины включают альфаксалон, альфадолон, гидроксидион и минаксолон.

Дополнительные подходящие нейроактивные стероиды раскрыты в опубликованных заявках на патенты США US 2011/0092473 и US 2010/0317638, и в патенте США 5232917, которые включены в настоящее описание посредством отсылки в отношение нейроактивных стероидов, описанных в них.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид определен Формулой I:

Формула I,

в которой:

R₁ является водородом или алкильной группой, алкенильной группой или алкинильной группой;

R₂ является водородом или амино, тио, сульфинильной, сульфонильной, галогеновой, трифторметильной, нитро, алкокси, алкильной, алкенильной или алкинильной группой;

R_3a является гидроксильной группой, а R_3b - водородом, или R_3a и R_3b, взятые вместе, представляют собой кетогруппу;

R₄ является водородом, если связи между C4 и C5, и C5 и C6 являются одинарными связями, или отсутствует, если между C4 и C5 стероидной кольцевой системы или C5 и C6 стероидной кольцевой системы присутствует двойная связь;

R₅ является водородом или алкильной, алкокси, амино, нитро, гидроксильной, галогеновой, трифторметильной, циано, алкенильной или алкинильной группой;

R₆ является водородом или алкильной, алкокси, амино, нитро, гидроксильной, галогеновой, трифторметильной, циано, алкенильной или алкинильной группой;

R_7a является водородом или ацетильной, гидроксиацетильной, ацильной, алкильной, алкокси, амино, нитро, галогеновой, трифторметильной, циано, алкенильной, гетероциклической или алкинильной группой;

R_7b является водородом или ацетильной, гидроксиацетильной, ацильной, алкильной, алкокси, амино, нитро, галогеновой, трифторметильной, циано, алкенильной, гетероциклической или алкинильной группой;

R₈ является водородом или ацетильной, гидроксиацетильной, ацильной, алкильной, алкокси, амино, нитро, галогеновой, трифторметильной, циано, алкенильной, гетероциклической или алкинильной группой;

или R_7b и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют C3-C7 карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из водорода или ацетильной, гидроксиацетильной, ацильной, алкильной, алкокси, амино, нитро, галогеновой, трифторметильной, циано, алкенильной, гетероциклической, эпокси или алкинильной группы;

R₉ является водородом или амино, тио, сульфинильной, нитро, сульфонильной, галогеновой, алкокси, алкильной, алкенильной, кето или алкинильной группой;

R₁₀ является водородом или алкильной, алкокси, амино, нитро, гидроксильной, галогеновой, трифторметильной, циано, алкенильной или алкинильной группой, предпочтительно водородом;

R₁₁ отсутствует или является водородом или алкильной, алкокси, амино, нитро, гидроксильной, галогеновой, трифторметильной, циано, алкенильной или алкинильной группой, предпочтительно водородом, если R₁₁ присутствует;

и в которой пунктирные линии указывают, что может присутствовать одинарная или двойная связь.

В конкретных вариантах осуществления, стероиды являются одним или более из ряда снотворно-седативных 3 альфа-гидрокси прегнанстероидов с восстановленным кольцом A, которые включают основные метаболиты прогестерона и дезоксикортикостерона, 3альфа-гидрокси-5альфа-прегнан-20-он (аллопрегнанолон) и 3альфа-21-дигидрокси-5альфа-прегнан-20-он (аллотетрагидроDOC), соответственно. Эти 3альфа-гидроксистероиды не взаимодействуют с классическими внутриклеточными стероидными рецепторами, но стереоселективно и с высокой аффинностью связываются с рецепторами главного ингибиторного медиатора в головном мозге, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В некоторых вариантах осуществления нейроактивными стероидами являются прогестерон, аллопрегнанолон или другие аналоги прогестерона. В конкретном варианте осуществления нейроактивным стероидом является аллопрегнанолон или его производное. Примеры производных включают, без ограничения, (20R)-17бета-(1-гидрокси-2,3-бутадиенил)-5альфа-андростан-3альфа-ол (HBAO). Дополнительные производные описаны в WO 2012/127176.

Липофильная природа аллопрегнанолона позволяет придавать ему самые разнообразные свойства для изготовления формы, предназначенной для in vivo введения. Как обсуждается выше, аллопрегнанолон может быть объединен с носителем, таким как циклодекстрин, для улучшения растворимости. В альтернативе, или дополнительно, аллопрегнанолон можно модифицировать для улучшения растворимости. Например, полярные группы могут быть введены в 16α положение с целью повышения растворимости в воде, доступности в мозге и активности нейроактивных стероидов, как описано в Kasal et al., J. Med. Chem., 52(7), 2119-215 (2009).

При использовании в настоящем описании "нейроактивный стероид" также охватывает фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные нейроактивных стероидов, включая индивидуальные энантиомеры нейроактивных стероидов (правовращающие и левовращающие энантиомеры) и их фармацевтически приемлемые соли, смеси нейроактивных энантиомеров стероидов и их фармацевтически приемлемых солей, а также активных метаболитов нейроактивного стероида и их фармацевтически приемлемых солей, если не отмечено иное. Следует понимать, что в некоторых случаях дозировки энантиомеров, производных и метаболитов, может требоваться корректировать в зависимости от относительной активности рацемической смеси нейроактивного стероида.

При использовании в настоящем описании, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения соответствующей соли присоединения кислоты или присоединения основания. Пример фармацевтически приемлемых солей включает, без ограничения, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая.

Фармацевтически приемлемые соли соединений могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью стандартных химических методов. Как правило, такие соли могут быть получены в результате реакции свободной кислотной или основной формы этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки подходящих солей можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704.

Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем описании для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках разумной медицинской оценки, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или других проблем, или осложнений, соизмеримых с разумным отношением выгоды/риска.

Нейропротективные стероиды обычно содержат один или более хиральных центров и, таким образом, существуют в виде одного или более стереоизомеров. Такие стереоизомеры могут быть получены и/или выделены в виде одиночного энантиомера, смеси диастереомеров или рацемической смеси.

При использовании в настоящем описании, термин "стереоизомеры" относится к соединениям, состоящим из тех же атомов, имеющим тот же порядок связи, но имеющим различные трехмерные расположения атомов, которые не являются взаимозаменяемыми. Трехмерные структуры называют конфигурациями. При использовании в настоящем описании, термин "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам, которые не являются совпадающими зеркальными отображениями друг друга. При использовании в настоящем описании, термин "оптический изомер" эквивалентен термину "энантиомер". При использовании в настоящем описании термин "диастереомер" относится к двум стереоизомерам, которые не являются зеркальными отображениями, но также и не совпадают. Термины "рацемат", "рацемическая смесь" или "рацемическая модификация" относятся к смеси равных частей энантиомеров. Термин "хиральный центр" относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различных группы. Выбор соответствующей хиральный колонки, элюента и условий, необходимых для разделения пары энантиомеров, известны среднему специалисту в данной области, с использованием стандартных методов (см. например. Jacques, J. et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981).

B. Дозировка и фармакокинетика

Композиции, включающие терапевтически эффективную концентрацию прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, можно вводить при использовании любого подходящего способа, известного в уровне техники. Например, фармацевтическую композицию, включающую прогестерон, аллопрегнанолон или синтетический прогестин, можно вводить любым способом, включая внутримышечную инъекцию (в/м), подкожную инъекцию (п/к), интратекальное введение или через легочные, назальные или мукозальные пути введения. Композиция создана для воспроизведения уровней в ЦНС, достигаемых прогестероном, аллопрегнанолоном или синтетическим прогестином, которые вводят инфузией в течение от приблизительно 1 до приблизительно 120 часов, более предпочтительно в течение от приблизительно 24 до приблизительно 72 часов, в течение от приблизительно 48 до приблизительно 96 часов или в течение от приблизительно 24 до приблизительно 120 часов.

В одном варианте осуществления прогестерон, аллопрегнанолон или синтетический прогестин вводят в дозе, эквивалентной парентеральному введению от приблизительно 0,1 нг до приблизительно 100 г на кг массы тела, от приблизительно 10 нг до приблизительно 50 г на кг массы тела, от приблизительно 100 нг до приблизительно 1 г на кг массы тела, от приблизительно 1 мкг до приблизительно 100 мг на кг массы тела, от приблизительно 1 мкг до приблизительно 50 мг на кг массы тела, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг на кг массы тела; и от приблизительно 1 мг до приблизительно 50 мг на кг массы тела. В альтернативе, количество прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, вводимое для достижения терапевтической эффективной дозы, составляет приблизительно 0,1 нг, 1 нг, 10 нг, 100 нг, 1 мкг, 10 мкг, 100 мкг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 500 мг на кг массы тела или больше.

Хотя прогестерон, аллопрегнанолон или синтетический прогестин можно вводить один или несколько раз день, и продолжительность терапии может составлять от одного раза в день в течение приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней или больше, более предпочтительно вводить разовую дозу в форме либо индивидуальной стандартной дозы или нескольких меньших стандартных доз, либо множественного введения дробных доз через определенные интервалы. Например, стандартную дозу можно вводить приблизительно от 0 часов до приблизительно 1 часа, от приблизительно 1 час до приблизительно 24 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 72 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 120 часов или от приблизительно 24 часов до по меньшей мере приблизительно 120 часов. В альтернативе, стандартную дозу можно вводить от приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 40, 48, 72, 96, 120 часов или больше после поражения. Последующие стандартные дозы можно вводить в любое время после начального введения, чтобы достигался терапевтический эффект. Например, дополнительные стандартные дозы можно вводить, чтобы защитить субъекта от вторичной волны отека, который может произойти в течение первых нескольких дней после поражения. Терапия прогестероном, аллопрегнанолоном или синтетическим прогестином может вместо этого включать многоуровневую схему введения доз прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, где прогестерон, аллопрегнанолон или синтетический прогестин вводят в течение двух или больше периодов времени, предпочтительно общей продолжительностью от приблизительно 12 часов до приблизительно 7 дней, включая 1, 2, 3, 4 или 5 дней или приблизительно 15, 15, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140 или 144 часов или приблизительно 1-24 часов, приблизительно 12-36 часов, приблизительно 24-48 часов, приблизительно 36-60 часов, приблизительно 48-72 часов, приблизительно 60-96 часов, приблизительно 72-108 часов, приблизительно 96-120 часов или приблизительно 108-136 часов. В одном варианте осуществления двухуровневая схема введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина имеет общую продолжительность от приблизительно 1 дня до приблизительно 5 дней; в других вариантах осуществления двухуровневая схема введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина имеет общую продолжительность от приблизительно 1 дня до приблизительно 3 дней.

В одном варианте осуществления полную почасовую дозу прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, которую вводят в течение первого и второго периодов двухуровневой схемы введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, подбирают так, что более высокая полная доза прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина в час дают в течение первого периода времени, а более низкую дозу прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина в час дают в течение второго периода. Продолжительность индивидуальных первого и второго периодов двухуровневой схемы введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина может изменяться в зависимости от состояния здоровья пациента и истории травматического поражения. Как правило, субъекту вводят более высокую полную дозу прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина в час в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 или 24 часов из 1-5 дней двухуровневой схемы введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина. Длительность второго периода можно соответственно регулировать, при этом она изменяется, например, от приблизительно 12 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, 60 часов, 72 часов, 84 часов, 96 часов, 108 часов, 120 часов или от приблизительно 12 до приблизительно 36 часов, от приблизительно 24 до приблизительно 36 часов, от приблизительно 24 до приблизительно 48 часов, от приблизительно 36 часов до приблизительно 60 часов, от приблизительно 48 часов до приблизительно 72 часов, от приблизительно 60 часов до приблизительно 84 часов, от приблизительно 72 часов до приблизительно 96 часов или от приблизительно 108 часов до приблизительно 120 часов. Таким образом, например, в случаях, когда двухуровневая схема введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина имеет общую продолжительность 3 дня, более высокие полные дозы прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина можно было бы вводить в течение первого часа, а более низкую полную почасовую дозу прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина можно было бы вводить в течение 2-72 часов.

Площадь под кривой (AUC) относится к площади под кривой, которая соответствует концентрации в сыворотки (нмаоль/л) прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина за данное время после в/в введения стандартного образца прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина. Под "стандартным образцом прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина" понимается композиция прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, которая служит базой для определения полной почасовой дозы прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, которую вводят пациенту с травматическим поражением центральной нервной системы с целью достижения желаемого положительного эффекта, то есть, положительного терапевтического ответа, который улучшен по сравнению с картиной, наблюдаемой без введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина. В варианте осуществления вводимая доза прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина обеспечивает конечный уровень прогестерона, аллопрегнанолон, или синтетического прогестина в сыворотке от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 1100 нг/мл до приблизительно 1450 нг/мл, от 100 нг/мл до приблизительно 250 нг/мл, от приблизительно 200 нг/мл до приблизительно 350 нг/мл, от приблизительно 300 нг/мл до приблизительно 450 нг/мл, от приблизительно 350 нг/мл до приблизительно 450 нг/мл, от приблизительно 400 нг/мл до приблизительно 550 нг/мл, от приблизительно 500 нг/мл до приблизительно 650 нг/мл, от приблизительно 600 нг/мл до приблизительно 750 нг/мл, от приблизительно 700 нг/мл до приблизительно 850 нг/мл, от приблизительно 800 нг/мл до приблизительно 950 нг/мл, от приблизительно 900 нг/мл до приблизительно 1050 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 1150 нг/мл, от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1250 нг/мл, от приблизительно 1200 нг/мл до приблизительно 1350 нг/мл, от приблизительно 1300 нг/мл до приблизительно 1500 нг/мл. В определенных вариантах осуществления уровень прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина в сыворотке составляет приблизительно 100 нг/мл, 250 нг/мл, 300 нг/мл, 350 нг/мл, 360 нг/мл, 370 нг/мл, 380 нг/мл, 390 нг/мл, 400 нг/мл, 410 нг/мл, 420 нг/мл, 430 нг/мл, 440 нг/мл, 450 нг/мл, 500 нг/мл, 750 нг/мл, 900 нг/мл, 1200 нг/мл, 1400 нг/мл или 1600 нг/мл.

В других вариантах осуществления постоянная терапия прогестероном, аллопрегнанолоном или синтетическим прогестином или двухуровневая терапия прогестероном, аллопрегнанолоном или синтетическим прогестином включает конечный период, в котором вводимая доза прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина снижается. Под "снижаемой вводимой дозой" понимается протокол введения, в котором дозу, вводимую пациенту, постепенно снижают и, таким образом, производят постепенное уменьшение и в итоге полное выведение прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, либо в течение фиксированного периода времени или времени, определяемого эмперически в соответствии с оценкой врача, основанной на постоянном наблюдении терапевтического ответа пациента с травматическим поражением ЦНС. Продолжительность периода снижения вводимой дозы прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина может составлять приблизительно 12, 24, 36, 48 часов или больше. В альтернативе, продолжительность периода снижения вводимой дозы прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина может изменяться в пределах от приблизительно 1 до 12 часов, от приблизительно 12 до приблизительно 48 часов или от приблизительно 24 до приблизительно 36 часов.

Постепенное снижение дозы лекарственного средства может быть "линейным" снижением. Например, "10%" линейное снижение с 500 мг пойдет как 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50. В альтернативе, может использоваться экспоненциальное снижение, которое, в случае использования программы, описанной выше в качестве примера, будет, например, таким: 500, 450, 405, 365, 329, 296, 266, 239 и т.д. Таким образом, в способах изобретения может использоваться приблизительно 5%, 10%, 20%, 30% или 40% линейное или экспоненциальное снижение. Кроме того, может использоваться линейное или экспоненциальное снижение приблизительно 1-5%, приблизительно 6-10%, приблизительно 11-15%, приблизительно 16-20%, приблизительно 21-25%, приблизительно 26-30%, приблизительно 31-35%, приблизительно 36-40%.

В том случае, когда субъект, проходящий терапию, демонстрирует частичный ответ или рецидив после завершения первого цикла терапии, для достижения частичного или полного терапевтического ответа могут требоваться дополнительные курсы терапии прогестероном, аллопрегнанолоном или синтетическим прогестином. Таким образом, после перерыва по окончании первого периода терапии, который мог включать схему введения постоянной дозы прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, или двухуровневую схему введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина, субъект может проходить один или более дополнительных периодов терапии, включая схему введения постоянной дозы или двухуровневую схему введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина. Такой перерыв между периодами терапии именуется в настоящем описании как период приостановки. Признается, что длина периода приостановки зависит от степени ответа субъекта (то есть полный и частичный ответ), достигаемого с какими-либо предшествующими периодами терапии прогестероном, аллопрегнанолоном или синтетическим прогестином.

Такие множественные курсы лечения именуются в настоящем описании как циклы обслуживания, где каждый цикл обслуживания включает полную схему введения постоянной дозы или двухуровневую схему введения прогестерона, аллопрегнанола или синтетического прогестина. Под "полной двухуровневой схемой введения прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина" понимается, что субъект проходил первый период и второй период введения доз прогестерона, аллопрегнанолона или синтетического прогестина. Необходимость множества циклов обслуживания может быть определена при мониторинге физиологического и поведенческого улучшения у пациента. Продолжительность перерывов между циклами обслуживания может составлять приблизительно 1 час, 15 часов, 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней или соответствовать другим таким периодам времени, находящимся в пределах диапазона от приблизительно 1 дня до приблизительно 14 дней.

При использовании в настоящем описании, "приблизительно" означает примерно плюс или минус десять процентов.

C. Композиции

Композиции нейроактивных стероидов содержат один или более нейроактивных стероидов в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. В некоторых случаях композиции содержат только один нейроактивный стероид. В других случаях композиции включают смесь двух или более нейроактивных стероидов. Нейроактивные стероиды могут быть включены в композиции, описанные ниже, в качестве нейтральных соединений, фармацевтически приемлемых солей и/или пролекарств или метаболитов.

Фармацевтические композиции могут быть разработаны для немедленного высвобождения, замедленного высвобождения, отсроченного высвобождения и/или импульсного высвобождения одного или более нейроактивных стероидов в терапевтически эффективном количестве. В варианте осуществления, композиция обеспечивает начальное импульсное высвобождение "насыщающей дозы" с последующим длительным высвобождением для поддержания терапевтически эффективной дозировки. Это может быть достигнуто при использовании лекарственной формы с отсроченным и/или замедленным высвобождением.

1. Солюбилизация нейроактивных стероидов

Многие нейроактивные стероиды обладают ограниченной растворимостью в воде. Для получения лекарственных форм, способных к доставке терапевтически эффективных дозировок, могут использоваться различные методы для повышения растворимости и биодоступности нейроактивных стероидов. См., например, "Water-Insoluble Drug Formulation", 2nd Edition, edited by Rong Liu (CRC Press, Boca Raton, FL, 2008). При использовании методик, описанных ниже, может быть получена солюбилизированная композиция одного или более нейроактивных стероидов. Такие солюбилизированные композиции могут быть дополнительно включены в лекарственные формы для парентерального и непарентерального введения, описанные в разделах 2 и 3.

a. Комплексы включения

Растворимость нейроактивных стероидов может быть улучшена при получении комплексов включения (то есть, композиций хозяин-гость). Комплексы включения образуются, когда неполярная молекула (то есть гость, например, лекарственное соединение с низкой стабильностью в воде) или часть молекулы встраивается в неполярную полость другой молекулы или группы молекул (то есть хозяина). Если молекула или молекулы-хозяева демонстрируют хорошую растворимость в воде, то растворимость комплекса хозяин-гость будет выше, чем растворимость одного гостя.

Комплексы включения, содержащие или включающие один или более нейроактивных стероидов, могут быть сформированы при использовании любой подходящей молекулы или молекул-хозяев. Например, растворимость нейроактивных стероидов в воде может быть увеличена при образовании комплекса включения с циклодекстринами. Комплексы циклодекстринов со стероидами известны в уровне техники. См., например, патент США 7569557 (Backensfeld, et al., и опубликованную заявку на патент США 2006/0058262 (Zoppetti, et al.).

Декстраны представляют собой растворимые полисахариды, синтезируемые бактериями и дрожжами. Они характеризуются преобладанием (>95%) α(1-6) связей основной цепи и различными соотношениями α(1-2), α(1-3) и α(1-4) связей, как правило, в точках разветвления 1, 2. Декстрины являются гомополимерами частично гидролизованной глюкозы и состоят исключительно из α (1-4) связей основной цепи.

Циклодекстрины являются циклическими олигосахаридами, содержащими или включающими шесть (α-циклодекстрин), семь (β-циклодекстрин), восемь (γ-циклодекстрин) или больше α-(1,4)-связанных остатков глюкозы. Гидроксильные группы циклодекстринов ориентированы к внешней стороне кольца, тогда как глюкозидный кислород и два кольца необмениваемых атомов водорода направлены внутрь полости. В результате циклодекстрины обладают гидрофобной внутренней полостью, объединенной с гидрофильной внешней частью, которая придает растворимость в воде. При объединении с гидрофобным лекарственным средством, таким как нейроактивный стероид, нейроактивный стероид (то есть гость) встраивается в гидрофобную внутреннюю полость циклодекстрина (то есть хозяина). Комплекс хозяин-гость сохраняет растворимость в воде вследствие наличия гидрофобной внешней части кольца циклодекстрина.

Комплексы циклодекстрина с нейроактивными стероидами, если позволяет растворимость, могут быть включены в любую из лекарственных форм для парентерального и непарентерального введения, описанных ниже. При необходимости, растворимость твердых комплексов нейроактивных стероидов с циклодекстрином в воде может быть дополнительно увеличена путем выделения комплекса циклодекстрина с нейроактивным стероидом в виде твердого вещества при лиофилизации и/или микронизировании твердого комплекса нейроактивного стероида и циклодекстрина.

Такая циклическая ориентация приводит к структуре по типу усеченного конуса, которая является гидрофильной снаружи и липофильной внутри. Комплексы циклодекстрина формируются, когда молекула гостя частично или полностью содержится во внутренней полости. Исходные α-, β- и γ-циклодекстрины (особенно β) обладают ограниченной растворимостью в воде и демонстрируют токсичность при парентеральном введении. Таким образом, исходная структура циклодекстрина может быть химически модифицирована с целью получения парентерально безопасного производного ЦД. Модификации обычно проводят по одному или нескольким гидроксилам в положениях 2, 3 или 6.

Комплексы циклодекстрина с нейроактивными стероидами предпочтительно сформированы из циклодекстрина, выбранного из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина и их производных. Циклодекстрин может быть химически модифицирован таким образом, что некоторые или все первичные или вторичные гидроксильные группы макроцикла, или и те, и другие, функционализированы подвесной группой. Подходящие подвесные группы включают, без ограничения, сульфинильную, сульфонильную, фосфатную, ацильную и C₁-C₁₂ алкильные группы, которые необязательно замещены одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) гидрокси, карбокси, карбонил, ацил, окси, оксо; или их комбинацию. Методы модификации таких спиртовых остатков известны в уровне техники, при этом многие производные циклодекстрина доступны коммерчески, в том числе сульфобутиловые эфиры β-циклодекстринов, доступные под торговой маркой CAPTISOL^® (Ligand Pharmaceuticals, La Jolla, CA).

Примеры подходящих циклодекстринов для применения в композициях нейроактивных стероидов, например, аллопрегнанолона, могут включать циклодекстрины, раскрытые в патентах США 587418; 6046177 и 7635733, которые включены в настоящее описание посредством отсылки. Другие примеры подходящих циклодекстринов для применения в композициях нейроактивных стероидов без ограничения включают α-циклодекстрин; β-циклодекстрин; γ-циклодекстрин; метил-α-циклодекстрин; метил-β-циклодекстрин; метил-γ-циклодекстрин; этил-β-циклодекстрин; бутил-α-циклодекстрин; бутил-β-циклодекстрин; бутил-γ-циклодекстрин; пентил-γ-циклодекстрин; гидроксиэтил-β-циклодекстрин; гидроксиэтил-γ-циклодекстрин; 2-гидроксипропил-α-циклодекстрин; 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин; 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин; 2-гидроксибутил-β-циклодекстрин; ацетил-α-циклодекстрин; ацетил-β-циклодекстрин; ацетил-γ-циклодекстрин; пропионил-β-циклодекстрин; бутирил-β-циклодекстрин; сукцинил-α-циклодекстрин; сукцинил-β-циклодекстрин; сукцинил-γ-циклодекстрин; бензоил-β-циклодекстрин; пальмитил-β-циклодекстрин; толуолсульфонил-β-циклодекстрин; ацетилметил-β-циклодекстрин; ацетилбутил-β-циклодекстрин; глюкозил-α-циклодекстрин; глюкозил-β-циклодекстрин; глюкозил-γ-циклодекстрин; мальтозил-α-циклодекстрин; мальтозил-β-циклодекстрин; мальтозил-γ-циклодекстрин; карбоксиметиловый эфир α-циклодекстрина; карбоксиметиловый эфир β-циклодекстрина; карбоксиметиловый эфир γ-циклодекстрина; карбоксиметилэтил-β-циклодекстрин; фосфатный эфир α-циклодекстрина; фосфатный эфир β-циклодекстрина; фосфорный эфир γ-циклодекстрина; 3-триметиламмоний-2-гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина; карбоксиметил-α-циклодекстрин; карбоксиметил-β-циклодекстрин; карбоксиметил-γ-циклодекстрин и их комбинации.

Предпочтительные циклодекстрины включают, без ограничения, алкилциклодекстрины, гидроксиалкилциклодекстрины, такие как гидроксипропил-β-циклодекстрин, карбоксиалкилциклодекстрины и сульфоалкиловые эфиры циклодекстринов, такие как сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.

В конкретных вариантах осуществления циклодекстрин является альфа, бета или гамма-циклодекстрином, имеющим множество зарядов (например, отрицательных или положительных) на поверхности. В более конкретных вариантах осуществления, циклодекстрин является β-циклодекстрином, содержащим или включающим множество функциональных групп, которые отрицательно заряжены при физиологическом pH. Примеры таких функциональных групп включают, без ограничения, группы карбоновой кислоты (карбоксилаты), сульфонатные (RSO₃^-), фосфонатные группы, фосфинатные группы и аминокислоты, которые отрицательно заряжены при физиологическом pH. Заряженные функциональные группы могут быть связаны непосредственно с циклодекстринами или могут быть связаны с пространством, например, с алкиленовой цепью. Число атомов углерода в алкиленовой цепи может быть различным, но обычно составляет приблизительно 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атома углерода. Высокосульфатированные циклодекстрины описаны в патенте США 6316613.

В одном варианте осуществления циклодекстрины являются β-циклодекстрином, функционализированным множеством сульфобутилэфирных групп. Такие циклодекстрины выпускаются на рынок под торговой маркой CAPTISOL^®.

CAPTISOL^® представляет собой полианионное производное бета-циклодекстрина в виде сульфонатной натриевой соли, отделенной от липофильной полости бутилэфирной спейсерной группой, или сульфобутилэфир (SBE). CAPTISOL^® является не одной химической структурой, а состоит из множества полимерных структур различных степеней замещения и позиционных/региоизомеров, формируемых и контролируемых в соответствии с единообразным образцом, получаемым с применением запатентованного способа производства, постоянно совершенствуемого с целью устранения примесей.

CAPTISOL^® содержит шесть - семь сульфобутилэфирных групп на молекулу циклодекстрина. Из-за очень низкого значения pKa сульфоновых кислотных групп, CAPTISOL^® несет множественные отрицательные заряды при физиологически совместимых значениях pH. Бутильная цепь из четырех атомов углерода в сочетании с отталкиванием отрицательных зарядов концевой группы обеспечивает "расширение" полости циклодекстрина. Это часто приводит к более сильному связыванию кандидатных лекарственных соединений, чем можно было бы достичь при использовании других модифицированных циклодекстринов. Это также обеспечивает потенциал для ионных взаимодействий зарядов между циклодекстрином и положительно заряженной молекулой лекарственного соединения. Кроме того, эти производные сообщают молекуле исключительную растворимость и парентеральную безопасность. По сравнению с бета-циклодекстрином, CAPTISOL^® обеспечивает более высокие характеристики взаимодействия и превосходную растворимость в воде более 100 граммов/100 мл, 50-кратное повышение.

В других вариантах осуществления циклодекстрины имеют множество функциональных групп, которые отрицательно заряжены при физиологическом pH. Подходящие положительно заряженные группы включают, без ограничения, группы четвертичного аммония. Примеры циклодекстринов включают, без ограничения, моно-6(A)-бутиламмоний-6(A)-дезокси-бета-циклодекстрин тозилат (BuAM-бета-ЦД), а также амин- и гуанидин-дериватизированный β-циклодекстрин (βЦД).

Предпочтительно циклодекстрин присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 40% по весу полной композиции, предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 40% по весу, более предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 40% по весу, наиболее предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 35% по весу. В некоторых вариантах осуществления, концентрация циклодекстринов составляет от приблизительно 15% до приблизительно 35% по весу, предпочтительно приблизительно от 20% приблизительно до 35% по весу, более предпочтительно от приблизительно 30% до приблизительно 35% по весу. В одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 1 до приблизительно 2, предпочтительно приблизительно 1,5 мг нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) на мл циклодекстрина, например, CAPTISOL^®.

b. Ионообменные смолы

Ионообменные смолы (IER) представляют собой высокомолекулярные, нерастворимые в воде полимеры, содержащие или включающие фиксированные положительно или отрицательно заряженные функциональные группы в своей матрице, которые обладают аффинностью в отношении противоположно заряженных противоионов. IER являются твердыми нерастворимыми высокомолекулярными полиэлектролитами, которые могут обратимо и стехиометрически обмениваться с окружающей средой.

IER являются сополимерами стирола и дивинилбензола, содержащими или включающими:

- Кислотные группы: карбоксильные или сульфоновые в случае катионных E.R.

- Основные группы: четвертичный аммоний в случае анионных E.R

В зависимости от природы обмениваемых ионных групп, ионообменный (IE) процесс известен либо как катионный обмен (CE), либо анионный обмен (AE). IE процесс конкурентный по своей природе. Практически, лекарственное соединение в ионной форме (обычно раствор) смешивают с соответствующей IER с формированием комплекса, известного как ‘резинат’.

На эффективность резинатов влияют несколько факторов, таких как:

1. pH и температура раствора лекарственного средства;

2. Молекулярная масса и интенсивность заряда лекарственного средства и IER;

3. Геометрия;

4. Скорость смешивания;

5. Ионная сила раствора лекарственного средства;

6. Степень сшивания и размер частиц IER;

7. Природа растворителя; и

8. Время контакта молекул лекарственного средства и IER.

Как правило, IER состоят из сферических гранул диаметром приблизительно 0,5-1,2 мм. Наиболее распространенный тип имеет мутно-желтый цвет, хотя также встречаются другие цвета. Структура каждой сферической частицы IER подобна структуре гомогенного геля. Уменьшение или увеличение сферического объема, которое наблюдается, основано на ионном окружении, в котором присутствует IER.

Главным недостатком систем контролируемого или замедленного высвобождения является выброс дозы, приводящий к повышению риска токсичности. Ионообменные смолы обеспечивают лучшие показатели удержания лекарственных веществ и предотвращение выброса дозы. Полимерные (физические) и ионные (химические) свойства ионообменной смолы позволяют высвобождать лекарственные соединения более равномерно, чем простые матрицы (обеспечивающие только физическое связывание). Лекарственные средства, загруженные в сильные IER резинаты, обеспечивают самую простую форму системы доставки с контролируемым или замедленным высвобождением. Резинаты могут быть введены непосредственно в капсулы, суспендированы в жидкостях, суспендированы в матрицах или спрессованы в таблетки. Лекарственное вещество будет медленно высвобождаться в результате ионного обмена и абсорбироваться.

Микрокапсулирование резинатов обеспечивает улучшенный контроль высвобождения лекарственного средства для перорального высвобождения или депо. Абсорбция лекарственного средства из резинатов в оболочке является результатом прохода противоионов в покрытые оболочкой резинаты и высвобождения ионов лекарственного средства из комплекса смолы-лекарственного средства в процессе ионного обмена и диффузии ионов лекарственного средства через мембрану в среду растворения. Предполагаемая скорость высвобождения на желаемом уровне может быть получена путем оптимизации толщины оболочки. Микрокапсулирование резинатов может быть выполнено методами нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (процесс Вурстера), межфазной полимеризации, выпаривания растворителя или дражирования.

Модификация оболочки резинатов, например, путем предварительной обработки полиэтиленгликолем 400, может использоваться для поддержания геометрии и улучшения процесса нанесения покрытия. На предварительно обработанные резинаты затем наносят покрытие из этилцеллюлозы или любого другого нерастворимого в воде полимера. Полиэтиленгликоль позволяет регулировать скорость набухания матрицы в воде, тогда как наружное покрытие из этилцеллюлозы изменяет характер диффузии ионов в систему и из нее. Главным недостатком систем контролируемого или замедленного высвобождения является выброс дозы, что приводит к повышенному риску токсичности. Ионообменные смолы обеспечивают лучшие показатели удержания лекарственных веществ и предотвращение выброса дозы. Полимерные (физические) и ионные (химические) свойства ионообменной смолы позволяют высвобождать лекарственные соединения более равномерно, чем простые матрицы.

Лекарственное средство, загруженное в сильные IER резинаты, обеспечивает самую простую форму системы доставки с контролируемым или замедленным высвобождением. Резинаты могут быть заключены непосредственно в капсулу, суспендированы в жидкостях, суспендированы в матрицах или спрессованы в таблетки. Лекарственное средство будет медленно высвобождаться в результате ионного обмена и абсорбироваться.

Существует несколько ионообменных смол, подходящих для внутривенного введения лекарственного средства. Например, в Shimada, et al., in Jpn J. Antibiot. 1985 Sep; 38(9):2496-502 описано клиническое исследование обработанного ионообменной смолой немодифицированного внутривенного высушенного нормального человеческого иммуноглобулина, SM-4300, который показал эффективность без заметного антипиретического эффекта, опсонического эффекта или нарушения заживления.

c. Липидные носители

Для облегчения введения нейроактивных стероидов, обладающих плохой растворимостью в воде, могут использоваться различные липидные носители.

Липидные эмульсии

Нейроактивные стероиды можно комбинировать в суспендированном или растворенном виде при использовании липидной эмульсии. Липидные эмульсии известны в уровне техники. См., например, патент США 6361792 (Long, et al.); патент США 7550155 (Zhang, et al.) и опубликованную заявку на патент США 2006/0067952. Композиции липидных эмульсий обычно содержат один или более нейроактивных стероидов, масляный компонент, эмульгатор и воду.

Масляный компонент может быть моноглицеридом, диглицеридом, триглицеридом или их комбинациями. В некоторых случаях масляный компонент включает сложный эфир, образованный между одной или несколькими жирными кислотами и спиртом, не являющимся глицерином. Масляный компонент может быть, например, растительным маслом, таким как миндальное масло, масло бурачника, масло семян черной смородины, кукурузное масло, масло сафлора, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, оливковое масло, рапсовое масло, кокосовое масло, пальмовое масло, масло канолы или их комбинациями. Растительные масла обычно представляют собой триглицериды с длинной цепью, образованные из жирных кислот C₁₄-C₂₂. Масляный компонент может также включать триглицериды с цепью средней длины, образованные из жирных кислот C₈-C₁₂, такие как масла Miglyol 812, Crodamol^® GTCC-PN или Neobees M-5.

Эмульгатор служит для стабилизации липидной эмульсии, предотвращая разделение эмульсии на отдельные масляную и водную фазы. Подходящие эмульгаторы включают, без ограничения, моно- и диэфиры жирных кислот и пропиленгликоля, полиоксиэтилен сорбитановые эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен-полиоксипропилен сополимеры и блок-сополимеры, соли сульфатов жирных спиртов, сорбитановые эфиры жирных кислот, сложные эфиры эфиров полиэтиленгликоля и глицерина, эмульгаторы на основе масел и восков, глицеринмоностеарат, глицерин сорбитановые эфиры жирных кислот и фосфолипиды. В некоторых случаях эмульгатором является фосфолипид.

В некоторых случаях эмульгатором является производное витамина Е. Подходящие производные витамина Е включают, без ограничения, α-токоферилоксалат, α-токоферилмалонат, α-токоферилсукцинат, α-токоферилглутарат, α-токофериладипат, α-токоферилпимелат, α-токоферилсуберат, α-токоферилазелат и D-α-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (витамин Е-TPGS).

Примеры фосфолипидов включают фосфатидилхолин, лецитин (смесь холинового сложного эфира фосфорилированного диацилглицерида), фосфатидилэтаноламин, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту от приблизительно 4 до приблизительно 22 атомов углерода, и обычно от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода и различных степеней насыщенности. Предпочтительно фосфолипид имеет природное происхождение. Природные фосфолипиды включают соевый лецитин, лецитин яйца, гидрогенизированный соевый лецитин, гидрогенизированный лецитин яйца, сфингозин, ганглиозиды и фитосфингозин, а также их комбинации.

Подходящие липидные эмульсии обычно содержат приблизительно 1-40% в/об масляного компонента и приблизительно 0,1-7,5% в/об эмульгатора. Подходящие коммерческие липидные эмульсии включают липидные эмульсии, содержащие или включающие соевое масло, такие как Intralipid^® 10%, Intralipid^® 20% и Intralipid^® 30%, а также липидные эмульсии, содержащие или включающие смесь масла сои и сафлора, такие как Liposyn^® II 10% и Liposyn^® II 20%.

Липидные эмульсии необязательно могут содержать один или более дополнительных компонентов. Например, липидные композиции могут содержать один или более не смешиваемых с водой вспомогательных растворителей, таких как спирт или гликоль. В некоторых предпочтительных композициях в качестве вспомогательного растворителя присутствует глицерин и/или пропиленгликоль.

Многие липидные эмульсии способны поддерживать рост бактерий. Поэтому, в некоторых случаях, в состав липидной эмульсии могут быть добавлены один или более компонентов, чтобы предотвратить или задержать рост бактерий, например, эдетат динатрия, лимонная кислота, метабисульфат, бензиловый спирт, один или более парабенов, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота или тимеросал.

Кроме того, липидные эмульсии могут содержать один или большее количество добавок, используемых для изменения или стабилизации pH раствора, включая фосфатные буферы, ацетатные буферы и цитратные буферы.

В одном варианте осуществления композиция является эмульсией "масло в воде", содержащей или включающей терапевтически эффективное количество одного или более нейроактивных стероидов, растворенных в растворе, содержащем или включающем от приблизительно 1% в/об до приблизительно 25% в/об соевого масла, от приблизительно 0,5% до приблизительно 7,5% в/об фосфолипида яичного желтка и от приблизительно 0,5% в/об до приблизительно 5% в/об смешивающегося вспомогательного растворителя.

В другом варианте осуществления композиция является эмульсией "масло в воде", содержащей или включающей терапевтически эффективное количество одного или более нейроактивных стероидов, растворенных в растворе, содержащем или включающем от приблизительно 1% в/об до приблизительно 15% в/об соевого масла, от приблизительно 1% в/об до приблизительно 15% в/об масла сафлора, от приблизительно 0,5% до приблизительно 7,5% в/об фосфатидов яйца и от 0,5% в/об до приблизительно 5% в/об смешивающегося вспомогательного растворителя.

Липидные эмульсии можно вводить, как описано выше, или включать в лекарственные формы для парентерального введения, описанные ниже.

Липосомы

Один или более нейроактивных стероидов могут быть включены в липосомы. Как известно из уровня техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. См., например, "Remington- The science and practice of pharmacy", 20th Edition, Jennaro et. al., (Phila, Lippencott, Williams, and Wilkens, 2000).

Липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы сформированы из моно- или мультиламеллярных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергированы в водной среде. Может использоваться любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный к формированию липосом. Раскрытые композиции в форме липосом могут содержать, в дополнение к одному или более нейроактивным стероидам, стабилизаторы, консерванты, вспомогательные вещества и другие подходящие вспомогательные вещества.

Примерами подходящих липидов являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), природные и синтетические. Методы формирования липосом известны в уровне техники. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York p. 33 et seq., 1976. Липосомы могут быть катионными липосомами (например, на основе DOTMA, DOPE, DC холестерин) или анионными липосомами. Липосомы могут дополнительно включать белки, способствующие направлению в определенные клетки, при необходимости. Введение композиции, включающей соединение и катионную липосому, можно осуществлять в кровь, поступающую в целевой орган, или при вдыхании в дыхательные пути для направленного воздействия на клетки дыхательных путей.

Один или более нейроактивных стероидов можно включать в композиции с использованием коммерческих липосомных препаратов, таких как LIPOFECTIN^®, LIPOFECTAMIE^® (GIBCO-BRL, Inc, Gaithersburg, Md.), SUPERFECT^® (Qiagen, Inc. Hilden, Germany) и TRANSFECTAM^® (Promega Biotec, Inc, Madison, Wis.), а также других липосом, полученных в соответствии с методиками, стандартными в данной области. Липосомы также могут использоваться, когда диффузия соединения или доставка соединения из липосомы должна происходить с определенной скоростью или дозировкой.

Один или более нейроактивных стероидов также могут быть включены в композиции при использовании ниосом. Ниосомы представляют собой мультиламеллярные или моноламеллярные везикулы, включающие неионные поверхностно-активные вещества. Водный раствор вещества заключен в бислой, образующийся в результате организации макромолекул поверхностно-активного вещества. Подобно липосомам, ниосомы используются в направленной доставке, например, противоопухолевых средств, в том числе метотрексата, доксорубицана и иммуноадъювантов. Они, как обычно понимают, отличаются от трансферосом, везикул, получаемых из амфифильного углевода и полимеров, содержащих или включающих аминогруппу, например, хитозана.

Один или более нейроактивных стероидов также можно доставлять с использованием наноэритросом. Наноэритросомы представляют собой нановезикулы, полученные из эритроцитов путем диализа через фильтры с порами определенного размера. В эти везикулы можно загружать один или более нейроактивных стероидов.

Липидные наноэмульсии

Также могут использоваться липидные наноэмульсии. Липидные наноэмульсии известны в уровне техники. См., например, опубликованную заявку на патент США 2007/0207173 (Chen, et al.) и опубликованную заявку на патент США 2001/0045050 (Elbayoumi, et al.). Липидные наноэмульсии могут быть получены путем микроэмульгирования какой-либо липидной эмульсии, описанной выше, при использовании, например, гомогенизатора высокого давления, или с помощью метода эмульгирования при температуре инверсии фаз (PIT).

В предпочтительных липидных наноэмульсиях, содержащих или включающих нейроактивные стероиды, в качестве эмульгаторов включены витамин E сукцинат и/или витамин E-TPGS.

Липидная наноэмульсия может быть дополнительно лиофилизирована, при необходимости. См., например, опубликованную заявку на патент США 2011/0015266.

Липидные наноэмульсии можно вводить, как описано выше, или включать в лекарственные формы для парентерального или непарентерального введения, описанные ниже.

Преконцентрат включает масляную фазу, которая содержит по меньшей мере одно жирнокислотное масло. Жирнокислотное масло настоящего изобретения включает по меньшей мере одну полиненасыщенную жирную кислоту. Термин "полиненасыщенная жирная кислота" включает такие жирные кислоты, которые содержат по меньшей мере 50 процентов по весу или больше полиненасыщенных жирных кислот. Полиненасыщенный жир можно найти в зерновых продуктах, рыбе и морепродуктах (сельдь, лосось, макрель, палтус), сое и рыбьем жире. Полиненасыщенные жирные кислоты включают омега-3 жирные кислоты и омега-6 жирные кислоты. Полиненасыщенные жирные кислоты включают линолевую кислоту и линоленовую кислоту. Предпочтительные полиненасыщенные жирные кислоты включают эйкозапентаеновую кислоту, соли эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновую кислоту, соли докозагексаеновой кислоты, триглицериды эйкозапентаеновой кислоты, триглицериды докозагексаеновой кислоты, этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты или этиловые эфиры докозагексаеновой кислоты.

Полиненасыщенные жирные кислоты включают омега-3 жирнокислотное масло и триглицериды с цепью средней длины (MCT). Триглицериды с цепью средней длины, которые содержат приблизительно 6-14 атомов углерода, предпочтительно приблизительно 8-12 атомов углерода, подходят для применения в масляной фазе. Предпочтительный глицерид с цепью средней длины включает, например, каприловый/каприновый триглицерид, такой как "Migriol 810", "Migriol 812" (обе торговых марки, выпускаемые Huls, Ltd., поставляет Mitsuba Trading Co., Ltd.), глицерилтрикаприлат (трикаприлин), такой как "Panasate 800" (торговая марка, выпускаемая NOF Corporation, Japan).

Преконцентрат включает эмульгирующий компонент. Эмульгирующий компонент содержит одно или более поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества включают любую молекулу, имеющую полярную концевую группу, которой энергетически выгодно сольватирование водой, и гидрофобный хвост, который плохо сольватируется водой. Отношение масляной фазы к эмульгирующему компоненту важно с учетом токсичности наноэмульсии, получаемой из преконцентрата. Поверхностно-активные вещества, подходящие для применения с преконцентратом и эмульсией, включают различные анионные и неионные поверхностно-активные вещества, а также другие эмульгирующие соединения, которые способствуют формированию эмульсий "масло в воде"; при условии, что они находятся в перечне GRAS (общепризнаны как безопасные) и одобрены для потребления человеком, такие как лецитин, солютол HS-15 (полиоксиэтиленовые эфиры 12-гидроксистеариновой кислоты), полисорбат 80 или кремофор EL (полиэтоксилированное касторовое масло). См. McCutcheon's Volume 1: Emulsifiers and Detergents North American Edition, 1996 (включен в настоящее описание посредством отсылки).

2. Лекарственные формы для парентерального введения

Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть включены в лекарственные формы для парентерального введения. "Парентеральное введение", при использовании в настоящем описании, относится к внутривенному или внутриартериальному введению.

Уменьшение размера частиц

Растворимость одного или более нейроактивных стероидов может быть повышена путем уменьшения размера частиц лекарственного средства. При уменьшении размера частиц, отношение площади поверхности к объему частиц лекарственного средства увеличивается, что приводит к увеличенной сольватации частиц лекарственного средства.

Уменьшение размера частиц может быть достигнуто при использовании различных методов микронизации, в том числе, без ограничения, растирание, помол (например, измельчение в псевдоожиженном слое (помол на струйной мельнице), помол в шаровой мельнице), коацервация, гомогенизация высокого давления, аэрозольная сушка и/или кристаллизация в сверхкритическом флюиде. В некоторых случаях частицы приобретают размер при механическом воздействии (например, в молотковой мельнице, шаровой мельнице и/или штифтовой мельнице). В некоторых случаях частицы приобретают размер под воздействием энергии текучей среды (например, в спиральной струйной мельнице, петлевой струйной мельнице и/или струйной мельнице с псевдоожиженным слоем). После микронизации, частицы лекарственного средства могут быть обработаны дополнительно. Например, микронизированные частицы лекарственного средства могут быть покрыты оболочкой с целью дополнительного влияния на растворимость и/или высвобождение лекарственного средства.

В зависимости от процесса микронизации и используемого действующего вещества, микронизированные частицы лекарственного средства могут быть кристаллическими или аморфными. При использовании методов микронизации могут быть сформированы частицы лекарственного средства размером от 10 нм до 100 микронов. Средний размер частиц и распределение частиц лекарственного средства можно регулировать при выборе метода микронизации, а также путем изменения условий процесса. Таким образом, могут быть получены композиции частиц лекарственного средства, которые содержат наночастицы лекарственного средства, микрочастицы лекарственного средства и их комбинации. Подходящие методы микронизации могут быть отобраны для получения групп частиц лекарственного средства с монодисперсным или полидисперсным распределением размера частиц. Методы получения монодисперсных частиц лекарственных средств известны в уровне техники. В альтернативе, группы частиц лекарственного средства могут быть разделены после микронизации с получением групп частиц лекарственного средства с требуемым диапазоном размеров и распределением.

В дополнение к повышению растворимости, микронизация также может использоваться для регулирования профилей высвобождения лекарственного средства. Поскольку частицы лекарственного средства, имеющие различные размеры, будут растворяться с различной скоростью и в течение различных промежутков времени, микронизация может использоваться для лекарственных форм с контролируемым высвобождением, замедленным высвобождением, импульсным высвобождением и отсроченным высвобождением. Например, группы микронизированных частиц лекарственного средства с различным средним размером частиц и/или различным распределением размера частиц могут быть смешаны. Полученные смеси будут иметь такой профиль высвобождения лекарственного средства, который является комбинацией профиля высвобождения лекарственного средства составляющих групп частиц лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления микронизированные частицы лекарственного средства, содержащие или включающие различные нейроактивные стероиды, могут быть смешаны с целью проведения комбинированной терапии.

Частицы микронизированного лекарственного средства могут быть включены в любую из лекарственных форм для парентерального и непарентерального введения, описанных ниже, в виде суспензии или дисперсии в твердом или жидком носителе. Частицы микронизированного лекарственного средства могут также использоваться для получения раствора для парентерального или непарентерального введения. Частицы микронизированного лекарственного средства можно также предоставить, например, в наборе, применяемом для приготовления раствора или суспензии для инъекции.

Водные композиции

Парентеральные лекарственные формы могут быть изготовлены в качестве водных композиций с применением способов, известных в уровне техники. Как правило, такие композиции могут быть изготовлены в виде инъекционных лекарственных форм, например, растворов или суспензий; твердых форм, подходящие для использования для приготовления раствора или суспензии после добавления среды для восстановления перед инъекцией; эмульсий, таких как эмульсии "вода в масле" (w/o), эмульсии "масло в воде" (o/w) и их микроэмульсии, липосомы или эмульсомы.

Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей или включающей, например, воду, этанол, один или более полиолов (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), масло, такое как растительные масла (например, арахисовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и т.д.) и их комбинации.

Нужную текучесть можно поддерживать, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и/или при помощи поверхностно-активных веществ. Во многих случаях будет предпочтительно включать изотонические вещества, например, сахар или хлорид натрия.

Растворы и дисперсии активных соединений в форме свободной кислоты или основания, или их фармакологически приемлемых солей могут быть приготовлены в воде или другом растворителе или диспергирующей среде, соответственно смешанной с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, включающими, без ограничения, поверхностно-активные вещества, дисперсанты, эмульгаторы, регуляторы pH и их комбинацию.

Подходящие поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, амфотерными или неионными поверхностно-активными агентами. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, такие поверхностно-активные вещества, которые содержат или включают карбоксилат, сульфонат и сульфат-ионы. Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают натриевые, калиевые, аммониевые соли длинноцепочечных алкилсульфонатов и алкиларилсульфонатов, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как бис-(2-этилтиоксил)сульфосукцинат натрия; и алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия. Катионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бромид цетримония, хлорид стеарилдиметилбензиламмония, полиоксиэтилен и кокоамин. Примеры неионных поверхностно-активных веществ включают этиленгликоль моностеарат, пропиленгликоль миристат, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, полиглицерил-4-олеат, сорбитан ацилат, ацилат сахарозы, ПЭГ-150 лаурат, ПЭГ-400 монолаурат, полиоксиэтилен монолаурат, полисорбаты, полиоксиэтилен октилфениловый эфир, ПЭГ-1000 цетиловый эфир, полиоксиэтилен тридециловый эфир, полипропиленгликоль бутиловый эфир, Poloxamer^® 401, стеароил моноизопропаноламид и полиоксиэтилен амид гидрогенизированного жира. Примеры амфотерных поверхностно-активных веществ включают натрий N-додецил- -аланин, натрий N-лаурил- -иминодипропионат, миристоамфоацетат, лаурилбетаин и лаурилсульфобетаин.

Композиция может содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящие консерванты включают, без ограничения, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту и тимеросал. Композиция может также содержать антиоксидант для предотвращения деградации действующего вещества (веществ).

Композиция обычно буферизирована до pH 3-8 для парентерального введения после восстановления. Подходящие буферы включают, без ограничения, фосфатные буферы, ацетатные буферы и цитратные буферы.

Водорастворимые полимеры часто используются в лекарственных формах для парентерального введения. Подходящие водорастворимые полимеры включают, без ограничения, поливинилпирролидон, декстран, карбоксиметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль.

Стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены путем включения активных соединений в необходимом количестве в соответствующий растворитель или дисперсионную среду с одним или большим количеством перечисленных выше вспомогательных веществ, при необходимости, с последующим фильтрованием стерилизацией. Как правило, дисперсию приготавливают, включая различные стерилизованные активные компоненты в стерильный носитель, которое содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые компоненты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, предпочтительными методами производства являются технологии вакуумной сушки и лиофильной сушки, которые приводят к получению порошка активного компонента плюс любой дополнительный требуемый компонент из их предварительно простерилизованного фильтрованием раствора. Порошки могут быть получены таким способом, что частицы имеют пористую структуру, что может ускорять растворение частиц. Способы изготовления пористых частиц известны в уровне техники.

a. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением

Парентеральные лекарственные формы, описанные в настоящей заявке, могут быть изготовлены для контролируемого высвобождения, в том числе немедленного высвобождения, отсроченного высвобождения, замедленного высвобождения, импульсного высвобождения и комбинаций перечисленного.

Нано- и микрочастицы

Для парентерального введения, соединения и, необязательно, один или более дополнительных действующих веществ, могут быть включены в микрочастицы, наночастицы или их комбинации, которые обеспечивают контролируемое высвобождение. В вариантах осуществления, где композиции содержат два или более лекарственных средств, лекарственные средства могут быть включены в лекарственную форму с одним и тем же типом контролируемого высвобождения (например, отсроченного, замедленного, немедленного или импульсного), или лекарственные средства могут быть независимо включены в лекарственную форму с различными типами высвобождения (например, немедленного и отсроченного, немедленного и замедленного, отсроченного и замедленного, отсроченного и импульсного, и т.д.).

Например, соединения и/или один или более дополнительных действующих веществ могут быть включены в полимерные микрочастицы, которые обеспечивают контролируемое высвобождение лекарственного соединения(й). Высвобождение лекарственного соединения(й) регулируется диффузией лекарственного соединения(й) из микрочастиц и/или гидролизной деградацией полимерных частиц и/или ферментативной деградацией. Подходящие полимеры включают этилцеллюлозу и другие природные или синтетические производные целлюлозы.

Полимеры, которые растворяются с низкой скоростью и формируют гель в водной среде, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или полиэтиленоксид, также могут быть подходящими в качестве материалов для производства микрочастиц, содержащих или включающих лекарственное средство. Другие полимеры включают, без ограничения, полиангидриды, полиэфирангидриды, полиоксикислоты, такие как полилактид (PLA), полигликолид (PGA), полилактид-со-гликолид (PLGA), поли-3-гидроксибутират (PHB) и его сополимеры, поли-4-гидроксибутират (P4HB) и его сополимеры, поликапролактон и его сополимеры, и их комбинации.

В альтернативе, лекарственное средство(а) может быть включено в микрочастицы, изготавливаемые из материалов, нерастворимых в водном растворе или медленно растворяющихся в водном растворе, но способных к расщеплению в ЖКТ средствами, включая ферментативное расщепление, поверхностно-активное действие желчных кислот и/или механическую эрозию. При использовании в настоящем описании, термин "медленно растворяющийся в воде" относится к материалам, которые не растворяются в воде в течение 30 минут. Предпочтительные примеры включают жиры, жирные вещества, воска, воскообразные вещества и их смеси. Подходящие жиры и жирные вещества включают жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или цетостеариловый спирт), жирные кислоты и производные, включающие, без ограничения, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды) и гидрогенизированные жиры. Конкретные примеры включают, без ограничения, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное масло, выпускаемое под торговой маркой Sterotex^®, стеариновая кислота, масло какао и стеариловый спирт. Подходящие воска и воскообразные материалы включают природные или синтетические воска, углеводороды и нормальные воска. Конкретные примеры восков включают воск, Glycowax, касторовый воск, карнаубский воск, парафины и канделильский воск. При использовании в настоящем описании, воскообразный материал определяется как любой материал, который обычно является твердым при комнатной температуре и имеет точку плавления от приблизительно 30 до 300°C.

В некоторых случаях может потребоваться изменить скорость проникновения воды в микрочастицы. С этой целью, в лекарственную форму вместе с жирами или перечисленными выше восками могут быть включены регулирующие скорость (диффузии) вещества (впитывающие). Примеры материалов, регулирующих скорость, включают некоторые производные крахмала (например, воскообразный мальтодекстрин и кукурузный крахмал, высушенный в барабанной сушилке), производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза), альгиновую кислоту, лактозу и тальк. Кроме того, для облегчения расщепления таких микрочастиц может быть добавлено фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (например, лецитин).

Белки, которые не растворимы в воде, такие как зеин, могут также использоваться в качестве материалов для формования содержащих или включающих лекарственное средство микрочастиц. Дополнительно, белки, полисахариды и их комбинации, которые растворимы в воде, могут быть включены в лекарственную форму с лекарственным средством в микрочастицах и затем сшиты с получением нерастворимой матрицы. Например, циклодекстрины могут быть включены в комплексы с индивидуальными молекулами лекарственного соединения и затем сшиты.

Капсулирование или включение лекарственного соединения в материалы-носители с получением микрочастиц, содержащих или включающих лекарственное средство, может быть выполнено с помощью известных фармацевтических методов производства лекарственных форм. В случае включения в жиры, воска или воскообразные материалы, материал-носитель обычно нагревают выше его температуры плавления и добавляют лекарственное средство с получением смеси, включающей частицы лекарственного средства, суспендированные в материале-носителе, лекарственное средство, растворенное в материале-носителе, или их смеси. Микрочастицы могут быть затем включены в лекарственные формы с помощью нескольких способов, включающих, без ограничения, процессы затвердевания, экструзии, охлаждения аэрозоля или водной дисперсии. В предпочтительном способе воск нагревают выше его температуры плавления, добавляют лекарственное средство и охлаждают до застывания расплавленную смесь лекарственного средства и воска при постоянном перемешивании, пока смесь охлаждается. В альтернативном варианте расплавленную смесь лекарственного средства и воска можно экструдировать и сферонизировать с получением гранул или сфер. Подробное описание этих процессов можно найти в "Remington-The science and practice of pharmacy", 20th Edition, Jennaro et. al. (Phila, Lippencott, Williams, and Wilkens, 2000).

В случае некоторых материалов-носителей может быть желательно использовать технологию выпаривания растворителя с получением микрочастиц, содержащих или включающих лекарственное средство. В этом случае лекарственное средство и материал-носитель растворяют вместе в общем растворителе, и микрочастицы затем могут быть получены несколькими способами, включая, без ограничения, формирование эмульсии в воде или в других подходящих средах, аэрозольную сушку или выпаривание растворителя из всего объема раствора и помол получаемого материала.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство в форме частиц гомогенно диспергировано в нерастворимом в воде или медленно растворяющемся в воде материале. Чтобы минимизировать размер частиц лекарственного средства в композиции, сам порошок лекарственного средства можно молоть с получением тонких частиц перед получением лекарственной формы. С этой целью может использоваться процесс измельчения в струйной мельнице, известный в области фармацевтики. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство в форме частиц гомогенно диспергируют в воске или воскообразном веществе путем нагревания воска или воскообразного вещества выше его точки плавления и добавления частиц лекарственного средства при перемешивании смеси. В этом случае фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество может быть добавлено к смеси для облегчения диспергирования частиц лекарственного средства.

Частицы могут также быть покрыты одним или несколькими покрытиями с модифицированным высвобождением. Твердые сложные эфиры жирных кислот, которые гидролизируются липазами, можно напылять на микрочастицы или частицы лекарственного средства. Зеин является примером природного нерастворимого в воде белка. Им можно покрывать микрочастицы, содержащие или включающие лекарственное средство, или частицы лекарственного средства методами аэрозольного нанесения покрытия или влажного гранулирования. В дополнение к природным нерастворимым в воде материалам, некоторые субстраты пищеварительных ферментов можно обрабатывать с использованием методик поперечного сшивания с получением нерастворимых матриц. Имеются сведения о многих методах сшивания белков, которое производят химически и физически. Одним из наиболее распространенных методов проведения поперечного сшивания является применение химических сшивающих агентов. Примеры химических сшивающих агентов включают альдегиды (глутаральдегид и формальдегид), эпоксисоединения, карбодиимиды и генипин. В дополнение к этим сшивающим агентам, окисленные и нативные сахара использовали для поперечного связывания желатина (Cortesi, R., et al., Biomaterials 19 (1998) 1641-1649). Поперечное сшивание также может быть выполнено при использовании ферментативных средств; например, трансглутаминаза была одобрена как вещество GRAS для поперечного сшивания морепродуктов. Наконец, поперечное сшивание может быть инициировано физическими методами, такими как термическая обработка, УФ-облучение и гамма-облучение.

Для получения слоя покрытия поперечно сшитого белка, окружающего микрочастицы, содержащие или включающие лекарственное средство, или частицы лекарственного средства, водорастворимый белок может быть нанесен в виде аэрозоля на микрочастицы и затем поперечно сшит с помощью одного из методов, описанных выше. В альтернативе, микрочастицы, содержащие или включающие лекарственное средство, могут быть микрокапсулированы в белке посредством разделения фазы коацервации (например, при добавлении солей) и затем поперечно сшиты. Некоторые подходящие для этого белки включают желатин, альбумин, казеин и глютен.

Полисахариды также могут быть поперечно сшиты с получением нерастворимой в воде матрицы. Для многих полисахаридов, это может быть выполнено в реакции с солями кальция или многовалентными катионами, которые поперечно связывают основные цепи полимера. Пектин, альгинат, декстран, амилоза и гуаровая камедь подвергаются поперечному связыванию в присутствии многовалентных катионов. Также могут образовываться комплексы между противоположно заряженными полисахаридами; пектин и хитозан, например, могут образовать комплексы посредством электростатических взаимодействий.

3. Лекарственные формы для непарентерального введения

Нейроактивные стероиды можно включать в лекарственные формы для непарентерального введения. Непарентеральные лекарственные формы могут применяться для пероральной, подкожной, внутрибрюшинной, внутримышечной, трансдермальной, назальной, легочной или мукозальной доставки.

a. Лекарственные формы депо

Нейроактивные стероиды, включая прогестерон и аналоги прогестерона, такие как деканоатные соли или сложные эфиры прогестерона, могут быть изготовлены в форме для депо-инъекции. В депо-инъекции, действующее вещество включают в лекарственную форму вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, которые обеспечивают постепенное высвобождение действующего вещества в течение нескольких часов или дней после инъекции. Лекарственные формы депо можно вводить любыми подходящими способами, однако обычно лекарственные формы депо вводят подкожной или внутримышечной инъекцией.

Различные носители могут быть включены в лекарственную форму депо с целью контролируемого высвобождения действующего вещества. В некоторых случаях лекарственные формы депо содержат один или более биоразлагаемых полимерных или олигомерных носителей. Подходящие полимерные носители включают, без ограничения, полимолочную кислоту (PLA), полимолочную-гликолевую кислоту (PLGA), блоксополимеры полимолочной кислоты-полиэтиленгликоля (PLA-PEG), полиангидриды, полиэфирангидриды, полигликолид (PGA), поли-3-гидроксибутират (PHB) и его сополимеры, поли-4-гидроксибутират (P4HB), поликапролактон, целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, а также их смеси, производные, сополимеры и комбинации.

В лекарственных формах депо, содержащих или включающих полимерные или олигомерные носители, носитель и действующее вещество могут быть включены в лекарственные формы в виде раствора, эмульсии или суспензии. Один или более нейроактивных стероидов и, необязательно, один или более дополнительных действующих веществ, также могут быть включены в полимерные или олигомерные микрочастицы, наночастицы или их комбинации.

В некоторых случаях лекарственная форма представляет собой жидкость и способна затвердевать или образовывать гель (то есть, формировать гидрогель или органогель) при инъекции. Это может происходить в результате изменения растворимости композиции при инъекции или, например, при введении предполимера, смешанного с инициатором и/или сшивающим агентом. Полимерная матрица, раствор полимера или полимерные частицы захватывают действующее вещество на участке инъекции. По мере постепенного рассасывания полимерного носителя, действующее вещество высвобождается в результате диффузии из матрицы и/или рассасывания матрицы при ее абсорбции. Скорость высвобождения действующего вещества из участка инъекции можно регулировать путем изменения, например, химического состава, молекулярной массы, плотности сшивания и концентрации полимерного носителя. Примеры таких систем включают описанные в патентах США 4938763, 5480656 и 6113943.

Лекарственные формы депо также могут быть изготовлены при использовании других вспомогательных веществ, регулирующих скорость, включая гидрофобные материалы, в том числе приемлемое масло (например, арахисовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло и т.д.), и фосфолипиды, ионообменные смолы и умеренно растворимые носители.

Лекарственная форма депо может также содержать растворитель или дисперсионную среду, содержащую или включающую, например, воду, этанол, один или более полиолов (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), масла, такие как растительные масла (например, арахисовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и т.д.), и их комбинации. Нужная текучесть может поддерживаться, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, при поддержании необходимого размера частиц в случае дисперсии и/или при помощи поверхностно-активных веществ. Во многих случаях, предпочтительно включать изотонические вещества, например, сахар или хлорид натрия.

Растворы и дисперсии нейроактивных соединений в виде свободной кислоты или основания или их фармакологически приемлемых солей могут быть получены в воде или другом растворителе или диспергирующей среде, надлежащим образом смешанной с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, включающими, без ограничения, поверхностно-активные вещества, дисперсанты, эмульгаторы, регуляторы pH и их комбинацию.

Подходящие поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, амфотерными или неионными поверхностно-активными соединениями. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, такие поверхностно-активные вещества, которые содержат или включают карбоксилат, сульфонат и сульфат-ионы. Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают натриевые, калиевые, аммониевые соли длинноцепочечных алкилсульфонатов и алкиларилсульфонатов, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как бис-(2-этилтиоксил)сульфосукцинат натрия; и алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия. Катионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бромид цетримония, хлорид стеарилдиметилбензиламмония, полиоксиэтилен и кокоамин. Примеры неионных поверхностно-активных веществ включают этиленгликоль моностеарат, пропиленгликоль миристат, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, полиглицерил-4-олеат, сорбитан ацилат, ацилат сахарозы, ПЭГ-150 лаурат, ПЭГ-400 монолаурат, полиоксиэтилен монолаурат, полисорбаты, полиоксиэтилен октилфениловый эфир, ПЭГ-1000 цетиловый эфир, полиоксиэтилен тридециловый эфир, полипропиленгликоль бутиловый эфир, Poloxamer^® 401, стеароил моноизопропаноламид и полиоксиэтилен амид гидрогенизированного жира. Примеры амфотерных поверхностно-активных веществ включают натрий N-додецил-β-аланин, натрий N-лаурил-β-иминодипропионат, миристоамфоацетат, лаурилбетаин и лаурилсульфобетаин.

Композиция может содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящие консерванты включают, без ограничения, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту и тимеросал. Композиция также может содержать антиоксидант для предотвращения деградации действующего вещества(в).

b. Гели

Лекарственные формы могут быть в форме органогеля (предполагая, что нейроактивный стероид относительно нерастворим в воде) или гидрогеля. Известно множество гелевых лекарственных форм. См., например, патент США 5411737 (Hsu, et al.). Также могут использоваться гидрогели, в особенности такие, которые также включают наночастицы, микрочастицы для замедленного, немедленного и/или отсроченного высвобождения. См., например, патент США 6589549 (Shih, et al.).

В заявке на патент США 20100295113 (Hoffman, et al.) описан сложный гидрогель, включающий смесь водного раствора анионного полисахарида или его производного и водного раствора метилцеллюлозы или другого водорастворимого производного целлюлозы, в которой диспергированы полимерные частицы, такие как полимерные микрочастицы и наночастицы, и где стабильность гидрогеля увеличена по сравнению со стабильностью одного гидрогеля. Полимерные частицы могут содержать по меньшей мере одно терапевтическое средство, где каждое терапевтическое средство демонстрирует линейную скорость замедленного высвобождения, которая может быть скорректирована или изменена путем подбора подходящей полимерной композиции микрочастиц и/или наночастиц. Соединение может быть предназначено для инъекций и в отсутствии терапевтического средства может применяться в качестве объемообразующего средства для восстановительной и косметической хирургии или может действовать в качестве платформы для последующей доставки терапевтических средств.

См. Также статью Salem, Int J Nanomedicine. 2010 Nov 10; 5:943-54, в которой описана форма замедленного высвобождения природного прогестерона, которую применяют в форме в/м инъекции. Была создана наносуспензия прогестерона (PNS) и впоследствии диспергирована в термочувствительной гелевой матрице. Отобранные наночастицы имели средний размер 267 нм и дзета-потенциал, достигающий 41 мВ. In vitro профиль высвобождения PNS из Pluronic F127 плюс метилцеллюлозный гель соответствовал кинетике нулевого порядка и линейно коррелировал с весовым процентом растворенного геля, демонстрируя, что общую скорость высвобождения PNS регулировало растворение pluronic F127/метилцеллюлозного (МЦ) геля.

Гели также можно вводить в комбинации с перорально или подкожно вводимым препаратом. См., например, Tomic, et al., Gynecol Endocrinol. 2011 Apr 19.

c. Пероральные лекарственные формы

Лекарственные формы изготавливают, используя фармацевтически приемлемый "носитель", состоящий из материалов, которые считаются безопасными и эффективными, и которые можно вводить человеку без проявления нежелательных биологических побочных эффектов или нежелательных взаимодействий. "Носитель" объединяет в себе все компоненты, присутствующие в фармацевтической композиции, за исключением действующего компонента или компонентов. Термин "носитель" включает, без ограничения, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, наполнители, матрицеобразующие композиции и композиции для нанесения покрытия.

"Носитель" также включает все компоненты композиции для нанесения покрытия, которая может включать пластификаторы, пигменты, красители, стабилизаторы и скользящие вещества. Дозированные лекарственные формы с задержкой (отсроченным) высвобождения могут быть изготовлены, как описано в ссылках, например, "Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman, et al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington – The science and practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, и "Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems", 6th Edition, Ansel, et al. (Media, PA: Williams and Wilkins, 1995), в которых представлены сведения, касающиеся носителей, материалов, оборудования и технологических процессов для производства таблеток и капсул, а также лекарственных форм отсроченного высвобождения в виде таблеток, капсул и гранул.

Примеры подходящих материалов для нанесения покрытия включают, без ограничения, полимеры целлюлозы, такие как ацетат фталат целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; поливинилацетатфталат, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, а также метакриловые смолы, выпускаемые под торговой маркой Eudragit^® (Roth Pharma, Westerstadt, Germany), зеин, шеллак и полисахариды.

Кроме того, материал для нанесения покрытия может содержать обычные носители, такие как пластификаторы, пигменты, красители, скользящие вещества, стабилизаторы, порообразователи и поверхностно-активные вещества.

Необязательные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, присутствующие в содержащих или включающих лекарственное соединение таблетках, сферах, гранулах или частицах, включают, без ограничения перечисленными, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества. Разбавители, которые также называют "наполнителями", обычно необходимы для увеличения объема твердой лекарственной формы так, чтобы обеспечивался практический размер для прессования таблеток или формирования сфер и гранул. Подходящие разбавители включают, без ограничения, дигидрат фосфата дикальция, сульфат кальция, лактозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, хлорид натрия, сухой крахмал, гидролизируемые крахмалы, прежелатинизированный крахмал, диоксид кремния, оксид титана, силикат алюминия магния и порошковый сахар.

Связующие вещества используются для придания когезивных качеств твердой дозированной лекарственной форме и, таким образом, обеспечения гарантии того, что таблетка или сфера, или гранула останутся неповрежденными после формирования дозированных лекарственных форм. Подходящие связующие материалы включают, без ограничения, крахмал, прежелатинизированный крахмал, желатин, сахар (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу и сорбит), полиэтиленгликоль, воска, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант, альгинат натрия, целлюлоза, включая гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и вигум, и синтетические полимеры, такие как сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота/полиметакриловая кислота и поливинилпирролидон. Некоторые из материалов, которые являются подходящими в качестве связующих веществ, также могут использоваться как матрицеобразующие материалы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза.

Смазывающие вещества используются для облегчения изготовления таблеток. Примеры подходящих смазывающих веществ включают, без ограничения, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, тальк и минеральное масло.

Разрыхлители используются для облегчения распада лекарственной формы или "разрушения" после приема и обычно включают, без ограничения, крахмал, натрий крахмалгликолят, натрий карбоксиметилкрахмал, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал, глины, целлюлозу, альгинин, смолы или сшитые полимеры, такие как сшитый ПВП (Polyplasdone^® XL производства GAF Chemical Corp).

Стабилизаторы используются для ингибирования или замедления реакций разложения лекарственных соединений, которые включают, в качестве примера, окислительные реакции.

Поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, амфотерными или неионными поверхностно-активными соединениями. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, такие поверхностно-активные вещества, которые содержат или включают карбоксилат, сульфонат и сульфат-ионы. Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают натриевые, калиевые, аммониевые соли длинноцепочечных алкилсульфонатов и алкиларилсульфонатов, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как бис-(2-этилтиоксил)сульфосукцинат натрия; и алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия. Катионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бромид цетримония, хлорид стеарилдиметилбензиламмония, полиоксиэтилен и кокоамин. Примеры неионных поверхностно-активных веществ включают этиленгликоль моностеарат, пропиленгликоль миристат, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, полиглицерил-4-олеат, сорбитан ацилат, ацилат сахарозы, ПЭГ-150 лаурат, ПЭГ-400 монолаурат, полиоксиэтилен монолаурат, полисорбаты, полиоксиэтилен октилфениловый эфир, ПЭГ-1000 цетиловый эфир, полиоксиэтилен тридециловый эфир, полипропиленгликоль бутиловый эфир, Poloxamer^® 401, стеароил моноизопропаноламид и полиоксиэтиленамид гидрогенизированного жира. Примеры амфотерных поверхностно-активных веществ включают натрий N-додецил-β-аланин, натрий N-лаурил-β-иминодипропионат, миристоамфоацетат, лаурилбетаин и лаурилсульфобетаин.

В случае необходимости, таблетки, сферы, гранулы или частицы также могут содержать незначительное количество нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, красители, pH буферные вещества и консерванты.

Часть отсроченного высвобождения разработана так, чтобы предотвращать высвобождение препарата после определенного периода времени. Хотя пероральный путь введения не является предпочтительным путем введения, в случае применяемой внутрь лекарственной формы, это происходит в верхней части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Отсроченное высвобождение в случае пероральной лекарственной формы можно обеспечить при использовании кишечнорастворимых покрытий. Лекарственная форма в кишечнорастворимой оболочке не подвергается или практически не подвергается изменению в желудке, но растворяется и высвобождает свое содержимое, как только она достигает тонкого кишечника. Другие типы покрытий могут использоваться для обеспечения отсроченного высвобождения после подкожной, внутритканевой или внутримышечной инъекции на участке рядом или в области, подвергаемой воздействию.

Лекарственные формы замедленного высвобождения

Лекарственные формы замедленного высвобождения обычно изготавливают как диффузионные или осмотические системы, например, как описано в "Remington – The science and practice of pharmacy" (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000). Диффузионная система, как правило, состоит из двух типов устройств, резервуара и матрицы, и известна и описана в уровне техники. Матричные устройства обычно изготавливают, прессуя лекарственное вещество с медленно растворяющимся полимерным носителем в форме таблетки. Три главных типа материалов, используемых при изготовлении матричных устройств - нерастворимые пластики, гидрофильные полимеры и жирные соединения. Пластиковые матрицы включают, без ограничения, метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид и полиэтилен. Гидрофильные полимеры включают, без ограничения, целлюлозные полимеры, такие как метил и этилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и Carbopol^® 934, полиэтиленоксид и их смеси. Жирные соединения включают, без ограничения, различные воска, такие как карнаубский воск и глицерилтристеарат и воскообразные вещества, включающие гидрогенизированное касторовое масло или гидрогенизированное растительное масло, или смеси перечисленного.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, пластиковый материал является фармацевтически приемлемым акриловым полимером, включающим, без ограничения, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилат, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, сополимер метакриловой кислоты и алкиламина, полиметилметакрилат, полиметакриловую кислоту-ангидрид, полиметакрилат, полиакриламид, полиметакриловый ангидрид и сополимеры глицидилметакрилата.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления акриловый полимер включает один или более аммонийно-метакрилатных сополимеров. Аммонийно-метакрилатные сополимеры известны в уровне техники и описаны в NF XVII как полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием четвертичных аммониевых групп.

В одном предпочтительном варианте осуществления акриловый полимер является полиакриловым лаком, таким как лак, который выпускается Rohm Pharma под торговым наименованием Eudragit^®. В других предпочтительных вариантах осуществления акриловый полимер включает смесь двух полиакриловых лаков, выпускаемых Rohm Pharma под торговыми наименованиями Eudragit^® RL30D и Eudragit^® RS30D, соответственно. Eudragit^® RL30D и Eudragit^® RS30D представляют собой сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием четвертичных аммониевых групп, с молярным отношением аммониевых групп к оставшимся нейтральным (мет)акриловым сложным эфирам 1:20 в Eudragit^® RL30D и 1:40 в Eudragit^® RS30D. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 150000. Edragit^® S-100 и Eudragit^® L-100 также предпочтительны. Кодовые обозначения RL (высокая проницаемость) и RS (низкая проницаемость) относятся к показателям проницаемости указанных агентов. Смеси Eudragit^® RL/RS нерастворимы в воде и в пищеварительных жидкостях. Однако системы из множества отдельных частиц, сформированные с включением таких смесей, способны к набуханию и являются проницаемыми в водных растворах и пищеварительных жидкостях.

Полимеры, описанные выше, такие как Eudragit^® RL/RS, могут быть смешаны вместе в любом требуемом соотношении с получением, в конечном счете, лекарственной формы с замедленным высвобождением, имеющей нужный профиль растворения. Требуемые системы замедленного высвобождения из множества отдельных частиц могут быть получены, например, из 100% Eudragit^® RL, 50% Eudragit^® RL и 50% Eudragit^® RS, и 10% Eudragit^® RL и 90% Eudragit^® RS. Специалисту в данной области будет известно, что могут также использоваться другие акриловые полимеры, такие как, например, Eudragit^® L.

В альтернативе, лекарственные формы с замедленным высвобождением могут быть изготовлены при использовании осмотических систем или путем нанесения полупроницаемого покрытия на лекарственную форму. В последнем случае, требуемый профиль высвобождения лекарственного соединения может быть получен при объединении в подходящем соотношении малопроницаемых и высокопроницаемых материалов для нанесения покрытия.

Устройства с различными механизмами высвобождения лекарственного соединения, описанными выше, могут быть объединены в готовой дозированной лекарственной форме, включающей одну или множество единиц. Примеры множества единиц включают, без ограничения, многослойные таблетки и капсулы, содержащие или включающие таблетки, сферы или гранулы.

Часть немедленного высвобождения может быть добавлена в систему замедленного высвобождения либо посредством нанесения слоя немедленного высвобождения на поверхность сердцевины лекарственной формы замедленного высвобождения при использовании покрытия, либо с помощью процесса прессования, либо в системе множества единиц, таких как капсулы, содержащие или включающие сферы с замедленным и немедленным высвобождением.

Таблетки с замедленным высвобождением, содержащие или включающие гидрофильные полимеры, изготавливают способами, обычно известными в уровне техники, такими как прямое прессование, влажное гранулирование или сухое гранулирование. Их составы обычно включают полимеры, разбавители, связующие вещества и смазывающие вещества, а также действующий фармацевтический компонент. Обычные разбавители включают инертные порошковые вещества, такие как крахмалы, порошковую целлюлозу, в особенности кристаллическую и микрокристаллическую целлюлозу, сахара, такие как фруктозу, маннит и сахарозу, муку и подобные пищевые порошки. Стандартные разбавители включают, например, различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и порошковый сахар. Также могут применяться производные целлюлозы в виде порошков. Стандартные связующие вещества для таблеток включают такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза и глюкоза. Также могут использоваться природные и синтетические смолы, включая гуммиарабик, альгинаты, метилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Полиэтиленгликоль, гидрофильные полимеры, этилцеллюлоза и воска также могут служить в качестве связующих веществ. Смазывающее вещество необходимо в составе таблетки для предотвращения прилипания таблетки и пуансона в пресс-форме. Смазывающее вещество выбрано из таких скользящих твердых материалов как тальк, магний и стеарат кальция, стеариновая кислота и гидрогенизированные растительные масла.

Таблетки с замедленным высвобождением, содержащие или включающие восковые материалы, обычно производят, используя методы, известные в уровне техники, такие как метод прямого смешивания, метод отверждения и метод водной дисперсии. В методе отверждения лекарственное соединение смешивают с восковым материалом и проводят либо распылительное отверждения, либо отверждение, просеивание и обработку.

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением получают при нанесении на твердую лекарственную форму полимерной пленки, которая не растворяется в кислой среде желудка, а растворяется в нейтральной среде тонкой кишки.

Стандартные лекарственные формы с отсроченным высвобождением могут быть изготовлены, например, при нанесении покрытия на лекарственное средство или содержащие или включающие лекарственное средство композиции с использованием подобранного материала покрытия. Композиции, содержащие или включающие лекарственное средство, могут быть, например, таблеткой для включения в капсулу, таблеткой для применения в качестве внутренней сердцевины в лекарственной форме по типу "ядро в оболочке" или множеством содержащих или включающих лекарственное средство сфер, частиц или гранул для включения в таблетку или в капсулу. Предпочтительные материалы для получения покрытий включают биоразлагаемые, постепенно гидролизуемые, постепенно растворяющиеся в воде и/или энзиматически расщепляемые полимеры, и могут быть обычными "кишечнорастворимыми" полимерами. Кишечнорастворимые полимеры, как будет известно квалифицированным специалистам в данной области, растворяются в условиях среды с более высоким pH нижних отделов желудочно-кишечного тракта или медленно разрушаются при прохождении лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт, тогда как энзиматически расщепляемые полимеры разрушаются при воздействии бактериальных ферментов, содержащихся в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, особенно в толстой кишке. Подходящие материалы для получения покрытия, обеспечивающие отсроченное высвобождение, включают, без ограничения, целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат тримеллитат целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозу; полимеры и сополимеры акриловой кислоты, предпочтительно полученные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата, и других метакриловых смол, которые выпускаются под торговым наименованием Eudragit^® (Rohm Pharma; Westerstadt, Germany), включая Eudragit^® L30D-55 и L100-55 (растворимые при pH 5,5 и выше), Eudragit^® L-100 (растворимый при pH 6,0 и выше), Eudragit^® S (растворимый при pH 7,0 и выше, в результате более высокой степени этерификации), и Eudragit^® NE, RL и RS (нерастворимые в воде полимеры, имеющие различные степени проницаемости и расширяемости); виниловые полимеры и сополимеры, такие как поливинилпирролидон, винилацетат, винилацетатфталат, сополимер винилацетата-кротоновой кислоты и сополимер этилена-винилацетата; энзиматически расщепляемые полимеры, такие как азополимеры, пектин, хитозан, амилоза и гуаровая камедь; зеин и шеллак. Также могут использоваться комбинации различных материалов для получения покрытия. Также могут быть применены многослойные покрытия, в которых используются различные полимеры.

Предпочтительный вес покрытия для конкретных материалов для получения покрытий может быть с легкостью определен специалистами в данной области при оценке индивидуальных профилей высвобождения для таблеток, сфер и гранул, изготавливаемых с различными количествами различных материалов для получения покрытий. Требуемые характеристики высвобождения обеспечивает комбинация материалов, метода и формы применения, которою можно определить только в клинических исследованиях.

Композиция для получения покрытия может включать обычные добавки, такие как пластификаторы, пигменты, красители, стабилизаторы, скользящие вещества и т.д. Пластификатор обычно присутствует для уменьшения хрупкости покрытия и обычно составляет от приблизительно 10% до 50% по весу относительно сухого веса полимера. Примеры обычных пластификаторов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, диметилфталат, диэтилфталат, дибутилфталат, дибутилсебацинат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, триэтилацетилцитрат, касторовое масло и ацетилированные моноглицериды. Стабилизатор предпочтительно используется для стабилизации частиц в дисперсии. Стандартные стабилизаторы являются неионными эмульгаторами, такими как сорбитановые эфиры, полисорбаты и поливинилпирролидон. Скользящие вещества рекомендуются для уменьшения адгезионных эффектов в процессе формирования и высыхания пленки и обычно составляют от приблизительно 25% до 100 вес. % от веса полимера в растворе для получения покрытия. Одним из эффективных скользящих веществ является тальк. Также могут использоваться другие скользящие вещества, такие как стеарат магния и моностеарат глицерина. Могут также использоваться пигменты, такие как диоксид титана. Небольшие количества пеногасителя, такого как силоксан (например, симетикон), также могут быть добавлены в композицию для получения покрытия.

Способы производства

Как будет очевидно специалистам в данной области и как описано в подходящих текстах и литературе, доступно множество способов изготовления содержащих или включающих лекарственное средство таблеток, сфер, гранул или частиц, которые обеспечивают различные профили высвобождения лекарственного вещества. Такие способы, без ограничения, включают следующие: нанесения покрытия на лекарственное средство или содержащую или включающую лекарственное средство композицию с использованием подходящего материала для получения покрытия, который, как правило, хотя не обязательно, включает полимерный материал, увеличение размера частиц лекарственного средства, включение лекарственного средства в матрицу и формирование комплексов лекарственного средства с подходящим комплексообразующим агентом.

Стандартные лекарственные формы с отсроченным высвобождением могут быть покрыты оболочкой из полимера, задерживающего начало высвобождения, при использовании стандартных способов, например, при использовании обычного барабана для нанесения покрытия, технологии безвоздушного распыления, оборудования для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (с или без перегородки Вурстера) или подобного. По поводу подробной информации относительно материалов, оборудования и процессов изготовления таблеток и лекарственных форм с отсроченным высвобождением, см. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), и Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6.sup.th Ed. (Media, PA: Williams & Wilkins, 1995).

В альтернативе, таблетка с отсроченным высвобождением может быть изготовлена путем диспергирования лекарственного средства в матрице из подходящего материала, такого как гидрофильный полимер или жирное соединение. Гидрофильные полимеры могут включать полимеры или сополимеры целлюлозы, сложный эфир целлюлозы, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, метилакрилат, этилакрилат и винил или энзиматически расщепляемые полимеры или сополимеры, как описано выше. Такие гидрофильные полимеры наиболее пригодны для получения матрицы отсроченного высвобождения. Жирные соединения для использования в качестве матричного материала включают, без ограничения, воска (например, карнаубский воск) и глицерилтристеарат. После смешивания действующего компонента с матричным материалом, смесь может быть спрессована в таблетки.

Предпочтительный способ изготовления таблеток с замедленным высвобождением состоит в прессовании содержащих или включающих лекарственное средство смесей, например, смеси гранул, полученной с использованием процесса прямого смешивания, влажного гранулирования или сухого гранулирования. Таблетки с замедленным высвобождением также можно формовать, а не прессовать, используя влажный материал, содержащий или включающий подходящее водорастворимое смазывающее вещество. Однако таблетки предпочтительно изготавливают, используя прессование, а не формование. Предпочтительный способ изготовления содержащей или включающей лекарственное средство смеси замедленного высвобождения состоит в смешивании частиц лекарственного средства непосредственно с одним или более вспомогательными веществами, такими как разбавители (или наполнители), связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества и красители. В качестве альтернативы прямому смешиванию, содержащие или включающие лекарственное средство смеси могут быть изготовлены при использовании процессов сухого гранулирования или влажного гранулирования. Сферы, содержащие или включающие действующее вещество, также могут быть изготовлены любым из целого ряда стандартных способов, обычно начинаемых с жидкой дисперсии. Например, стандартный способ изготовления содержащих или включающих лекарственное средство сфер включает диспергирование или растворение действующего вещества в суспензии или растворе для получения покрытия, содержащих или включающих фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, тальк, стеараты металлов, диоксид кремния, пластификаторы или подобное. Смешивание используется для покрытия оболочкой сердцевины сферы, такой как сахарная сфера (или так называемая "нонпарель") размером от приблизительно 60 до 20 меш (0,25-0,85 мм).

Альтернативная методика изготовления сфер лекарственного средства заключается в смешивании лекарственного вещества с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, целлюлоза, поливинилпирролидон, тальк, стеарат магния, разрыхлитель и т.д., экструзии смеси, сфероидизации экструдата, сушке и, необязательно, нанесении покрытия, с формированием сфер с немедленным высвобождением.

d. Имплантаты

Нейроактивный стероид также можно вводить с помощью вживляемого имплантата, такого как силастиковые трубки, используемые для доставки противозачаточных гормонов. См., например, левоноргестрел и норплант, которые обеспечивают длительное высвобождение гормона для контрацепции, после подкожной имплантации. Эффективную дозировку повышают, увеличивая размер отверстия, через которое препарат поступает из резервуара индивидууму, подвергаемому воздействию.

e. Трансдермальные пластыри

Нейроактивный стероид также можно вводить с помощью трансдермального пластыря, аналогичного используемому для контрацепции, хотя в значительно более высокой дозировке. См., например, трансдермальный пластырь CombiPatch (эстрадиол/норэтиндрон) и Testogen™ TDS^® - препарат для повышения уровня тестостерона. Дозировка может быть повышена путем усиления механизмов высвобождения и/или увеличения концентрации в пластыре.

D. Комбинации с другими действующими соединениями

Нейроактивный стероид можно вводить дополнительно с другими действующими соединениями, такими как анальгетики, противовоспалительные средства, жаропонижающие средства, противосудорожные средства, антигистаминые средства, противомигренозные средства, антимускариновые средства, анксиолитические средства, седативные средства, снотворные средства, нейролептики, бронхолитические средства, противоастматические средства, сердечно-сосудистые средства, кортикостероиды, допаминэргические средства, электролиты, парасимпатомиметики, стимуляторы, анорексигенные средства и аналептики.

Все процитированные публикации включены посредством отсылки.

III. Введение лекарственных форм нейроактивных стероидов

Композицию, описанную в настоящей заявке, можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом, с целью лечения нарушения, например, нарушения, связанного с ЦНС, например, черепно-мозговой травмы; например, судорожного эпилептического статуса, например, раннего эпилептического статуса, установленного эпилептического статуса, рефрактерного эпилептического статуса, суперрефрактерного эпилептического статуса; бессудорожного эпилептического статуса, например, генерализованного эпилептического статуса, сложного парциального эпилептического статуса; эпилептического припадка, например, острых повторных эпилептических припадков, кластерных эпилептических припадков. Хотя предпочтительными пациентами являются люди, обычно также можно лечить любое млекопитающее, включая домашних животных, таких как собаки, кошки и лошади.

Черепно-мозговая травма

Количество активных компонентов, которые вводят, выбирают с учетом количества, которое обеспечивает требуемую дозу пациенту, испытывающему потребность в таком лечении, для облегчения симптомов или лечения заболевания. Поведенческие тесты можно использовать для определения скорости и степени восстановления поведения в ответ на лечение. Улучшение моторных навыков пациента, качество пространственного обучения, когнитивная функция, сенсорное восприятие, речь и/или уменьшение склонности к эпилептическим припадкам также могут использоваться для измерения нейропротективного действия. Такие функциональные/поведенческие тесты, которые используются для оценки сенсомоторной и рефлекторной функции, описаны, например, в Bederson et al. (1986) Stroke 17:472-476, DeRyck et al. (1992) Brain Res. 573:44-60, Markgraf et al. (1992) Brain Res. 575:238-246, Alexis et al. (1995) Stroke 26:2336-2346. Повышение выживания нейронов также может быть измерено с использованием скандинавской шкалы инсульта (SSS) или индекса Бартеля.

Лечение черепно-мозговой травмы можно контролировать, используя различные неврологические измерения. Например, частичные терапевтические ответы можно контролировать путем определения, например, имеется ли у пациентов улучшение следующих показателей: a) максимальный ежедневный балл по шкале комы Глазго; b) продолжительность комы; 3) ежедневные уровни внутричерепного давления - терапевтической интенсивности; 4) степень отека мозга/масс-эффекта, измеряемых на последовательных КТ-сканах; и 5) продолжительность поддержки дыхания аппаратом ИВЛ. Краткое описание каждого такого теста приведено ниже.

Шкала комы Глазго (индекс GCS) служит отражением глубины нарушения сознания и лучше всего применяется после первоначальной реанимации (оксигенация, регидратация и поддержание кровяного давления), но до использования седативных средств, миорелаксантов или эндотрахеальной интубации.

Продолжительность комы определяют как число часов, прошедших с момента повреждения, когда пациент был неспособен целенаправленно реагировать на команды или механическое раздражение. В случае не интубированных пациентов, это приравнивается к баллу GCS>8. В случае интубированных пациентов, это коррелирует с баллом двигательной реакции GCS≥5. Продолжительность комы, как установили, прогнозировала функциональный исход (Uhler et al. (1994) Neurosurgery 34(1): 122-8; Jiang et al. (1996) Brain Res 735(1): 101-7; и Gonzalez-Vidal et al. (1998) Arch Med Res 29(2): 117-24). Время, проведенное в коме, вызванной фармакологически по иным причинам, нежели черепно-мозговая травма, следует вычесть в заключительном анализе.

Внутричерепное давление (ВЧП) у пациентов с тяжелой ЧМТ часто регистрируют с помощью устройства для измерения внутричерепного давления. Мониторинг ВЧП может обеспечить показатель отека мозга. Однако врожденная изменчивость и сложность анализа вследствие терапевтических вмешательств, направленных на снижение ВЧП, затрудняет измерение ВЧП. Чтобы сделать поправку на эти вмешательства, была создана шкала терапевтической интенсивности. Эта шкала, известная как Уровень терапевтической интенсивности (TIL), измеряет агрессивность терапии на предмет повышения ВЧП (Allolio et al. (1995) European Journal of Endocrinology 133(6): 696-700; Adashi et al. (1996) Reproductive endocrinology, surgery, and technology Philadelphia: Lippincott-Raven; и Beers et al. eds. (1999) The Merck manual of diagnosis and therapy. 17th ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, N.J.).

Степень отека мозга и масс-эффекта может быть определена с помощью КТ. Например, может быть измерен объем очаговых поражений. Массовые поражения, аномалии высокой или смешанной плотности, оценивают путем измерения площади нарушения как целевой области, умножения площади на толщину среза и сложения этих объемов для смежных срезов, на которых показано то же поражение. Каждое поражение измеряют три раза и вводят средний объем. Было показано, что эта методика является надежной (Garcia-Estrada et al. (1993) Brain Res 628(1-2): 271-8).

Внутримозговые повреждения могут также характеризоваться положением (лобные, височные, теменные, затылочные доли, базальные ганглии или любая комбинация). В случае присутствия отечной зоны, ее объем (гиподенсный периметр) может быть измерен и проанализирован отдельно. Среднелинейное изменение измеряют, используя прозрачную перегородку как срединную структуру. Отношение объема желудочков к объему паренхимы мозга (VBR) вычисляют для определения степени атрофии мозга. Левин с сотр. (Levin et al. (1981) Archives of Neurology 38(10):623-9) обнаружили, что VBR имел удовлетворительную надежность в случае различных экспертов и был связан как с тяжестью острого поражения, так и с нейроповеденческими осложнениями (Hoffman et al. (1994) J Neurotrauma 11(4):417-31).

Продолжительность поддержки дыхания на аппарате искусственной вентиляции легких определяют как число часов, в течение которых пациент получает механическую вентиляцию с положительным давлением (Uhler et al. (1994) Veurosurgery 34(1):122-8; Jiang et al. (1996) Brain Res 735(1):101-7; and Gonzalez-Vidal et al. (1998) Arch Med Res 29(2):117-24). Время, проведенное с поддержкой аппарата ИВЛ по иным причинам, нежели черепно-мозговая травма, вычитают в заключительном анализе.

В дополнение к неврологическим измерениям, обсуждаемым выше, частичный терапевтический ответ также может быть оценен через различные функциональные и нейропсихологические исходы. Известно несколько стандартизированных измерений нейропсихологической и функциональной способности. Например, пациенты могут показывать улучшение по шкале исходов Глазго (GOS)/расширенной шкале исходов Глазго (GOSE) и/или по шкале оценки нетрудоспособности (DRS). Шкала исходов Глазго является одним из наиболее широко используемых показателей восстановления после черепно-мозговой травмы в мире (Garcia-Estrada et al. (1999) Int J Dev Neurosci 17(2): p. 145-51). Пациентов относят к одной из пяти категорий: смерть, постоянное вегетативное состояние, тяжелая нетрудоспособность, умеренная нетрудоспособность и хорошее восстановление. Эта шкала проста в применении и оценке и имеет высокую степень надежности и достоверности.

Шкала оценки нетрудоспособности (DRS) обеспечивает более высокую точность, чем GOS, при оценке исхода травмы головного мозга умеренной тяжести (Goodman et al. (1996) J Neurochem 66(5): 1836-44). DRS состоит из оценки по восьми пунктам активации и восприятия реальности, ежедневной активности, физической зависимости и возможности трудоустройства (Vedder et al. (1999) J Neurochem 72(6):2531-8). Согласованность экспертных заключений для полной шкалы DRS высока (0,97-0,98).

Шкала функциональной Независимости (FIM) может использоваться для оценки физической и когнитивной неспособности. Она содержит 18 пунктов в следующих областях: уход за собой, контроль сфинктера, подвижность, передвижение, коммуникация и социальное познание (Baulieu (1997) Mult Scler 3 (2): 105-12). FIM демонстрировала надежность и достоверность как показатель исхода после умеренной и тяжелой ЧМТ (Jung-Testas et al. (1994) J Steroid Biochem Mol Biol 48(1):145-54).

Профиль влияния заболевания является одним из методов оценки собственного состояния здоровья пациента (Schumacher et al. (1995) Ciba Found Symp 191: p. 90-112 и Koenig et al. (1995) Science 268(5216):1500-3). Он состоит из 136 вопросов, разделенных на 12 категорий: сон и отдых, еда, работа, домашнее хозяйство, развлечения и хобби, способность передвигаться, подвижность, уход за телом и движение, социальное взаимодействие, концентрация внимания, поведение, эмоциональное поведение и общение. Его широко использовали при различных заболеваниях и повреждениях, включая травмы головы (Thomas et al. (1999) Spine 24:2134-8). Базовые оценки SIP отражают состояние здоровья до травмы, тогда как последующие оценки позволяют исследовать посттравматическое функционирование.

Ишемия

Глобальная ишемия, при использовании в настоящем описании в отношении ЦНС, относится к состоянию, которое является следствием общего уменьшения кровотока во всем мозге, переднем мозге или спинном мозге, что вызывает медленную гибель нейронов, особенно нейронов в метаболически активных областях, во всех указанных тканях.

Очаговая ишемия, при использовании в настоящем описании в отношении ЦНС, относится к состоянию, которое является следствием блокировки одной артерии, по которой кровь поступает в мозг или спинной мозг, что вызывает гибель всех клеточных элементов (паннекроз) в области, снабжаемой этой артерией.

Эпилепсия

Эпилепсия является мозговым нарушением, которое характеризуется периодическими эпилептическими припадками. Типы эпилепсии могут включать, без ограничения, генерализованную эпилепсию, например, детскую абсансную эпилепсию, ювенильную миоклоническую эпилепсию, эпилепсию с генерализованными эпилептическими припадками при пробуждении, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, очаговую эпилепсию, например, височнодолевую эпилепсию, лобнодолевую эпилепсию, мягкую очаговую эпилепсию детства.

Эпилептический статус (SE)

Эпилептический статус (SE) может включать, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, сложный парциальный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды и периодические латерализованные эпилептиформные разряды. Судорожный эпилептический статус характеризуется присутствием эпилептических припадков эпилептического статуса и может включать ранний эпилептический статус, установленный эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус. Ранний эпилептический статус лечат с применением терапии первой линии. Установленный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками эпилептического статуса, которые сохраняются несмотря на лечение с применением терапии первой линии, при этом назначают терапию второй линии. Рефрактерный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками эпилептического статуса, которые сохраняются, несмотря на лечение с применением терапии первой линией и второй линии, при этом обычно назначают анестезирующее средство общего действия. Суперрефрактерный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками эпилептического статуса, которые сохраняются, несмотря на лечение с применением терапии первой линии, терапии второй линии и анестезирующего средства общего действия в течение 24 часов или больше.

Бессудорожный эпилептический статус может включать, например, очаговый бессудорожный эпилептический статус, например, сложный парциальный бессудорожный эпилептический статус, простой парциальный бессудорожный эпилептический статус, слабовыраженный бессудорожный эпилептический статус; генерализованный бессудорожный эпилептический статус, например, абсансный бессудорожный эпилептический статус с поздним началом, атипичный абсансный бессудорожный эпилептический статус или типичный абсансный бессудорожный эпилептический статус.

Композиции, описанные в настоящей заявке, также можно вводить в качестве профилактики пациенту с нарушением ЦНС, например, черепно-мозговой травмой, эпилептическим статусом, например, судорожным эпилептическим статусом, например, ранним эпилептическим статусом, установленным эпилептическим статусом, рефрактерным эпилептическим статусом, суперрефрактерным эпилептическим статусом; бессудорожным эпилептическим статусом, например, генерализованным эпилептическим статусом, сложным парциальным эпилептическим статусом; генерализованными периодическими эпилептиформными разрядами и периодическими латерализованными эпилептиформными разрядами; до начала эпилептических припадков.

Эпилептические припадки

Эпилептические припадки, описанные в настоящей заявке, могут включать эпилептические припадки; острые повторные эпилептические припадки; кластерные эпилептические припадки; непрерывные эпилептические припадки; непрекращающиеся эпилептические припадки; длительные эпилептические припадки; периодические эпилептические припадки; эпилептические припадки эпилептического статуса, например, рефрактерного судорожного эпилептического статуса, эпилептические припадки бессудорожного эпилептического статуса; рефрактерные эпилептические припадки; миоклонические эпилептические припадки; тонические эпилептические припадки; тонико-клонические эпилептические припадки; простые парциальные эпилептические припадки; сложные парциальные эпилептические припадки; вторично генерализованные эпилептические припадки; атипичные абсансные эпилептические припадки отсутствия; абсансные эпилептические припадки; атонические эпилептические припадки; мягкие роландические эпилептические припадки; фибрильные эпилептические припадки; аффективные эпилептические припадки; очаговые эпилептические припадки; геластические эпилептические припадки; эпилептические припадки генерализованного начала; младенческие спазмы; джексоновские эпилептические припадки; массивные билатеральные миоклонические эпилептические припадки; многоочаговые эпилептические припадки; неонатальные эпилептические припадки; ночные эпилептические припадки; затылочнодолевые эпилептические припадки; посттравматические эпилептические припадки; слабовыраженные эпилептические припадки; мягкие детские эпилептические припадки; зрительные рефлекторные эпилептические припадки или абстинентные эпилептические припадки.

Настоящее изобретение будет понято более полно при обращении к следующим неограничивающим примерам.

Пример 1. Исследования стабильности композиций, включающих аллопрегнанолон и CAPTISOL^®

Материалы и Методы

Композиции аллопрегнанолона (1,5 мг/мл) и CAPTISOL^® (6%) оценивали на стабильность после хранения при различной температуре и относительной влажности в течение 12 недель. Лекарственные формы хранили в мягком контейнере IntraVia [многослойный полиолефиновый пластик, (МН 2408), не латекс, не поливинилхлорид, не ДЭГФ] или во флаконе (стеклянный флакон Тип 1 с колпачком 20 мм, FluroTec, 4432/50 Westar). Образцы приготавливали из стокового раствора 250 мл 6 мг/мл аллопрегнанолона в CAPTISOL^®. Композиции оценивали по прозрачности/цвету, анализу (активности), содержанию примесей (известных, неизвестных и суммарных), осмоляльности, pH, присутствию бактериальных эндотоксинов и твердых частиц.

Результаты

Исследования продемонстрировали, что композиция была устойчива во всех условиях, которые тестировали в течение двенадцати недель: охлаждение при 2-5°C; охлаждение при 25°C/50% отн. влажности; охлаждение при 40°C/75% отн. влажности; охлаждение при 60°C; охлаждение при 2-5°C; охлаждение при 25°C/60% отн. влажности; охлаждение при 40°C/75% отн. влажности и охлаждение при 60°C.

Пример 2. Терапия аллопрегнанолоном при AGS SE у нокаутных мышей Fmr1.

Аллопрегнанолон вызывал снижение повышенной чувствительности к аудиогенным эпилептическим припадкам (AGS) – форме эпилептического статуса (SE) - у мышей с нокаутом (KO) Fmr1 при внутрибрюшинном (в/б) введении доз 3, 10, 30 мг/кг в 30% β-циклодекстрине, что отражается в существенном уменьшении процента эпилептических припадков (Фиг. 1A) и увеличении процента выживания (Фиг. 1B) по сравнению с контрольными животными, получавшими разбавитель. Уровни в плазме у шести животных в каждой группе терапии аллопрегнанолоном регистрировали случайно при завершении исследования и анализировали с помощью ЖХ-МС/МС. Биоаналитические показатели приведены в нг/мл (Фиг. 1A). Данные представлены как среднее +/- SEM. *P<0,05 указывает статистически значимое различие по сравнению с контролем согласно PLSD критерию Фишера. MPEP 30 мг/кг использовали в качестве положительного контроля в исследовании.

Пример 3. Предотвращение развития эпилептического статуса аллопрегнанолоном в модели PZT-индуцированных эпилептических припадков.

Аллопрегнанолон, вводимый в дозах 3, 10, 30 мг/кг внутрибрюшинно (в/б) в 15% β-циклодекстрине, предотвращал развитие эпилептического статуса у обработанных PTZ (пентилентетразолом) (в/б в 85 мг/кг) мышей C57BL6/J, что отражалось в существенном уменьшении категории эпилептических припадков (Фиг. 2A) и времени до гибели (Фиг. 2B) по сравнению с контрольными животными, получавшими разбавитель. Уровни в плазме у трех животных в каждой группе терапии аллопрегнанолоном регистрировали случайно при завершении исследования и анализировали с помощью ЖХ-МС/МС. Биоаналитические показатели приведены в нг/мл (Фиг. 2A). Данные представлены как среднее +/-SEM. *P<0,05 указывают на статистически значимое различие по сравнению с контролем согласно PLSD критерию Фишера. Вальпроат 400 мг/кг использовали в качестве положительного контроля в исследовании.

Пример 4. Концентрация аллопрегнанолона в плазме при рефрактерном эпилептическом статусе.

Профиль концентраций аллопрегнанолона в плазме в течение времени у пациента мужского пола с диагностированным рефрактерным эпилептическим статусом оценивали, как показано на Фиг. 3. Пациенту вводили дозу 1,5 мг/мл аллопрегнанолона в 6% гидроксипропил-β-циклодекстрине в 0,9% растворе хлорида натрия внутривенно в течение 5 дней. Скорость инфузии 86 мкг/кг/ч. Схема введения доз включала 5,6 мг/ч аллопрегнанолона при 3,8 мл/ч. Концентрации в плазме анализировали за 2 часа до начала инфузии и через 52, 76, 100, 124 и 148 часов.

Пример 5. Концентрация аллопрегнанолона в плазме in vivo после внутримышечного и внутривенного введения.

Профили экспозиции аллопрегнанолон в плазме и мозге измеряли с помощью ЖХ/МС-МС после разового внутримышечного (в/м) (10 мг/кг) или внутривенного (в/в) (5 мг/кг) введения доз в 30% CAPTISOL^® у крыс SD. Анализ показывает, что вводимый в/м аллопрегнанолон (10 мг/кг) имеет неожиданно существенно более высокую экспозицию в плазме (671-916%, 0,5-2 часа) и мозге (506%, 1 час) по сравнению с в/в (5 мг/кг) дозой, как показано в Таблице 1 и 2. N=2/точка времени. Планки погрешностей, SEM (Фиг. 4A и 4B).

Пример 6. Терапия прогестероном в 6% CAPTISOL^® в модели ЧМТ на грызунах.

Прогестерон в 6% CAPTISOL^® снижал двигательные нарушения в модели черепно-мозговой травмы с проникающим баллистическим поражением головного мозга на грызунах как в группе низкой, так и в группе высокой дозы (Фиг. 5A и Фиг. 5B). Прогестерон вводили в болюсной насыщающей дозе с последующей непрерывной инфузией в течение 5 дней, где дозу прогестерона в последние 24 часа снижали каждые 8 часов на 25%. В группе низкой дозы животные получали болюсную инфузию 2,5 мг/кг/час в течение 1 часа, с последующей поддерживающей дозой 1,25 мг/кг/час в течение 5 дней с постепенным снижением дозы в последние 24 часа. В группе высокой дозы животные получали болюсную инфузию 5,0 мг/кг/час в течение 1 часа, с последующей поддерживающей дозой 2,50 мг/кг/час в течение 5 дней с постепенным снижением дозы в последние 24 часа.

Следует понимать, что раскрытое изобретение не ограничивается конкретной описанной методологией, методиками и реактивами, поскольку они могут изменяться. Также необходимо понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, служит исключительно в целях описания конкретных вариантов осуществления и не должна ограничивать объем изобретения, который будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

Хотя в практике или тестировании могут использоваться любые методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящей заявке, предпочтительные методы, устройства и материалы являются такими, как описано. Публикации, процитированные в настоящем описании, а также материалы, ради которых они процитированы, прямо включены посредством отсылки.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НЕЙРОАКТИВНЫХ СТЕРОИДОВ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЦНС

Источник поступления информации: Роспатент

Авторы
Правообладатели

Показаны записи 1-9 из 9.

10.08.2018

№218.016.7ae3

Нейроактивные 19-алкокси-17-замещенные стероиды и способы лечения с их применением

Изобретение относится к соединению формулы (I-g) или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбирают из (C-C алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C-C алкил)C(O) и HO(C-C алкил)C(O); R является H; R является H; R означает метил; R является H; - - - означает необязательную...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002663665

Дата охранного документа: 08.08.2018

Показать авторов и правообладателей

01.09.2018

№218.016.8258

Нейроактивные стероиды, композиции и их применения

Изобретение относится к соединению формулы (I-a1) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I-a1) Z представляет собой группу формул (iv) (iv); L представляет собой C-Cалкилен; R представляет собой водород; R представляет собой C-Cалкил; -OR находится в бета-положении и R находится в...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002665571

Дата охранного документа: 31.08.2018

Показать авторов и правообладателей

14.09.2018

№218.016.878b

Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса

Изобретение относится к медицине, а именно неврологии, и может быть использовано для лечения индивида, имеющего супер-рефрактерный эпилептический статус (SRSE). Для этого указанному индивиду вводят эффективное количество аллопрегнанолона, при этом одновременно с указанным введением индивид...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002667010

Дата охранного документа: 13.09.2018

Показать авторов и правообладателей

26.12.2018

№218.016.abea

19-нор c3, 3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) представляет собой простую или двойную связь; R представляет собой C алкил, необязательно замещенный С алкокси или одной-двумя галогеновыми группами; R представляет собой водород, незамещенный...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002675855

Дата охранного документа: 25.12.2018

Показать авторов и правообладателей

06.04.2019

№219.016.fd98

Нейроактивные стероиды и способы их применения

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей соединения 2-8, 2-7, 3-6, 3-5, 4-12, 4-11, 8-8, 8-7, 11-16, 11-15, где абсолютная стереохимическая конфигурация соединения такая, как показано в структурных формулах, и к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002684103

Дата охранного документа: 04.04.2019

Показать авторов и правообладателей

10.08.2019

№219.017.bd82

Нейроактивные стероиды, их композиции и применение

Изобретение относится к соединению формулы (), в которой A представляет собой 5-членный гетероарил с 2-4 атомами азота, 5,6-бициклический гетероарил с 2-4 атомами азота или 6-членный гетероциклил с 2 гетероатомами, независимо выбранными из азота и кислорода, где A присоединен через азот и...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002696585

Дата охранного документа: 05.08.2019

Показать авторов и правообладателей

07.09.2019

№219.017.c846

Нейроактивные стероиды, композиции и их применения

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором А выбирают из группы , , , и ; R представляет собой -CH, -CHF, -CHF, -CHCH, -CHOCH или -CHOCHCH; R и R выбирают независимо из -H, галогена, -CH, -OCH или -OCHCH; R представляет собой -CF, циано, -CH, -C(O)OR или -C(O)NRR; R представляет...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002699359

Дата охранного документа: 05.09.2019

Показать авторов и правообладателей

02.10.2019

№219.017.ce13

19-нор нейроактивные стероиды и способы их применения

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) представляет собой одинарную или двойную связь, как позволяет валентность; A имеет формулу (A-1) или формулу (A-2), где точка присоединения находится в G или G в формуле (A-1) и точка...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002700264

Дата охранного документа: 16.09.2019

Показать авторов и правообладателей

24.05.2023

№223.018.6f6a

Нейроактивные стероиды, замещенные в положении 10 циклической группой, для использования при лечении расстройств цнс

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (), где представляет собой одинарную связь, R представляет собой водород, незамещенный С алкил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, R представляет собой водород, незамещенный...

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002796006

Дата охранного документа: 16.05.2023

Показать авторов и правообладателей

Показаны записи 1-1 из 1.

14.09.2018

№218.016.878b

Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса

Тип: Изобретение

Номер охранного документа: 0002667010

Дата охранного документа: 13.09.2018

Показать авторов и правообладателей