Результат интеллектуальной деятельности: НАЗАРТИНИБ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАЗА В ЦНС

Настоящее изобретение предусматривает назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его мезилатную соль, для применения в лечении или предотвращении метастаза, выбранного из метастаза в центральную нервную систему (ЦНС), метастаза в головной мозг и лептоменингеального метастаза. В частности, настоящее изобретение предусматривает такие способы применения, при которых метастаз является результатом первичного поражения, такого как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), в частности, NSCLC, который характеризуется наличием мутации EGFR (делеции в экзоне 19 или замены (L858R) в экзоне 21). Настоящее изобретение может быть особенно применимым для лечения первой линии пациентов, страдающих NSCLC, включая местнораспространенный или метастатический NSCLC, который характеризуется наличием мутации EGFR (делеции в экзоне 19 или замены (L858R) в экзоне 21).

Уровень техники

Рак легкого является наиболее распространенным и смертельным типом рака в мире, при этом немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) составляет примерно 85% случаев рака легкого. В западных странах у 10-15% пациентов c немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) наблюдается экспрессия мутантных форм рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в их опухолях, и при этом в странах Азии у таких пациентов частота возникновения достигает до 30-40%. Доминирующие онкогенные мутации EGFR (L858R и ex19del) составляют приблизительно 85% случаев NSCLC с мутацией EGFR.

Пациенты с мутацией EGFR в качестве терапии первой линии получают ингибитор EGFR. Однако у большинства пациентов развивается приобретенная резистентность, обычно в течение 10-14 месяцев. У не более чем 50% пациентов с NSCLC с первичной мутацией EGFR, получающих лечение с использованием обратимых ингибиторов тирозинкиназы (TKI) EGFR первого поколения, также называемых TKI первого поколения, таких как эрлотиниб, гефитиниб и икотиниб, развивается вторичная мутация "гена-привратника" T790M.

TKI EGFR второго поколения (такие как афатиниб и дакомитиниб) были разработаны с целью устранения развития данного механизма резистентности. Они представляют собой средства, которые способны необратимо ковалентно связываться с цистеином 797 в участке ATP EGFR. На доклинических моделях TKI EGFR второго поколения обладают активностью в отношении как активирующих [L858R, ex19del], так и приобретенных мутаций T790M. Однако было доказано, что их клиническая эффективность является ограниченной, что, вероятно, обусловлено серьезными побочными эффектами, вызванными сопутствующим ингибированием EGFR дикого типа (WT). Резистентность к ингибиторам второго поколения также развивается достаточно быстро, при этом почти у всех пациентов, получающих TKI первого и второго поколения, резистентность к любому из TKI первого или второго поколения развивается через примерно 9-13 месяцев.

Это привело к разработке TKI EGFR третьего поколения, например, назартиниба (EGF816), роцилетиниба, ASP8273 и осимертиниба (Tagrisso®). TKI EGFR третьего поколения являются щадящими по отношению к EGFR дикого типа, а также обладают одинаковой ингибирующей активностью в отношении активирующих мутаций EGFR [L858R, ex19del] и приобретенных мутаций T790M. Осимертиниб был недавно одобрен в США для лечения пациентов c NSCLC на поздней стадии, обусловленного EGFR T790M+, у которых заболевание прогрессировало после терапии с использованием TKI EGFR или во время нее. Осимертиниб демонстрирует некоторое ингибирование EGFR дикого типа.

У пациентов с опухолями, которые характеризуются наличием мутаций EGFR, часто наблюдается прогрессирование заболевания во время лечения с применением TKI из-за роста вторичных метастазов в головной мозг (Porta et al. Eur Respir J 2011;37:624-31). Кроме того, метастазы в ЦНС и метастазы в головной мозг часто встречаются у пациентов с NSCLC на поздней стадии. У более чем 30% пациентов с NSCLC наблюдается прогрессирование заболевания во время лечения с применением установленных TKI EGFR из-за роста синхронных или метахронных метастазов в мозг (Ballard et al. 2016, Clin Cancer Res. 2016, 22(20):5130-5140). Кроме того, с течением времени наблюдается кумулятивное увеличение частоты метастазов в головной мозг у пациентов с NSCLC с мутацией EGFR (Rangachari et al. Lung Cancer 2015;88:108-11). Лечение метастазов в ЦНС и метастазов в головной мозг при NSCLC включают хирургическую резекцию, стереотаксическую радиохирургию и облучение всего головного мозга (WBRT). Хотя многие пациенты умирают от системного прогрессирования опухоли, а не от прогрессирования поражения головного мозга, их качество жизни значительно ухудшается как непосредственно, так и в результате облучения всего головного мозга (WBRT), которое вызывает деградацию когнитивных функций (Li et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:64-70). Следовательно, существует клиническая потребность в новых ингибиторах тирозинкиназы EGFR (TKI EGFR) с повышенной эффективностью в отношении злокачественных новообразований в центральной нервной системе и в отношении поражений головного мозга, которые при этом будут вызывать эффективные и устойчивые реакции у пациентов с NSCLC с мутацией EGFR, включая пациентов с исходными метастазами в головной мозг. Также необходимо обеспечить хорошее качество жизни пациентам, страдающим NSCLC, особенно таким пациентам, которые подвержены риску развития метастазов в головной мозг.

Краткое описание изобретения

Назартиниб представляет собой соединение формулы I, которая приведено ниже

(I),

которое имеет химическое название (R, E)-N-(7-хлор-1-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азепан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид.

Было показано, что назартиниб показал клиническую эффективность с хорошим проникновением в головной мозг при лечении пациентов с NSCLC, несмотря на то, что в доклинической модели распределение назартиниба в головном мозге было минимальным. Следовательно, пациенты, получающие назартиниб, могут достичь состояния стабилизации заболевания и более медленного прогрессирования заболевания, чем при лечении стандартными методами лечения, такими как эрлотиниб или гефитиниб. Таким образом, назартиниб может иметь клиническую пользу у пациентов, страдающих NSCLC. Настоящее изобретение предусматривает улучшенную терапию для пациентов с NSCLC, например, с местнораспространенным или метастатическим NSCLC, которые проходили или не проходили лечение, и чьи опухоли характеризуются наличием активирующей мутации EGFR (L858R или ex19del). Настоящая терапия также может быть применима для предотвращения метастаза в центральную нервную систему (ЦНС), метастаза в головной мозг и лептоменингеального метастаза у пациентов, страдающих NSCLC.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает следующее:

-способ лечения пациента с NSCLC, включающий селективное введение терапевтически эффективного количества назартиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, у которого ранее было определено наличие мутации EGFR, представляющей собой делецию в экзоне 19 или замену (L858R) в экзоне 21;

-способ лечения пациента с NSCLC, включающий: (a) процесс определения или уже проведенное определение наличия у пациента мутации EGFR, представляющей собой делецию в экзоне 19 или замену (L858R) в экзоне 21; и (b) введение терапевтически эффективного количества назартиниба или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту;

-способ лечения пациента с NSCLC, включающий выбор пациента для лечения на основании того, что у пациента ранее было определено наличие мутации EGFR, представляющей собой делецию в экзоне 19 или замену (L858R) в экзоне 21, и введение терапевтически эффективного количества назартиниба или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту.

Пациент может быть пациентом с NSCLC, у которого наблюдалось прогрессирование рака до развития метастаза, выбранного из метастаза в центральную нервную систему (ЦНС), метастаза в головной мозг и лептоменингеального метастаза. Метастаз предпочтительно представляет собой метастаз в головной мозг.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его мезилатную соль, или фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, для применения в лечении или предотвращении метастаза в ЦНС, метастаза в головном мозге и/или предотвращения лептоменингеального метастаза. В одном варианте осуществления метастаз в ЦНС, метастаз в головной мозг или лептоменингеальный метастаз наблюдаются у пациента, страдающего местнораспространенным или метастатическим NSCLC. В предпочтительном варианте осуществления пациент страдает метастатическим NSCLC, при этом необязательно NSCLC характеризуется наличием мутации EGFR (делеции в экзоне 19 или мутации по типу замены (L858R) в экзоне 21). У такого пациента также могло произойти прогрессирование заболевания до развития метастаза в ЦНС, метастаза в головной мозг, и/или лептоменингеального метастаза.

Настоящее изобретение предусматривает соединение, которое представляет собой назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении или предотвращении метастаза у пациента, при этом метастаз выбран из метастаза в центральную нервную систему (ЦНС), метастаза в головной мозг и лептоменингеального метастаза, при этом необязательно метастаз является результатом первичного очага поражения, такого как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) в частности, при этом у пациента был заранее определен NSCLC, который характеризуется наличием мутации EGFR (делеции в экзоне 19 или замены (L858R) в экзоне 21).

Настоящее изобретение предусматривает назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении NSCLC или для предотвращении NSCLC, при этом пациент страдает метастазом, при этом метастаз выбран из метастаза в центральную нервную систему (ЦНС), метастаза в головной мозг и лептоменингеального метастаза, где у пациента был заранее определен NSCLC, который характеризуется наличием мутации EGFR (делеции в экзоне 19 или замены (L858R) в экзоне 21).

Настоящее изобретение предусматривает назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его мезилатную соль, для применения в лечении NSCLC, необязательно местнораспространенного или метастатического NSCLC с активирующими мутациями EGFR (например, L858R или ex19del) у пациента, например, при этом:

наблюдается улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) пациента, например, по сравнению с PFS, которая была получена после лечения с применением эрлотиниба или гефитиниба; или

наблюдается улучшение общей выживаемости (OS) пациента, например, по сравнению с OS, которая была получена после лечения с применением эрлотиниба, эрлотиниба или гефитиниба; или

наблюдается улучшение общей частоты ответа (ORR) пациента по сравнению с ORR, полученной после лечения с применением эрлотиниба, эрлотиниба или гефитиниба; или

увеличивается время до прогрессирования опухоли (TPS) в ЦНС или головном мозге; или

увеличивается ORR ЦНС или ORR головного мозга; или

увеличивается продолжительность ответа на терапию (DoR) в ЦНС или DoR в головном мозге;

включая любые комбинации показателей (a)-(f)

Как раскрыто в настоящем документе, назартиниб может обеспечивать терапевтически благоприятный эффект, выбранный из группы, состоящей из эффектов (a)-(f), указанных выше, и любых их комбинаций.

В одном предпочтительном варианте осуществления назартиниб применяют в качестве монотерапии для лечения NSCLC с мутацией EGFR. В другом предпочтительном варианте осуществления назартиниб применяют в составе комбинированной терапии для лечения NSCLC с мутацией EGFR, например, для лечения пациентов с NSCLC на поздней стадии с мутацией EFGR, включая пациентов с метастазами в головной мозг, при этом пациенты ранее не получали лечение.

В частности, назартиниб в качестве монотерапии может быть применим для

обеспечения долгосрочной пользы для пациентов, страдающих NSCLC, например, пациентов, ранее не получавших лечение, с местнораспространенными или метастатическими опухолями NSCLC, который характеризуется наличием активирующих мутаций EGFR;

обеспечения увеличения времени до прогрессирования опухоли в ЦНС или в головном мозге, ORR в ЦНС или в головном мозге и DoR в ЦНС или в головном мозге, как определено центральным нейрорадиологическим BIRC в соответствии с модифицированными RECIST 1.1 для пациентов с заболеванием ЦНС или поражениями головного мозга на исходном уровне;

улучшение результатов лечения по оценке пациента (PRO), включая симптомы, связанные с заболеванием, и качество жизни пациентов, связанное со здоровьем (HRQoL), особенно по сравнению с этими показателями при применении эрлотиниба или гефитиниба, улучшение профиля безопасности и переносимости монотерапии назартинибом, например, по сравнению с эрлотинибом или гефитинибом;

или любое сочетание вышеперечисленных преимуществ.

В другом варианте осуществления назартиниб применяют в комбинации с другим противоопухолевым препаратом.

Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение средства терапии для улучшения лечения рака, в частности немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), более конкретно NSCLC с мутацией EGFR. В частности, целью настоящего изобретения является обеспечение безопасного и переносимого лечения, которое предотвращает или задерживает появление или прогрессирование метастаза в ЦНС, более конкретно метастаза в головной мозг. Как описано в данном документе, назартиниб оказался переносимым средством с приемлемым профилем безопасности у пациентов с NSCLC с мутацией EGFR, с увеличенным временем до прогрессирования опухоли в ЦНС или в головном мозге, увеличенной ORR в ЦНС или в головном мозге и увеличенной DoR в ЦНС или в головном мозге, как определено центральным нейрорадиологическим BIRC в соответствии с модифицированными RECIST 1.1 для пациентов с заболеванием ЦНС на исходном уровне.

Подробное описание графических материалов

Фигура 1: План исследования фазы I

Подробное описание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении или предотвращении развития метастаза, выбранного из метастаза в ЦНС, метастаза в головной мозг и лептоменингеального метастаза.

В одном варианте осуществления назартиниб представлен в форме мезилатной соли.

В предпочтительном варианте осуществления метастаз в ЦНС или лептоменингеальный метастаз присутствует у пациента, страдающего местнораспространенным или метастатическим NSCLC.

В одном варианте осуществления опухоль характеризуется наличием активирующей мутации EGFR, предпочтительно мутации L858R и/или мутации ex19del.

В одном варианте осуществления пациент является пациентом с NSCLC с мутацией T790M EGFR, у которого наблюдалось прогрессирование образования метастаза в ЦНС и/или лептоменингеального метастаза.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его мезилатную соль, для применения в лечении NSCLC, необязательно местнораспространенного или метастатического NSCLC с активирующими мутациями EGFR (например, L858R или ex19del) у пациента, при этом:

наблюдается улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) пациента, например, по сравнению с PFS, которая была получена после лечения с применением эрлотиниба или гефитиниба, или она является сопоставимой с PFS, которая была получена после лечения эрлотинибом или гефитинибом. PFS можно измерить с помощью центрального комитета по независимой оценке в слепом режиме (BIRC) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1)

наблюдается улучшение общей выживаемости (OS) пациента, например, по сравнению с OS, которая была получена после лечения с применением эрлотиниба или гефитиниба, или она является сопоставимой с PFS, которая была получена после лечения с применением эрлотиниба или гефитиниба, или

наблюдается улучшение общей частоты ответа (ORR, измеряемой центральным BIRC) пациента по сравнению с ORR, которая была получена после лечения с применением эрлотиниба или гефитиниба, или она была сопоставима с ORR, которая была получена после лечения с применением эрлотиниба или гефитиниба, или

наблюдается увеличение времени до прогрессирования опухоли в центральной нервной системе (ЦНС) (например, по сравнению со стандартом лечения или после лечения с применением эрлотиниба, гефитиниба или осимертиниба), или

наблюдается увеличение ORR в ЦНС (ORR в ЦНС может быть измерена центральным нейрорадиологическим BIRC), например, у пациентов с метастазами головного мозга, у которых есть измеримая опухоль в головном мозге при исходном обследовании согласно модифицированным RECIST 1.1, или

наблюдается увеличение продолжительности ответа ЦНС на терапию (DoR) (например, согласно оценке центрального нейрорадиологического BIRC; например, DoR в ЦНС у пациентов с метастазами головного мозга, у которых есть измеримая опухоль в головном мозге на исходном уровне согласно модифицированным RECIST 1.1).

Как раскрыто в настоящем документе, назартиниб в качестве монотерапии может обеспечивать терапевтически благоприятный эффект, выбранный из группы, состоящей из эффектов (a)-(f), указанных выше, и любых их комбинаций. Кроме того, назартиниб может предоставлять улучшенный вариант лечения с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с лечением с применением гефитиниба, эрлотиниба или осимертиниба.

В одном варианте осуществления назартиниб применяют в качестве монотерапии. В другом варианте осуществления назартиниб применяют в комбинации с другим противоопухолевым препаратом.

Назартиниб

Назартиниб и его фармацевтически приемлемые соли описаны в WO2013/184757.

Назартиниб также известен под кодовым названием “EGF816”. Используемые в данном документе термины “назартиниб” или “EGF816” относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту.

Назартиниб представляет собой нацеленный ковалентный необратимый ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который селективно ингибирует активирующие мутации и мутации приобретенной резистентности (L858R, ex19del и T790M) и при этом является щадящим по отношению к EGFR дикого типа (WT) (Jia et al, Cancer Res October 1, 2014 74; 1734). Назартиниб показал значительную эффективность на моделях рака с мутацией EGFR (L858R, ex19del и T790M) (in vitro и in vivo), при этом не отмечалось ингибирования EGFR WT при клинически существенных эффективных концентрациях. Дозозависимую противоопухолевую эффективность наблюдали на нескольких моделях ксенотрансплантата, и при этом назартиниб хорошо переносился без потери веса тела, наблюдаемой при эффективных дозах.

Было обнаружено, что назартиниб проявляет длительную противоопухолевую активность в клиническом исследовании на пациентах, страдающих немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) на поздней стадии, несущем мутацию T790M (Tan et al, Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 2016)).

Фармацевтические композиции, содержащие назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль, описаны в WO2013/184757, которые включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Назартиниб или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в виде фармацевтической композиции для перорального введения в виде состава в форме капсулы или таблетки. Фармацевтически приемлемые соли назартиниба включают мезилатную соль и его хлористоводородную соль. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является мезилатная соль.

Предполагается, что назартиниб может быть особенно применимым для пациентов, которые ранее не получали лечения, т.е. пациентов, которые не получали какую-либо предшествующую терапию NSCLC, например, NSCLC на поздней стадии. Пациенты, “которые ранее не получали лечения”, включают пациентов, которые ранее не получали лечения с применением какой-либо системной противоопухолевой терапии при условии поздней стадии заболевания, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию или любую экспериментальную терапию. Данный термин также описывает пациентов, которые ранее получали неоадъювантную или адъювантную системную терапию, с рецидивом, который произошел более чем через 12 месяцев после окончания неоадъювантной или адъювантной системной терапии, в зависимости от того, что было позже. Также предполагается, что такие пациенты включают пациентов, которые не проходили лечения с применением TKI EGFR третьего поколения.

Таким образом, настоящее изобретение также предусматривает соединение для применения и композицию, как описано в данном документе, для применения в лечении первой линии немелкоклеточного рака легкого, включая NSCLC с мутацией EGFR (например, NSCLC с делецией в экзоне 19 или с мутацией L858R).

Настоящее изобретение также предусматривает применение назартиниба или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения первой линии немелкоклеточного рака легкого, включая немелкоклеточный рак легкого с мутацией EGFR (например, NSCLC с делецией в экзоне 19 или с мутацией L858R).

Пациенты, которые могут получить пользу от вариантов применения, фармацевтических композиций и терапевтических режимов, предусмотренных в данном документе, также включают предварительно проходивших лечение пациентов, например, пациентов, которые получили предшествующее лечение с применением TKI EGFR первого поколения и/или TKI EGFR второго поколения.

Пациенты, которые могут получить пользу от настоящего изобретения, также включает пациентов, которые прошли предварительное обследование на наличие инфекций HBV и HCV и оказались не имеющими таких инфекций, или которым назначено одновременное лечение с применением противовирусного лечения. Например, пациенты, которые имеют положительный результат анализа на наличие HBsAg или имеют положительный результат анализа на наличие ДНК HBV, могут принимать противовирусную терапию (например, энтекавир или тенофовир) или по крайней мере за 1 неделю до первой дозы лечения с применением назартиниба и продолжать противовирусную терапию в течение не менее 4 недель после последней дозы назартиниба.

Опухолевая нагрузка (также называемая “опухолевой массой”) относится к числу раковых клеток, размеру опухоли или степени выраженности рака в организме. Субъект, страдающий раком, определяется как характеризующийся прогрессированием заболевания или прекращением ответа на терапию одним или несколькими средствами или непереносимостью одного или нескольких средств, в то время как рак, которым он или она страдают, спрогрессировал, т. е. опухолевая нагрузка увеличилась. На прогрессирование рака, такого как NSCLC, или опухолей, могут указывать обнаружение новых опухолей, или обнаружение метастазов, или прекращение уменьшения объема опухоли. Прогрессирование рака и оценка увеличения или уменьшения опухолевой нагрузки может контролироваться способами, хорошо известными из уровня техники. Например, прогрессирование можно контролировать путем визуального обследования рака, например, посредством рентгенографии, КТ-сканирования или МРТ, или обнаружения опухолевых биомаркеров. Усиленный рост рака может указывать на прогрессирование рака. Оценка опухолевой нагрузки может быть определена по процентному изменению от исходного уровня суммы диаметров целевых очагов поражения. Оценку опухолевой нагрузки, на основании которой определяют уменьшение или увеличение опухолевой нагрузки, обычно проводят через различные промежутки времени, например, при последовательных оценках, проводимых через по меньшей мере 1, 2, 3 месяца, предпочтительно с интервалом в один месяц.

Обследования опухоли и оценка опухолевой нагрузки могут быть осуществлены на основании критериев RECIST (Therasse et al 2000), New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors, Journal of National Cancer Institute, Vol. 92; 205-16 и пересмотренных методических рекомендаций RECIST (версия 1.1) (Eisenhauer et al 2009) European Journal of Cancer; 45:228-247.

Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном документе, особенно применима для лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). Наиболее распространенными типами NSCLC являются плоскоклеточный рак легкого, крупноклеточный рак и аденокарцинома легкого. Менее распространенные типы NSCLC включают плеоморфную карциноидную опухоль, саркому слюнных желез и неклассифицированную саркому. NSCLC, и в частности аденокарцинома легкого, может быть охарактеризована аномальной активацией EGFR, в частности амплификацией EGFR или соматической мутацией EGFR.

Таким образом, подлежащий лечению рак легкого включает NSCLC с мутацией EGFR. Предполагается, что назартиниб или фармацевтическая композиция, содержащая назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль, будут применимы в лечении NSCLC на поздней стадии с мутацией EGFR. NSCLC на поздней стадии упоминается относительно пациентов либо с местнораспространенным, либо с метастатическим NSCLC. Местнораспространенный NSCLC определен как NSCLC на стадии IIIB, который не поддается комплексному лечению, в том числе посредством хирургического вмешательства. Метастатический NSCLC относится к NSCLC на стадии IV.

Статус мутации EGFR может быть определен при помощи тестов, доступных в данной области техники, например, теста QIAGEN therascreen® в отношении EGFR, или других тестов, одобренных FDA. Набор для ПЦР для анализа EGFR therascreen RGQ является одобренным FDA качественным анализом для ПЦР в реальном времени для обнаружения конкретных мутаций в онкогене EGFR. Доказательство мутации EGFR может быть получено на основании имеющихся локальных данных и тестирования образцов опухоли. Статус мутации EGFR может быть определен с использованием любой доступной опухолевой ткани.

Назартиниб может быть особенно применимым для лечения NSCLC, который содержит мутацию L858R EGFR, делецию в экзоне 19 EGFR, или как то, так и другое. NSCLC, подлежащий лечению, может также содержать дополнительную мутацию T790M EGFR, которая может быть мутацией de novo или приобретенной мутацией.

В одном варианте осуществления мутация T790M EGFR является мутацией de novo. Термин “мутация de novo” в данном документе относится к изменению гена, которое является выявляемым или выявленным у человека перед началом любого лечения с применением ингибитора EGFR. Мутация de novo представляет собой мутацию, которая обычно возникает из-за ошибки при копировании генетического материала или ошибки при делении клетки, например, мутация de novo может быть результатом мутации в зародышевой клетке (яйцеклетке или сперматозоиде) одного из родителей или в самой оплодотворенной яйцеклетке, или результатом мутации, происходящей в соматической клетке.

Мутация “de novo” T790M определяется как наличие мутации T790M EGFR у пациентов с NSCLC, лечение которых ранее не осуществляли посредством любой терапии, которая, как известно, ингибирует EGFR.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей назартиниб и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает общепризнанные безопасными (GRAS) растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, средства, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, вспомогательные вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, буферные средства (например, малеиновая кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, бикарбонат натрия, фосфат натрия и т. п.) и т. п., а также их комбинации, которые известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences). За исключением случаев, когда какой-либо обычный носитель является несовместимым с назартинибом, предполагается его использование в фармацевтических композициях или лекарственных препаратах.

Примеры фармацевтических композиций, содержащих назартиниб или его фармацевтически приемлемую соль, описаны в WO2013/184757.

Дозировки

Дозировки или дозы, указанные в данном документе, если явно не указано иное, относятся к количеству назартиниба, присутствующему в лекарственном продукте, в пересчете на свободное основание.

Когда назартиниб вводят в виде монотерапии или как часть комбинированной терапии, доза назартиниба может быть выбрана из диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг, более предпочтительно из диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 150 мг. Назартиниб можно вводить в дозе, составляющей приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100 или приблизительно 150 мг один раз в день. Таким образом, назартиниб можно вводить в дозе, составляющей приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100 или приблизительно 150 мг один раз в сутки; более предпочтительно приблизительно 50, приблизительно 75 или приблизительно 100 мг один раз в день. Дозы, составляющие приблизительно 50, приблизительно 75 или приблизительно 100 мг, могут характеризоваться лучшей переносимостью без потери эффективности. В предпочтительном варианте осуществления назартиниб можно вводить в дозе, составляющей приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг один раз в день. Не ожидается, что реактивация гепатита произойдет при дозе, составляющей приблизительно 150 мг или менее ежедневно.

Термин “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” терапевтического средства определен в данном документе для обозначения количества, достаточного для обеспечения заметного улучшения по сравнению с исходными клинически заметными признаками и симптомами рака, лечение которого осуществляли данным терапевтическим средством.

Определение достижения состояния стабильного ответа заболевания может быть определено с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST 1.1) или критериев ВОЗ. Ответ в виде стабилизации заболевания (SD) может быть определен как ответ, при котором целевые очаги поражения не проявляют ни достаточного уменьшения объема, соответствующего частичному ответу (PR), ни достаточного увеличения, соответствующего прогрессирующему заболеванию (PD), при этом в качестве эталона принимается наименьшая сумма самого длинного диаметра (LD) целевых очагов поражения с момента начала лечения. Другие критерии ответа могут быть определены следующим образом.

Полный ответ (CR): исчезновение всех целевых очагов поражения.

Частичный ответ (PR): уменьшение на по меньшей мере 30% суммы LD целевых очагов поражения, при этом в качестве эталона принимается исходная сумма LD.

Прогрессирующее заболевание (PD): увеличение на по меньшей мере 20% суммы LD целевых очагов поражения, при этом в качестве эталона принимается наименьшая сумма LD, зарегистрированная с момента начала лечения, или появление одного или нескольких новых очагов поражения.

Таким образом, специалист в данной области техники может легко определить период лечения, в течение которого следует вводить ингибитор EGFR в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии. Период лечения может состоять из одного, двух, трех, четырех, пяти, шести или более 14-суточных, 21-суточных, 28-суточных или 35-суточных циклов, предпочтительно двух или трех циклов. Циклы предпочтительно представляют собой 21-дневные или 28-дневные циклы.

Определения

Термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к соли, которая сохраняет биологическую эффективность и свойства соединения и которая, как правило, не является биологически или иным образом нежелательной. Соединение может быть способно образовывать соли присоединения кислоты благодаря наличию аминогруппы.

Формы единственного числа и подобные формы в контексте описания настоящего изобретения (в частности, в контексте следующей формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту. Если форма множественного числа используется для соединений, солей и т. п., это также означает одно соединение, соль или т. п.

Термин “приблизительно” относится к статистически приемлемой вариации данного значения и как правило составляет +/- 5% или 10%. С другой стороны, когда приведено числовое значение, не сопровождающееся термином “приблизительно”, будет понятно, что данное числовое значение будет включать вариацию этого значения, которая является статистически приемлемой в данной области техники.

Термины “лечить”, “осуществление лечения” и “лечение” определены в данном документе для обозначения лечения, обеспечивающего облегчение, снижение интенсивности или ослабление у субъекта по меньшей мере одного симптома или обеспечивающего задержку прогрессирования заболевания. Например, лечение может представлять собой уменьшение интенсивности одного или нескольких симптомов заболевания или полное устранение заболевания, такого как рак. В рамках настоящего изобретения термин “лечить”, “лечение” и “оптимизированное лечение” также обозначает одно или несколько из следующих параметров: улучшение PFS, улучшение OS, ORR, увеличение времени до прогрессирования опухоли в ЦНС или в головном мозге, увеличение ORR и/или DoR в ЦНС или в головном мозге, особенно по сравнению с лечением с применением гефитиниба и/или эрлотиниба.

Термин “субъект” или “пациент”, используемый в данном документе, относится к человеку, страдающему раком, предпочтительно раком легкого, например NSCLC, в частности, NSCLC с мутацией EGFR.

Как используется в данном документе, термины “выбирать”, “осуществление отбора” и “отобранный”, используемые в отношении пациента, означают, что конкретный пациент специально выбран из большей группы пациентов на основании того (вследствие того), что конкретный пациент отвечает заранее определенным критериям. Подобным образом, “селективное лечение” относится к обеспечению лечением пациента, имеющего конкретное заболевание, причем этот пациент специально выбран из большей группы пациентов на основании того, что конкретный пациент отвечает заранее определенному критерию. Подобным образом, “селективное введение” относится к введению лекарственного средства пациенту, который специально выбран из большей группы пациентов на основании того (вследствие того), что конкретный пациент отвечает заранее определенному критерию. Под осуществлением отбора, селективным лечением и селективным введением подразумевается, что пациенту предоставляется персонализированная терапия, основанная на личной истории пациента (например, предыдущие терапевтические вмешательства, например, предыдущее лечение с помощью биологических препаратов), биологии (например, конкретных генетических маркерах) и/или проявлении (например, несоответствии определенным диагностическим критериям), вместо применения стандартной схемы лечения, основанной исключительно на принадлежности пациента к большей группе. Отбор, применительно к способу лечения в контексте данного документа, не относится к случайному лечению пациента, отвечающего конкретному критерию, но скорее относится ко взвешенному решению, принимаемому в отношении введения лекарственного средства пациенту на основании того, что пациент отвечает конкретному критерию. Таким образом, селективное лечение/введение отличается от стандартного лечения/введения, которое доставляет конкретное лекарственное средство всем пациентам, имеющим конкретное заболевание, независимо от их личной истории, проявлений заболевания и/или биологии.

Термин “осуществление определения” относится к выполнению теста, процедуры, эксперимента, исследования, анализа и т. д. для определения наличия (или отсутствия) представленного маркера, например, биомаркера или генетической мутации, например, мутации EGFR, представляющей собой T790M, делецию в экзоне 19 или замену (L858R) в экзоне 21, в биологическом образце (например, образце из метастаза опухоли), взятом от пациента.

Выражение “осуществив определение” относится к выполнению запроса третьей стороны (например, лаборатории, больницы, медсестры, врача) на проведение или предоставление результатов теста, процедуры, эксперимента, исследования, анализа и т. д., который определяет присутствие (или отсутствие) данного маркера, например биомаркера или генетической мутации, например, мутации EGFR, представляющей собой мутацию T790M, делецию в экзоне 19 или замену (L858R) в экзоне 21, в биологическом образце (например, образце из метастаза опухоли), взятом от пациента.

Выражение “был ранее определен” относится к статусу (например, генетическому статусу, характеристикам пациента, статусу биомаркера и т. д.) данного пациента, который уже был установлен в прошлом некоторой стороной (третьей стороной или иным образом).

Термин “монотерапия”, используемый в данном документе, относится к применению назартиниба (в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли) в качестве единственного лекарственного средства для лечения заболевания или состояния. Таким образом, термин “монотерапия”, используемый в данном документе, не включает применение назартиниба с другим терапевтическим средством.

Термины “комбинированная терапия” или “комбинация” и тому подобное не предназначены для обозначения того, что терапия или терапевтические средства должны быть физически смешаны или введены в одно и то же время и/или составлены для совместной доставки, хотя эти способы доставки находятся в пределах объема, описанного в данном документе. Терапевтическое средство в этих комбинациях можно вводить одновременно с одним или несколькими дополнительными видами терапии или терапевтическими средствами, до или после них. Терапевтические средства или терапевтический протокол можно применять в любом порядке. Как правило, каждое средство будет вводиться в дозе и/или по временному графику, которые определены для данного средства. Также следует понимать, что дополнительное терапевтическое средство, применяемое в данной комбинации, можно вводить совместно в одной композиции или вводить по отдельности в разных композициях. В целом, ожидается, что дополнительные терапевтические средства, применяемые в комбинации, будут применяться при уровнях, которые не превышают уровни, при которых они применяются по отдельности. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже уровней, применяемых в отношении лекарственных препаратов для монотерапии.

PFS определяют как время от даты рандомизации до даты первого задокументированного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, в зависимости от того, какое из событий наступит раньше. PFS обычно оценивается посредством местной проверки в соответствии с RECIST 1.1.

PFS по результатам местной проверки можно анализировать с использованием стратифицированной модели Кокса с теми же правилами анализа, что и при первичном анализе эффективности. Распределение PFS обычно оценивают с использованием метода Каплана-Мейера, и для каждой группы лечения будут представлены кривые Каплана-Мейера, медианы и 95% доверительные интервалы медиан. Соотношение рисков для PFS будут рассчитывать вместе с 95% доверительным интервалом с использованием стратифицированной модели Кокса. Анализ соответствия PFS между местной проверкой и централизованной проверкой BICR можно провести по группе лечения.

PFS, полученная после лечения с применением эрлотиниба, гефитиниба или осимертиниба, может составлять от 9 до 10 месяцев, например, 9,7, 9,5 месяцев и 10,2 месяцев, соответственно.

ORR определяют как долю пациентов с BOR (наилучшим общим ответом на терапию) из групп с CR (полный ответ) или PR (частичный ответ), согласно централизованной проверке BIRC и в соответствии с RECIST 1.1. ORR рассчитывают на основе FAS и в соответствии с принципом ITT (популяция c назначенным лечением).

BOR для каждого пациента определяется из последовательности общих ответов (очагов поражений) в соответствии со следующими правилами:

CR=не менее двух определений CR с интервалом не менее 4 недель до прогрессирования заболевания.

PR=не менее двух определений PR или лучше с интервалом не менее 4 недель до прогрессирования (и не соответствует критериям для CR).

SD=по меньшей мере одна оценка SD (или лучше) > 6 недель после рандомизации (и не соответствует критериям CR или PR).

PD=прогрессирование ≤ 12 недель после рандомизации (и не соответствует критериям CR, PR или SD). ORR и ее 95% доверительный интервал может быть представлен по группам лечения.

В качестве вспомогательного анализа может быть проведен вышеуказанный анализ с использованием оценок исследователей. Анализ соответствия BOR между местной проверкой и централизованной проверкой BICR можно провести по группе лечения.

ORR в ЦНС или ORR в головном мозге относится только к пациентам с поддающимся измерению заболеванием в головном мозге на исходном уровне по оценке центрального нейрорадиологического BIRC согласно модифицированным RECIST 1.1. ORR в ЦНС или ORR в головном мозге определяется как доля пациентов с наилучшим общим ответом, представляющим собой CR или PR в головном мозге.

DCR (частоту контроля заболевания) определяют как долю пациентов с подтвержденным лучшим общим ответом (BOR), представляющим собой CR, PR или SD. CR, PR и SD определены в соответствии с централизованной проверкой BIRC, согласно RECIST 1.1. DCR можно рассчитать на основе FAS и в соответствии с принципом ITT. DCR и ее 95% доверительный интервал может быть представлен по группам лечения.

В качестве вспомогательного анализа может быть проведен вышеуказанный анализ с использованием оценок исследователей.

TTR (время до развития ответа) определяют как время от даты рандомизации пациента до первого задокументированного ответа (CR или PR, которые должны быть впоследствии подтверждены). CR и PR основаны на данных ответа опухоли в соответствии с централизованной проверкой BIRC, согласно RECIST 1.1. Все пациенты, входящие в FAS (популяцию для полного анализа) включены в расчеты TTR. Данные пациентов без подтвержденного CR или PR будут цензурированы во время максимального периода наблюдения (т.е. LPLV-FPFV) для пациентов с явлением PFS (т.е. прогрессированием заболевания или смертью по любой причине) или относительно даты последней адекватной оценки опухоли для пациентов без явления PFS. TTR могут быть перечислены и обобщены по группам лечения. Распределение TTR оценивается с использованием метода Каплана-Мейера. Для каждой группы лечения могут быть представлены медианы и 95% доверительные интервалы медиан.

Время до прогрессирования опухоли (TTP) представляет собой время от даты рандомизации/начала лечения до даты события, определенного как первое задокументированное прогрессирование заболевания или как смерть от основного заболевания, т.е. рака. Если у пациента не было указанного события, время до прогрессирования опухоли оценивается относительно даты последней адекватной оценки опухоли. Время до прогрессирования опухоли в ЦНС или в головном мозге определяют как время от даты рандомизации до даты первого документально подтвержденного прогрессирования метастазов головного мозга по оценке центрального нейрорадиологического BIRC согласно модифицированным RECIST 1.1 у пациентов, входящих в FAS, с по меньшей мере одной неизмеримой и/или измеримой опухолью в головном мозге на исходном уровне.

Анализ времени до прогрессирования заболевания в ЦНС или в головном мозге, ORR в ЦНС, ORR в головном мозге, DoR в головном мозге и DoR в ЦНС проводят таким же образом, как описано выше для PFS, ORR и DoR соответственно. Стратификация может быть основана на факторах рандомизации стратификации, т. е. расы (азиаты по сравнению с расами, отличными от азиатской) и типа активирующей мутации EGFR (L858R по сравнению с ex19del).

DoR (продолжительность ответа на терапию) применима только к пациентам, чей лучший общий ответ представляет собой CR или PR в соответствии с RECIST 1.1 на основании данных ответа опухоли согласно централизованной проверке BIRC. Дата начала является датой первого задокументированного ответа (CR или PR), а дату окончания определяют как дату первого задокументированного прогрессирования или смерти от основного заболевания, т. е. рака, в зависимости от события, которое произойдет раньше. Данные пациентов, у которых не наблюдались прогрессирование заболевания или смерть из-за основного рака, проходят цензурирование относительно даты их последней адекватной оценки опухоли. DoR могут быть перечислены и обобщены по группам лечения для всех пациентов, входящих в FAS, с подтвержденным BOR, представляющим собой CR или PR.

Распределение DoR можно оценить с помощью метода Каплана-Мейера. Для каждой группы лечения могут быть представлены медианы и 95% доверительные интервалы медиан.

DoR в ЦНС или DoR в головном мозге применяется только к пациентам с поддающимся измерению заболеванием головного мозга на исходном уровне и у которых лучший общий ответ в ЦНС или в головном мозге представлял собой CR или PR в соответствии с модифицированными RECIST 1.1 на основании данных ответа опухоли по централизованной проверки нейрорадиологического BIRC. Дата начала является датой первого задокументированного ответа (CR или PR) в головном мозге, а дату окончания определяют как дату первого задокументированного прогрессирования опухоли в головном мозге. Данные пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования опухоли в головном мозге, проходят цензурирование относительно даты их последней адекватной оценки опухоли.

Уровень клинической пользы (CBR) представляет собой долю пациентов с наилучшим общим ответом, представляющим собой CR или PR, или общим ответом, связанным с очаговыми поражениями при SD или Non-CR/Non-PD, который длится минимальный период времени (по умолчанию в исследованиях рака молочной железы используется период, составляющий не менее 24 недель). Эта конечная точка позволяет измерить признаки активности заболевания с учетом его продолжительности стабилизации заболевания.

PFS2: в недавнем руководстве EMA (EMA 2012) рекомендуется использовать альтернативную конечную точку, промежуточную по отношению к PFS и OS, называемую “PFS2”, суррогат OS, когда OS не может быть надежно измерена, что позволяет оценить влияние экспериментальной терапии на лечение следующей линии. Основной целью этой конечной точки является оценка долгосрочных стратегий поддерживающей терапии, в частности, с применением повторно сенсибилизирующих средств, а также в случаях, когда необходимо изучить общее “поле влияния”.

PFS2, которая может обозначаться как “отложенная PFS”, “задержанная PFS”, “тандемная PFS” или “PFS версия 2.0”, представляет собой время от даты рандомизации/начала лечения до даты события, определенного как первое задокументированное прогрессирование заболевания при лечении следующей линии или до смерти от любой причины. Правила цензурирования этой конечной точки включают те же принципы, что и для PFS.

Определение ответа целевых очагов поражения

Полный ответ (CR) определяют как исчезновение всех неузловых целевых очагов поражений. Кроме того, любые патологические лимфатические узлы, назначенные как целевые поражения, должны иметь уменьшение по короткой оси до < 10 мм. SOD при CR может отличаться от нуля, если узловые поражения являются частью целевых очагов поражений.

Частичный ответ (PR) определяют как уменьшение на по меньшей мере 30% суммы диаметров всех целевых очагов поражения, при этом в качестве эталона принимается исходная сумма диаметров.

Прогрессирующее заболевание (PD) определяют как увеличение на по меньшей мере 20% суммы диаметров всех измеренных целевых очагов поражения, при этом в качестве эталона принимается минимальная сумма диаметров всех целевых очагов поражения, зарегистрированных до или после момента включения пациента в исследование. Помимо относительного увеличения на 20%, сумма должна также демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. После исходного CR, PD не может быть установлено, если все неузловые целевые поражения все еще отсутствуют, а все узловые очаги поражения имеют размер <10 мм. В этом случае ответом целевых очагов поражения является CR.

Стабильное заболевание (SD) определяют как отсутствие достаточного уменьшения объема, соответствующего PR или CR, так и как отсутствие увеличения очагов, которое могло бы соответствовать PD.

Неизвестное (UNK) определяют как ситуацию, при которой не было задокументировано прогрессирования, и ни один или несколько целевых очагов поражения не были оценены с применением какого-либо другого способа, кроме исходного. В исключительных случаях ответ UNK из-за изменения способа может быть отклонен исследователем или центральным рецензентом с использованием экспертной оценки на основе доступной информации.

Определение ответа нецелевых очагов поражения

CR определяют как D=исчезновение всех нецелевых очагов поражения. Кроме того, все лимфатические узлы, у которых установлена нецелевые очаги поражения, должны быть непатологическими по размеру (короткая ось< 10 мм).

PD определяют как однозначное развитие существующих нецелевых очагов поражения. Оценка PD исключительно на основе изменения нецелевых очагов поражения с учетом ответа целевых очагов поражения CR, PR или SD должна быть исключительной. В таких обстоятельствах мнение исследователя или центрального рецензента имеет преимущественную силу.

Неизвестное (UNK) определяют как ситуацию, при которой не было задокументировано прогрессирования, и ни один или несколько нецелевых очагов поражения не были оценены с применением какого-либо другого способа, кроме исходного. Рекомендуется, чтобы исследователь и/или центральный рецензент использовали экспертную оценку для назначения ответа, отличающегося от UNK, во всех случаях, когда это возможно (см. раздел примечаний для более подробной информации).

Прогрессирование заболевания в головном мозге может быть определено как новое очаговое поражение головного мозга, ухудшение исходного нецелевого очага поражения головного мозга или увеличение на ≥20% суммы самых длинных диаметров исходных целевых очагов поражения головного мозга.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, описанное выше, но, тем не менее, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом. С помощью других тестовых моделей, известных специалисту в данной области техники, также можно определять благоприятные эффекты заявленного изобретения.

Примеры

Пример 1: Фаза I многоцентрового открытого исследования назартиниба (EGF816) у взрослых пациентов с NSCLC с мутацией EGFR

Приобретенная резистентность к ингибиторам тирозинкиназы (TKI) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) первого поколения T790M за счет мутации “гена-привратника” встречается у 50-60% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), которые получили лечение. Проводили оценку назартиниба (EGF816), TKI EGFR третьего поколения, который обладает селективным действием по отношению к активирующим мутациям и к мутациям T790M и при этом является щадящим по отношению к EGFR дикого типа, у пациентов с NSCLC на поздней стадии, который характеризуется наличием мутации EGFR.

Пациенты имели NSCLC IIIB/IV стадии с мутацией EGFR, ≥1 измеряемый очаг поражения и общее состояние по шкале Восточной объединенной онкологической группы ≤2. Пациенты проходили скрининг на соответствие критериям включения в исследование с шестью подгруппами в соответствии со статусом мутации EGFR и предшествующей терапией, и проходили лечение с применением 75-350 мг назартиниба (в капсулированной или таблетированной форме) перорально один раз в день (QD), по непрерывному 28-дневному графику дозирования. Основной целью фазы I, представляющей собой часть исследования, было определение максимальной переносимой дозы и/или рекомендуемой дозы фазы II (RP2D).

К августу 2017 года 180 пациентов получили лечение с применением назартиниба, проходя через семь уровней доз. Назартиниб оказался переносимым с приемлемым профилем безопасности у пациентов с NSCLC с мутацией EGFR. Наилучшая общая частота ответа по дозам, на основании данных 162 подлежащих оценке пациентов с опухолями с положительным статусом T790M EGFR, которые не проходили лечение с применением TKI EGFR третьего поколения, составляла 51% (95% CI: 43-59) с медианной продолжительностью ответа на терапию, составляющей 11,0 месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) составляла 9,1 месяцев (95% CI: 7,3-11,1). Клиническая польза наблюдалась у большинства пациентов, получавших назартиниб, с общим уровнем контроля заболевания, составляющим 89%, у пациентов с опухолями с положительным статусом T790M EGFR, которые не проходили лечения с применением TKI EGFR третьего поколения. Из 162 таких пациентов у 45 пациентов (28%) были обнаружены метастазы головного мозга, зарегистрированные как нецелевые очаги поражения на исходном уровне, а у семи (16%) из этих пациентов во время приема исследуемого препарата наблюдалась регрессия поражений головного мозга. Эти данные демонстрируют клинически значимую противоопухолевую активность назартиниба, в том числе в головном мозге, у пациентов с NSCLC с мутацией EGFR.

Следовательно, учитывая ограниченные возможности лечения, доступные для пациентов с NSCLC на поздней стадии, с мутацией EGFR, назартиниб может обеспечить эффективный вариант лечения в этих условиях.

Способы

План исследования

Проводилось многоцентровое открытое исследование фазы I/II назартиниба у пациентов с местнораспространенным/метастатическим NSCLC с мутацией EGFR.

Назартиниб вводили перорально один раз в день (QD) по графику непрерывного 28-дневного цикла. Начальная доза для части исследования фазы I составляла 75 мг в капсулированной форме. Назартиниб в таблетированной лекарственной форме также вводили в течение фазы I. Пациенты получали лечение в следующих группах дозирования QD: 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 225 мг, 300 мг и 350 мг. Исходные когорты состояли из 1-6 пациентов.

Статистические анализы

Пациенты, получавшие капсулы или таблетки с одинаковым уровнем дозы, были объединены в единую группу для анализа безопасности и эффективности. Популяция для полного анализа (FAS) состоит из всех пациентов, получивших ≥1 дозу исследуемого препарата. Анализы эффективности препарата проводили у всех пациентов в FAS, у которых были доступны исходные данные оценки опухоли и данные оценки опухоли после исходного уровня, или у тех пациентов, которые прекратили лечение до оценки опухоли после исходного уровня, и были исключены пациенты с опухолями T790 EGFR дикого типа или которые получали предшествующее лечение с применением TKI EGFR третьего поколения, если не указано иное.

Продолжительность ответа на терапию (DoR) и PFS были описаны с помощью метода Каплана-Мейера. В данном исследовании представлены данные 180 пациентов, которые были включены в этап повышения дозы препарата в ходе испытания фазы I.

Результаты

На момент даты завершения сбора данных 31 августа 2017 года, для участия в исследовании было зарегистрировано 180 пациентов, которые проходили лечение с применением назартиниба при семи уровнях доз QD в таблетированной или капсулированной лекарственной форме (75 мг [n=17], 100 мг [n=38], 150 мг [n=73], 200 мг [n=8], 225 мг [n=28], 300 мг [n=5] и 350 мг [n=11]).

Рекомендуемая доза

Уровень дозы 150 мг QD (один раз в день) хорошо переносился и продемонстрировал хорошую противоопухолевую эффективность, при этом ORR составляла 46%. На основании этих наблюдений доза, составляющая 150 мг QD, была выбрана в качестве рекомендуемой дозы для фазы II (RP2D).

Другие дозы назартиниба, как описано выше, также могут быть применимы в настоящем изобретении.

Обсуждение

В данном исследовании назартиниб продемонстрировал клиническую активность у пациентов с NSCLC с мутацией T790M EGFR, при этом для большинства пациентов при всех уровнях доз была достигнута клиническая польза. Почти половина всех подлежащих оценке пациентов достигла объективного ответа, а DCR составляла 87%. Медианная продолжительность ответа на терапию составляла 11,0 месяцев, что сопоставимо с 9,7-месячной средней продолжительностью ответа на терапию, которая была зарегистрирована у пациентов с NSCLC с T790M⁺ EGFR, которые проходили лечение с применением осимертиниба в исследовании AURA3 фазы III (Mok et al. N Engl J Med 2017; 376: 629-40). Медианная PFS, составляющая 9,1 месяцев, при лечении с применением назартиниба также была аналогична медианной PFS, составляющей 10,1 месяцев, зарегистрированной в группе лечения с применением осимертиниба AURA3 (Mok et al. N Engl J Med 2017; 376: 629-40).

Подобные ответы наблюдались у пациентов независимо от того, была ли их последняя предшествующая системная терапия терапией с применением TKI EGFR, предполагая, что наблюдаемая эффективность вряд ли может быть отнесена к “эффекту повторного лечения”. Клиническая активность у пациентов с мутациями T790M⁺, ex19del EGFR оказалась выше, чем у пациентов с мутациями T790M⁺, L858R EGFR как относительно ORR, так и относительно PFS, хотя в последнем случае различие не имело статистической значимости. Ранее сообщалось о дифференциальной активности TKI EGFR относительно мутаций ex19del и L858R, хотя и непоследовательно (Zhang et al. PLoS One 2014;9:e107161; Yu et al. Chin J Cancer 2016; 35: 30,016-0086-2; Lin et al. Eur Respir J 2016; 48: PA4837). Другие обнаруженные сопутствующие изменения мало повлияли на качество ответа на назартиниб.

В исследовании AURA3 сообщалось об эффективности осимертиниба у пациентов с метастазами в ЦНС, при этом соотношение рисков для PFS было сопоставимым с популяцией в целом (0,32 [95% CI, 0,21-0,49] по сравнению с 0,30 [95% CI, 0,23-0,41] соответственно) (Mok et al. N Engl J Med 2017; 376: 629-40). Отсутствие активности ЦНС при приеме роцилетиниба могло способствовать снижению частоты подтвержденных ответов, о которых сообщалось в полных данных исследования фазы I/II. Роцилетиниб с самого начала продемонстрировал ORR, составляющую 59%, у пациентов с NSCLC с мутацией T790M EGFR, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в ответ на предшествующее лечение с применением TKI EGFR (Sequist et al. N Engl J Med 2015; 372: 1700-9); однако, более поздний анализ полных данных показали снижение уровня подтвержденных ответов на 28-45% (Sequist et al. N Engl J Med 2016; 374: 2296-7; Business Wire. Clovis Oncology announces regulatory update for rociletinib NDA filing. November 16, 2015: world wide web.

businesswire.com/news/home/20151116005513/en/). Авторы предположили, что ранние метастазы головного мозга могут лежать в основе неспособности подтвердить первоначальные ответы на терапию (Sequist et al. N Engl J Med 2016; 374: 2296-7). Следуя этому предположению, Clovis Oncology прекратили клиническую разработку роцилетиниба (OncLive. Clovis Ends Development of Rociletinib in Lung Cancer. May 06, 2016: world wide web

://global.onclive.com/web-exclusives/clovis-ends-development-of-rociletinib-in-lung-cancer). Напротив, ни у одного из пациентов с NSCLC с мутацией T790M⁺ EGFR, которые проходили лечение с применением назартиниба в данном исследовании, не наблюдалось прогрессирования опухоли только в головном мозге, а у 14% пациентов с исходными поражениями головного мозга наблюдалась регрессия этих очагов поражения во время лечения с применением назартиниба. Эти данные предполагают, что назартиниб оказывает клинически значимое противоопухолевое действие на очаги поражения в головном мозге.

Назартиниб в целом хорошо переносился; большинство нежелательных явлений, связанных с приемом лекарства, были низкой или средней степени тяжести. Шесть пациентов испытали DLT при дозах 150 мг QD и выше. Наиболее частыми нежелательными явлениями были сыпь, диарея и зуд; аналогично наблюдаемым при лечении с применением других TKI EGFR третьего поколения, таких как осимертиниб и олмутиниб (Mok et al. N Engl J Med 2017; 376: 629-40; Park et al. J Thorac Oncol 2016; 11(4 Suppl): S113,0864(16)30243-X. Epub 2016 Apr 15). Сыпь была наиболее частым нежелательным явлением, предположительно связанным с приемом лекарственного средства. Сыпь, возникающая после лечения с применением назартиниба, отличается от угревой/пустулезной сыпи, которая часто связана с лечением с применением TKI EGFR, которые нацеленно воздействуют на EGFRwt. Сыпь после лечения с применением назартиниба представляла собой преимущественно мелкодисперсную макулопапулезную сыпь, обычно острую и проходившую самостоятельно, возникающую в течение первых 4-6 недель лечения. Этот тип сыпи реагировал на системное противоаллергическое лечение и/или прерывание дозы или снижение дозы и редко повторялся.

У двух пациентов при лечении с применением назартиниба произошла реактивация HBV, оба из них получали лечение в дозе 225 мг QD, что привело к печеночной недостаточности и смерти одного пациента. Точный механизм реактивации вируса у этих пациентов не известен, но может быть связан с ингибирующим эффектом назартиниба в отношении киназ семейства Tec, таких как тирозинкиназа Брутона (BTK). Реактивация вирусного гепатита была зарегистрирована в сочетании с другими противоопухолевыми методами лечения. После внедрения алгоритмов скрининга, мониторинга и лечения HBV и HCV в данном исследовании не было зарегистрировано никаких дополнительных случаев реактивации HBV.

Кроме того, наблюдаемый благоприятный профиль безопасности, эффективность, достигнутая при всех испытанных уровнях доз, и селективность назартиниба в отношении мутантной формы EGFR по сравнению с EGFR дикого типа также указывают на то, что может существовать достаточное терапевтическое окно, позволяющее комбинировать назартиниб с другими противоопухолевыми средствами с приемлемой переносимостью. Такие комбинированные подходы, вероятно, будут необходимы для преодоления резистентности к TKI, такой как амплификация MET, распространенный механизм резистентности к TKI EGFR первого и третьего поколений (Sequist et al. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26; Piotrowska et al. J Clin Oncol 2017; 35: (suppl; abstr 9020); Oxnard et al. AACR Annual Meeting 2017; (abstr. 4112/22)). В настоящее время продолжается отдельное исследование назартиниба в комбинации с ингибитором MET, капматинибом (фазы I/II; NCT02335944), у пациентов с NSCLC с мутацией EGFR. Дополнительные комбинации также могут быть исследованы клинически с целью предотвращения или замедления появления резистентности к лечению у пациентов с NSCLC на поздней стадии с мутацией EGFR.

Клиническая активность у пациентов с метастазами головного мозга на исходном уровне

В данном исследовании были разрешено участие пациентов с асимптоматическими и/или ранее подвергавшимися лечению стабильными метастазами головного мозга. Из 162 пациентов с NSCLC с положительным статусом T790M EGFR, которые не проходили лечения с применением TKI EGFR третьего поколения, у 46 (28%) были метастазы головного мозга на исходном уровне. У 45 (98%) этих пациентов очаги поражения головного мозга регистрировались только как нецелевые очаги поражения. У семи из этих 45 пациентов (16%) нецелевые очаги поражения головного мозга во время лечения стали радиологически неопределяемыми (1/9, 3/23 и 3/9 пациентов в группах, принимавших назартиниб в дозе 100 мг, 150 мг и 225 мг соответственно). Одним из таких случаев был 69-летний пациент, азиат, мужчина, с NSCLC с мутациями ex19del/T790M EGFR, который до этого проходил лечение с применением гефитиниба и афатиниба. На исходном уровне у него были многочисленные мелкие метастазы в головной мозг, и ранее он не получал местной терапии, нацеленной на головной мозг. После лечения с применением назартиниба пациент достиг общего частичного ответа длительностью 11,1 месяцев, и метастазы в головной мозг больше не были выявлены рентгенологически при первой оценке после исходного уровня.

После средней продолжительности наблюдения в течение 29,6 месяцев (все пациенты) и 29,2 месяцев (пациенты с метастазами головного мозга на исходном уровне), у 118/162 всех пациентов (73%) и у 33/46 (72%) пациентов с метастазами головного мозга на исходном уровне наблюдалось прогрессирование заболевания. Из 118 пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, только у 19 (16%) отмечалось прогрессирование опухоли в головном мозге, и только у 12 (10%) отмечалось прогрессирование опухоли в головном мозге без документально подтвержденного одновременного прогрессирования за пределами головного мозга (у пяти из этих пациентов метастазы в головном мозге были на исходном уровне).

Таблицы: Сводные данные о метастазах в головной мозг-популяция для полного анализа

- N: Общее количество пациентов в группе лечения. Это знаменатель для расчета процентов (%).

- n: Количество пациентов, относящихся к соответствующей категории.

- #В качестве знаменателя используют количество пациентов с нецелевыми поражениями головного мозга на исходном уровне.

- $В качестве знаменателя используют количество пациентов с целевыми очагами поражениями головного мозга на исходном уровне.

- исключены пациенты со статусом T790M- EGFR или пациенты, ранее получавшие терапию с применением TKI третьего поколения.

Сводные данные о статусе метастазов в головной мозг при прогрессировании заболевания

- N: Общее количество пациентов в группе лечения. Это знаменатель для расчета процентов (%).

- n: Количество пациентов, относящихся к соответствующей категории.

- исключены пациенты со статусом T790M- EGFR или пациенты, ранее получавшие терапию с применением TKI третьего поколения.

В заключение, эти результаты демонстрируют многообещающую клиническую активность назартиниба у пациентов с NSCLC с мутацией EGFR. В частности, результаты показывают, что назартиниб имеет потенциал эффективности в лечении или предотвращении развития метастаза в ЦНС, метастаза в головной мозг и лептоменингеального метастаза, особенно у пациентов, страдающих от NSCLC с мутацией EGFR.

Пример 2: фаза II клинического исследования назартиниба в качестве единственного применяемого средства у взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) с мутацией EGFR, которые не получали предшествующего лечения

Эту фаза I/II многоцентрового исследования назартиниба проводили у ранее не получавших лечения пациентов с NSCLC на поздней стадии с мутацией EGFR, несущего активирующие мутации EGFR, а именно L858R и/или ex19del.

Все 45 пациентов получали рекомендуемую пероральную дозу фазы II, составляющую 150 мг, один раз в день по непрерывному графику. Противоопухолевая активность, включая общую частоту ответа (ORR) в соответствии с RECIST v1.1, оцениваемая при помощи независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR), была основной целью исследования, а второстепенные цели включали безопасность, переносимость и фармакокинетику препарата. Средний возраст составлял 64 года, женщины составляли 60% пациентов, участвующих в клиническом исследовании, 62% пациентов были азиатами. Пятьдесят восемь процентов имели показатель общего состояния по шкале ECOG, составляющий 1, у 18 (45%) пациентов на исходном уровне отмечалось наличие метастаза в головной мозг. Мутации EGFR представляли собой ex19del у 56% пациентов, L858R у 40%, у 4% пациентов были другие мутации EGFR. Двадцать девять из 45 пациентов продемонстрировали ответ на назартиниб, с ORR, составляющим 64% (95% доверительный интервал [CI], 49%-78%). Один пациент достиг полного ответа.

На момент прекращения сбора данных 22 марта 2018 года, ответы продолжались у 27 из 29 пациентов, у которых наблюдался ответ на терапию. Частота 6-месячной продолжительности ответа на терапию (DoR) составляла 91%, а средняя DoR не была оценена (NE) и еще не доступна. Частота контроля заболевания составляла 93%.

При применении назартиниба частота 6-месячной выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 83% (медианная NE) и частота 6-месячной общей выживаемости составляла 95% (медианная NE).

Оценка 17 пациентов с метастазами в головной мозг в нецелевых очагах поражения на исходном уровне показала, что у 9 (53%) пациентов наблюдалась регрессия метастаза в головном мозге. У одного из 27 пациентов без метастаза в головной мозг на исходном уровне во время исследования развился новый метастаз в головной мозг. На момент прекращения сбора данных 22 марта 2018 года, ответы продолжались у 27 из 29 пациентов, у которых наблюдался ответ на терапию. Частота 6-месячной продолжительности ответа на терапию (DoR) составляла 91%, а средняя DoR не была оценена (NE). Частота контроля заболевания составляла 93%.

При применении назартиниба частота 6-месячной выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 83% (медианная NE) и частота 6-месячной общей выживаемости составляла 95% (медианная NE).

Данные указывают на эффективность TKI EGFR третьего поколения с хорошим проникновением в мозг. Назартиниб продемонстрировал обнадеживающую эффективность и устойчивые ответы у ранее не получавших лечения пациентов с NSCLC на поздней стадии с мутацией EGFR, включая пациентов с метастазами головного мозга на исходном уровне.

Предварительные данные о пациентах, включенных в исследование за 15 недель до даты завершения сбора данных

Следующий набор данных на основе подлежащих оценке пациентов, включенных в исследование за 15 недель до даты завершения сбора данных дополнительно указывает на то, что назартиниб может быть в частности применим для лечения или предотвращения развития метастаза, представляющего собой метастаз в центральную нервную систему (ЦНС), метастаз в головной мозг и лептоменингеальный метастаз.

Метастазы в головной мозг на исходном уровне оценивались с помощью компьютерной томографии (CT)/магнитно-резонансной томографии (MRI). У десяти из 24 (42%) подлежащих оценке пациентов на исходном уровне отмечалось наличие метастазов в головной мозг.

Назартиниб был эффективен как у пациентов с метастазом в головной мозг на исходном уровне, так и у пациентов без него (см. таблицу ниже). Полные и/или частичные ответы были достигнуты у 5/10 (ORR 50%) и 11/14 (ORR 79%) пациентов с метастазами головного мозга на исходном уровне или без них по оценке BIRC соответственно. DCR (стабильное заболевание, частичный ответ и полный ответ) была сходной у пациентов с (90%) и без (100%) метастазов головного мозга по оценке BIRC. Это позволяет предположить, что назартиниб проникает в мозг и эффективен при лечении опухолей головного мозга.

Таблица: Наилучшая общая частота ответа, оцениваемая относительно метастазов головного мозга на исходном уровне, согласно BIRC в соответствии с RECIST v1.1

BIRC, комитет по независимой оценке в слепом режиме; CT, компьютерная томография; FAS, популяция для полного анализа ;

MRI, магнитно-резонансная томография; RECIST, критерии оценки ответа при солидных опухолях.

Метастазы головного мозга на исходном уровне оценивали по данным CT/MRI.

Кроме того, у 49-летней пациентки с аденокарциномой легкого с мутацией EGFR (ex19del, G719S/A/C), AJCC стадии IV (головной мозг, кость, печень) наблюдался PR в качестве наилучшей общей частоты ответа. Сканирование мозга после первоначального сканирования, проведенное в день 1 5 цикла (113-й день исследования) показало полную нормализацию очага поражения головного мозга по сравнению с очагом поражения головного мозга на исходном уровне по оценке BIRC. Пациентка ранее не лечилась от метастазов в головной мозг, что позволяет предположить, что этот результат был связан с назартинибом, а не с отсроченным ответом на радиологическое лечение или другое лечение.

Пример 3: Рандомизированное открытое исследование фазы III назартиниба в качестве единственного применяемого средства по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом) в качестве лечения первой линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с активирующими мутациями EGFR.

Целью данного исследования является оценка превосходства EGF816 в качестве единственного применяемого средства, оцениваемого по PFS, определяемого центральным BIRC по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом), у пациентов с местнораспространенным или метастатическим NSCLC, которые ранее не получали лечения, при этом опухоли пациентов характеризовались наличием активирующих мутаций EGFR (L858R или ex19del).

Первичной целью данного исследования является сравнение эффективности EGF816 в качестве единственного применяемого средства по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом), измеряемой по PFS согласно оценке центрального BIRC и в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1). Ключевой вторичной целью данного исследования является сравнение общей выживаемости (OS) пациентов при лечении с применением EGF816 в качестве единственного применяемого средства по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом). Другими вторичными целями являются следующие:

Провести дальнейшую оценку эффективности EGF816 в качестве единственного применяемого средства по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом), по PFS, как было определено исследователями, ORR, DoR, частоте контроля заболевания (DCR) и времени до развития ответа (TTR), которые определяются центральным BIRC.

Провести оценку длительного благоприятного действия EGF816

Провести оценку противоопухолевой активности EGF816 в центральной нервной системе (ЦНС) по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом), измеренной по времени до прогрессирования опухоли в ЦНС, ORR в ЦНС, и DoR в ЦНС, которые определяются центральным нейрорадиологическим BIRC в соответствии с модифицированными RECIST 1.1 для пациентов с заболеванием ЦНС на исходном уровне.

Охарактеризовать фармакокинетику (PK) EGF816 в качестве единственного применяемого средства.

Провести оценку влияния EGF816 в качестве единственного применяемого средства по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом), на результаты лечения по оценке пациента (PRO), включая симптомы пациентов, связанные с заболеванием, и качество жизни пациентов, связанное со здоровьем (HRQoL).

Провести оценку профиля EGF816 в качестве единственного применяемого средства по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом).

В исследуемую популяцию входят взрослые пациенты с местнораспространенным или метастатическим NSCLC с активирующими мутациями EGFR (L858R или ex19del), которые ранее не получали лечение.

Пациенты рандомизированы в соотношении 1:1: группа A (препарат на выбор исследователя): эрлотиниб в дозе 150 мг QD, принимаемый без еды или гефитиниб в дозе 250 мг QD, принимаемый во время еды или без еды, или группа B: EGF816 в дозе 50 мг QD, или 75 мг QD, или 100 мг QD, или 150 мг QD, принимаемый во время еды или без еды.

Уровень техники

Осимертиниб (Tagrisso®), один из ингибиторов EGFR третьего поколения, показан к применению при метастатическом NSCLC с положительным статусом мутации T790M EGFR у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после терапии с применением TKI EGFR(Jänne et al. 2015, N Engl J Med., vol. 372 (18), pp. 1689-1699).

В исследовании FLAURA (NCT02296125) сообщалось о положительных результатах лечения с применением осимертиниба в качестве лечения первой линии NSCLC с мутацией EGFR: исследователь сообщил, что медианная выживаемость без прогрессирования заболевания была значительно дольше при применении осимертиниба по сравнению с применением стандартных TKI EGFR (18,9 месяцев по сравнению с 10,2 месяцев; HR прогрессирования заболевания или смерти, доверительный интервал [CI] 0,46; 95%, 0,37-0,57; P<0,001). Частота объективных ответов (ORR) была аналогичной в двух группах: 80% при лечении с применением осимертиниба и 76% при лечении с применением стандартных TKI EGFR (отношение шансов, 1,27; 95% CI, 0,85-1,90; P=0,24). Медианная продолжительность ответа на терапию составляла 17,2 месяцев (95% CI, 13,8-22,0) при лечении с применением осимертиниба по сравнению с 8,5 месяцев (95% CI, 7,3-9,8) при лечении с применением стандартных TKI EGFR. Данные об общей выживаемости были неполными при промежуточном анализе (25% завершенности). Частота выживаемости через 18 месяцев составила 83% (95% CI, 78-87) при лечении с применением осимертиниба и 71% (95% CI, 65-76) при лечении с применением стандартных TKI EGFR (соотношение рисков смерти 0,63; 95% CI, 0,45-0,88; P=0,007 [не является значимым в промежуточном анализе]). Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями (AE) по любой причине были сыпь или акне (58% в группе, принимавшей осимертиниб, и 78% в группе, принимавшей стандартные TKI EGFR), диарея (58% и 57% соответственно) и сухость кожи (36% в каждой группе). AE степени 3 или выше встречались реже при лечении с применением осимертиниба, чем при лечении с применением стандартных TKI EGFR (34% по сравнению с 45%) (Soria et al. 2018, N Engl J Med, vol. 378 (2), pp. 113-125).

Эрлотиниб (Tarceva®) является орально активным сильнодействующим селективным ингибитором TK EGFR. Эрлотиниб был одобрен в большинстве стран в качестве лечения первой линии пациентов с метастатическим NSCLC, опухоли которых характеризовались наличием мутаций EGFR, представляющих собой мутации ex19del или L858R по типу замены. За дополнительной информацией обращаться к местной инструкции по применению эрлотиниба (Tarceva®).

Безопасность и эффективность эрлотиниба в качестве монотерапии при лечении первой линии пациентов с метастатическим NSCLC с мутациями EGFR, представляющими собой мутации ex19del или L858R по типу замены, были продемонстрированы в рандомизированном открытом клиническом исследовании, проведенном в Европе (исследование EURTAC), в котором 174 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема эрлотиниба в дозе 150 мг один раз в день или для приема препарата дуплетной химиотерапии на основе платины (n=88). Медианная PFS по оценке исследователя составляла 9,7 месяцев для эрлотиниба по сравнению с 5,2 месяцев для химиотерапии на основе платины, улучшения OS не отмечалось (Rosell et al. 2012, Lancet Oncol. vol. 13 (3), pp. 239-246).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 20%) при приеме эрлотиниба по результатам объединенного анализа были сыпь (в большинстве случаев акнеформная), диарея, анорексия, усталость, одышка, кашель, тошнота и рвота. ILD встречалась у 1,1% пациентов.

Гефитиниб (Iressa®) представляет собой сильнодействующий и селективный обратимый ингибитор TK EGFR. Гефитиниб был одобрен в большинстве стран в качестве лечения первой линии пациентов с NSCLC, опухоли которых характеризовались наличием мутаций EGFR, представляющих собой мутации ex19del или L858R по типу замены.

Рандомизированное исследование IPASS первой линии фазы III было проведено среди пациентов из Азии, имеющих NSCLC на поздней стадии (стадии IIIB или IV) с гистологическим исследованием аденокарциномы, бывших незаядлых курильщиков. Пациенты были рандомизированы 1,217 (1:1) для получения гефитиниба или карбоплатина/паклитаксела. У пациентов с активирующими мутациями EGFR гефитиниб продемонстрировал более высокую PFS, составляющую 9,5 месяцев, по сравнению с 6,3 месяцев, ORR (71,2% по сравнению с 47,3%), без существенной разницы в общей выживаемости по сравнению с карбоплатином/паклитакселем.

Наиболее часто зарегистрированными нежелательными реакциями на лекарственный препарат (встречающимися у более чем 20% пациентов) среди 2463 пациентов, которые проходили лечение с применением гефитиниба, были диарея и кожные реакции (включая сыпь (в большинстве случаев акнеформную), акне, сухость кожи и зуд). Нежелательные реакции на лекарственный препарат обычно возникают в течение первого месяца терапии и обычно обратимы. У приблизительно 8% пациентов наблюдалась тяжелая нежелательная реакция на лекарственный препарат (степени 3 или 4). Приблизительно 3% пациентов прекратили терапию из-за нежелательной реакции на лекарственный препарат. ILD встречалась у 1,3% пациентов, часто в тяжелой форме (CTC степени 3-4). Сообщалось о случаях летального исхода.

Обоснование плана исследования

Данное исследование представляет собой глобальное открытое многоцентровое активно-контролируемое рандомизированное исследование фазы III с 2 группами, предназначенное для сравнения эффективности и безопасности EGF816 в качестве единственного применяемого средства по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом), у ранее не получавших лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим NSCLC стадии IIIB/IIIC (не подходящего для окончательной мультимодальной терапии) или стадии IV (Detterbeck et al. 2017, Chest, vol. 151 (1), pp. 193-203), который характеризуется наличием активирующей мутации EGFR (L858R или ex19del).

Первичной целью данного исследования является оценка эффективности EGF816 в качестве единственного применяемого средства по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом), измеряемой по PFS согласно оценке центрального BIRC и в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1).

Пациенты рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп лечения:

группа A: контрольная группа (препарат на выбор исследователя): эрлотиниб в дозе 150 мг QD или гефитиниб в дозе 250 мг QD;

группа B: EGF816 в дозе 50, 75, 100 или 150 мг QD.

Обоснование выбора дозы и режима лечения

Общая оценка соотношения пользы/риска EGF816 считается благоприятной для лечения ранее не получавших лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим NSCLC, который характеризуется наличием активирующих мутаций EGFR, которые ранее не подвергались лечению. На основании результатов исследования CEGF816X2101 доза EGF816, составляющая 150 мг QD, была выбрана в качестве RP2D, так как она хорошо переносилась и демонстрировала противоопухолевую активность у пациентов 2^й линии с NSCLC с мутациями EGFR с положительным статусом T790M и у пациентов 1^й линии с NSCLC с мутациями EGFR, которые были включены в исследование в фазе I (часть исследования повышения дозы) и фазе II (часть применения ранее установленной максимальной переносимой дозы в расширенной популяции). Частота прекращения исследования была низкой, а именно 7,5% (n=3) случаев прекращения исследования в фазе II (часть применения ранее установленной максимальной переносимой дозы в расширенной популяции) (2,5% из-за нежелательного явления).

Кроме того, был также проведен исследовательский анализ типа доза-ответ с использованием данных эффективности (подтвержденный ответ) и данных безопасности (сыпь) из фазы I (часть исследования повышения дозы) исследования CEGF816X2101, подтвердивший 150 мг QD в качестве оптимальной дозы для монотерапии с применением EGF816.

В целом, на основании данных об эффективности и безопасности фазы I (исследование повышения дозы) и фазы II (применение ранее установленной максимальной переносимой дозы в расширенной популяции) и анализа типа доза/воздействие-ответ, доза 150 мг QD была выбрана в качестве дозы для данного исследования фазы III, которая должна обеспечить благоприятное соотношение польза/риск для ранее не получавших лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим NSCLC с активирующими мутациями EGFR.

В заключение, назартиниб при дозе 150 мг QD был эффективен у пациентов с NSCLC на поздней стадии с мутацией EGFR с контролируемым профилем безопасности как в условиях предварительного лечения, так и у пациентов, ранее не проходивших лечения, при дозе 150 мг QD, применяемой в данной фазе III исследования при лечении NSCLC с мутацией EGFR.

Способы

Описание плана исследования

Данное исследование представляет собой открытое многоцентровое активно-контролируемое рандомизированное исследование фазы III с 2 группами, направленное на оценку эффективности и безопасности EGF816 по сравнению с препаратом, выбранным исследователем (эрлотинибом или гефитинибом), у ранее не получавших лечение взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим NSCLC стадии IIIB/IIIC (не подходящего для окончательной мультимодальной терапии, включая хирургическое вмешательство) или стадии IV, который характеризуется наличием активирующей мутации EGFR (L858R или ex19del).

Пациенты рандомизированы в соотношении 1:1:

группа A (препарат на выбор исследователя): эрлотиниб в дозе 150 мг QD, принимаемый без еды, или гефитиниб в дозе 250 мг QD, принимаемый во время еды или без еды, или

группа B: EGF816 в дозе 50, 75, 100 или 150 мг QD, принимаемый во время еды или без еды.

Допускается переход из одной группы лечения в другую; в группе A (препарат на выбор исследователя) не разрешается переходить на прием другого препарата (эрлотиниба или гефитиниба) в ходе исследования.

Данное исследование включает следующие этапы:

период предварительного отбора на основе молекулярного анализа

скрининговый период (после подписания основной формы информированного согласия (ICF) за 28 дней до рандомизации)

период лечения до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или прекращения приема исследуемого препарата по любой другой причине

период наблюдения в отношении безопасности препарата (30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата)

• последующее наблюдение после лечения для пациентов, которые прекращают прием исследуемого препарата по причинам, не связанным с отзывом согласия, прогрессирующим заболеванием, беременностью, началом новой противоопухолевой терапии, утратой контакта для последующего наблюдения, прекращением исследования спонсором или смертью пациента

последующее наблюдение для оценки выживаемости, включая PFS2.

Критерии включения

Пациенты, подходящие для включения в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

- письменное информированное согласие, полученное до каких-либо скрининговых процедур

- гистологически задокументированный местнораспространенный или метастатический NSCLC стадии IIIB/IIIC или стадии IV с задокументированным наличием активирующей мутации EGFR (L858R или ex19del)

- предоставление образца опухолевой ткани для ретроспективного анализа статуса мутации EGFR

- отсутствие предшествующего лечения какой-либо системной противоопухолевой терапией на поздней стадии

- пациент избавился от всех токсических эффектов, связанных с предшествующим лечением

- наличие как минимум одного измеримого очага поражения в соответствии с RECIST 1.1

- показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) ≤1

- при скрининговом визите должны соответствовать следующим лабораторным показателям:

абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л

количество тромбоцитов ≥75×109/л

уровень гемоглобина (Hgb) ≥9 г/дл

клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин, рассчитанный с использованием формулы Кокрофта-Голта

общий билирубин ≤1,5 x ULN

активность аспартат-аминотрансферазы (AST) ≤ 3,0 x ULN, за исключением пациентов с метастазом в печень, которые могут быть включены в исследование только в том случае, если AST ≤5,0 x ULN

активность аланин-аминотрансферазы (ALT) ≤ 3,0 x ULN, за исключением пациентов с метастазом в печень, которые могут быть включены в исследование только в том случае, если ALT ≤5,0 x ULN

Критерии исключения

- предшествующее лечение с применением TKI EGFR

- установленный положительный статус мутации T790M. Наличие других известных активирующих мутаций EGFR, отличных от L858R или ex19del. Пациенты, опухоли которых содержат другие мутации EGFR одновременно с мутациями EGFR, представляющими собой L858R или ex19del, подходят для участия в исследовании.

- симптоматические метастазы в головной мозг

- интерстициальное заболевание легких или интерстициальный пневмонит в анамнезе

- любое заболевание, при котором, по мнению исследователя, пациент не может участвовать в исследовании из соображений безопасности, соблюдения процедур клинического исследования или интерпретации результатов исследования

- наличие или наличие в анамнезе злокачественного заболевания, отличного от NSCLC, которое было диагностировано и/или которое требовало лечения в течение последних 3 лет

- наличие клинически значимых офтальмологических отклонений

- буллезные и эксфолиативные кожные заболевания любой степени тяжести

- наличие или наличие в анамнезе микроангиопатической гемолитической анемии с тромбоцитопенией

- известная история положительных результатов тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

- нарушение сердечной деятельности или сердечной реполяризации

- обширное оперативное вмешательство: ≤4 недель до начала исследуемого лечения или пациенты, которые не избавились от побочных эффектов такой процедуры

- невозможность или нежелание глотать таблетки или капсулы

- беременные или кормящие женщины-пациентки

- женщины детородного возраста, которые отказываются или не могут использовать высокоэффективный метод контрацепции, как определено в протоколе исследования

- сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Режим введения доз

EGF816, эрлотиниб или гефитиниб вводят перорально один раз в день по непрерывному графику дозирования. Полный цикл лечения определяется как 21 день ежедневного приема (таблица 8).

Таблица 8. Доза и график лечения.

Таблица 9. Другие дозы, предусмотренные для EGF816, эрлотиниба и гефитиниба.