Результат интеллектуальной деятельности: Способ ранней диагностики оптической нейропатии на фоне системной или комбинированной химиотерапии у детей с ретинобластомой

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для ранней диагностики оптической нейропатии на фоне системной или комбинированной химиотерапии у детей с ретинобластомой с помощью метода спектральной оптической когерентной томографии.

Ретинобластома (РБ) - злокачественная опухоль сетчатки у детей, частота встречаемости которой составляет 1 на 15000-20000 новорожденных (Саакян С.В. с соавт. Федеральные клинические рекомендации «диагностика, мониторинг и лечение детей с ретинобластомой» (Национальный протокол). Российская педиатрическая офтальмология. 2015;4: 43-48; Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). М.: Медицина, 2005. - 199 с.).

В настоящее время во всем мире принята стратегия комбинированного органосохраняющего лечения ретинобластомы, включающая системную, локальную [суперселективную интраартериальную (СИАХТ) и интравитреальную (ИВХТ)] полихимиотерапию и фокальное (разрушающую лазерную коагуляцию, транспупиллярную термотерапию, брахитерапию, криодеструкцию) лечение (Shields C.L., Jorge R., Say E.A., Magrath G., Alset A., Caywood E., et al. Unilateral retinoblastoma managed with intravenous chemotherapy versus intra-arterial chemotherapy. Outcomes based on the international classification of retinoblastoma. Asia Рас J Ophthalmol. 2016;5:97-103; Abramson D.H., Ji X., Francis C.H., Catalanotti F., Catalanotti F., Brodie S.E., et al. Intravitreal chemotherapy in retinoblastoma: expanded use beyond intravitreal seeds. Br J Ophthalmol. 2019;103:488-93.). Проводимое лечение направлено на полное разрушение опухолевых узлов и сохранение глаза и жизни ребенка (Саакян С.В., Тацков Р.А., Мякошина Е.Б., Ушакова Т.Л., Поляков В.Г. Эффективность транспупиллярной термотерапии в комбинированном лечении малых кальцифицированных ретинобластом. Российский офтальмологический журнал. 2017;10(3):71-78; Francis J.H., Roosipu N., Levin A.M., Brodie S.E., Dunkel I.J., Gobin Y.P., et al. Current treatment of bilateral retinoblastoma: the impact of intraarterial and intravitreous chemotherapy. Neoplasia. 2018;20:757-63.).

Одним из компонентов лечения РБ является химиотерапия (XT), с одной стороны, разрушающая опухоль, а с другой, вызывающая побочные эффекты и осложнения (ретиноангиопатию, спазм центральной артерии сетчатки, перипапиллярный ретинальный отек, распространяющийся на макулу, хориоретинальную атрофию) (Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Исмаилова Д.М. Макулопатия и хориоретинопатия у детей с ретинобластомой на фоне химиотерапии: клинико-морфометрические исследования. Российская педиатрическая офтальмология. 2018.13(4):167-175, Saakyan S., Myakoshina Е., Ismailova D. Retinopathy in young retinoblastoma patients receiving a chemotherapy treatment: clinical trials and morphometric analysis. Ophthalmic Genetic. 2019 Dec;40(6):521-533. doi: 10.1080/13816810.2019.1711427.).

В последние годы в комплекс диагностических мероприятий, направленных на раннее выявление РБ, включена спектральная оптическая когерентная томография (СОКТ), позволяющая на микронном уровне выявить патологию различных структур глазного дна как до лечения, так и на фоне проводимой терапии (Нероев В.В., Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Тацков Р.А., Зайцева О.В., Рябина М.В. Первый опыт применения оптической когерентной томографии в диагностике первичной и остаточной ретинобластомы. Вестн. офтальмол. 2012; 2: 8-12; Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Зайцева О.В., Рябина М.В. Способ дифференциальной диагностики различных форм первичной начальной ретинобластомы у детей. Патент на изобретение №2479255 от 20.04.2013.). Однако данные литературы об анализе области ДЗН и перипапиллярных зон у детей с РБ на фоне лечения единичны (Said А. М. A., Elbayomi А. М., Shaat А. А. К. Structural changes of the macula and optic nerve head in the remaining eyes after enucleation for retinoblastoma: an optical coherence tomography study. BMC Ophthalmology. 2017; 17:251. DOI 10.1186/s12886-017-0650-9.).

Доклинические признаки оптической нейропатии на фоне системной или комбинированной химиотерапии у детей с РБ до настоящего времени не определяли.

Известен «Способ диагностики отека головки зрительного нерва» (патент РФ №2348345 от 09.08.2007), в котором отмечено, что если «...одновременно отношение площади экскавации к площади зрительного нерва находится в диапазоне более 0,05, но не более 0,1, и объем нейроретинального пояска находится в диапазоне менее 1,2 мм³, но не менее 0,9 мм³, то устанавливают диагноз отека головки зрительного нерва» [Шпак А.А., Огородникова С.Н. Способ диагностики отека головки зрительного нерва» патент РФ №2348345 от 09.08.2007.]. Кроме того в Клинических рекомендациях «Атрофия зрительного нерва» указано, что «при частичной атрофии зрительного нерва - диапазон глубины головки зрительного нерва - менее 0,52 мм, площадь ободка - менее 1,28 мм², площадь экскавации - более 0,16 мм » [Клинические рекомендации «Атрофия зрительного нерва». 2016. https://diseases.medelement.com/diseases//атрофия-зрительного-нерва/14765.]. Однако определение доклинических признаков оптической нейропатии (отека ДЗН, атрофии зрительного нерва) на фоне комбинированного лечения детей с РБ не проводили.

В доступной литературе найдены единичные работы по исследованию морфометрических показателей ДЗН у детей при РБ [Do J.L., Do В., Berry J. L. Optical Coherence Tomography for Diagnosis and Management of Retinoblastoma. Advances in ophthalmology and optometry 2017; 2 (1). 101-118. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yaoo.2017.03.006]. Так, для этих целей Said А.М.А. с соавт. исследовали показатель перипапиллярной толщины слоя нервных волокон в парных глазах после монокулярной энуклеации без XT и выявлено, что этот показатель достоверно больше, чем у здоровых пациентов [Said А. М. A., Elbayomi А. М., Shaat А. А. К. Structural changes of the macula and optic nerve head in the remaining eyes after enucleation for retinoblastoma: an optical coherence tomography study. BMC Ophthalmology. 2017; 17:251. DOI 10.1186/s12886-017-0650-9]. Однако другие параметры ДЗН не анализировали в сравнительном аспекте на разных этапах лечения.

Известен способ диагностики патологии глазного дна, применяющийся при РБ, - ультразвуковое исследование, который позволяет определить размеры опухоли до и на фоне лечения (Chawla В., Bhaskaran К., Dada Т., Bajaj M.S., Kashyap S., Shende D. Evaluation of the role of ultrasound biomicroscopy in advanced retinoblastoma: A prospective study on Asian Indian children. Ophthalmic Genet. 2020;41 (2): 125-130. doi: 10.1080/13816810.2020.1737946; Graaf P., Goricke S., Rodjan F., Galluzzi P. et al. Guidelines for imaging retinoblastoma: imaging principles and MRI standardization. Pediatr Radiol. 2012 Jan; 42(1): 2-14. doi: 10.1007/s00247-011-2201-5). Этот способ выбран как ближайший аналог. Однако для выявления ранних доклинических признаков оптической нейропатии, включающих наличие отека или атрофии ДЗН, возникающих на фоне системной или комбинированной химиотерапии у детей с ретинобластомой, является малоинформативным.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа ранней доклинической диагностики оптической нейропатии, возникающей на фоне системной или комбинированной химиотерапии у детей с РБ с помощью СОКТ.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность корректировки тактики лечения, раннее проведение сопроводительной противовоспалительной, противоотечной терапии, предупреждение прогрессирования атрофии ДЗН.

Технический результат достигается за счет исследования на фоне химиотерапии с помощью СОКТ зоны ДЗН объема нейроретинального пояска и средней толщины нервных волокон.

Нами проведено исследование по выявлению наиболее значимых ранних доклинических диагностических признаков оптической нейропатии, возникающей на фоне системной или комбинированной химиотерапии 38 пациентов (76 глаз) с РБ в возрасте в среднем 21±1,5 мес. Среди них с бинокулярным поражением - 20 детей (40 больных глаз), с монокулярным -18 (18 больных, 18 здоровых глаз). Из них 58 пораженных глаз до лечения относили к группам А (3), В (16), С(33), D (3), Е (3) (по международной АВС-классификации, 2001 г., Амстердам). Все узлы опухоли локализовались на глазном дне вне ДЗН.

После полного обследования внутренних органов и исключения метастатической болезни больным с РБ проводили общепринятые офтальмологические и инструментальные (Ret Cam III, ультразвуковое исследование, СОКТ) методы обследования в условиях медикаментозного сна с максимальным медикаментозным мидриазом. Для оценки параметров ДЗН выполняли обследование на СОКТ и использовали протоколы сканирования ONH и RNFL analysis.

В качестве лечения проводили системную (по схеме винкристин 1,5 мг/м в/в в 1-й день, этопозид 150 мг/м² в/в в 1-й и 2-й дни, карбоплатин 560 мг/м² в/в в 1-й день) и локальную (суперселективную интраартериальную с мелфаланом 5 мг и интравитреальную с мелфаланом 16 мкг и топотеканом 16 мкг) химиотерапию.

Первое исследование зоны ДЗН 58 больных глаз выполняли с помощью ОКТ до лечения, второе - после 3-4 курсов системной химиотерапии, третье - после 6 курсов системной XT и 1-3 курсов суперселективной интраартериальной (СИАХТ) и 4-9 курсов интравитреальной химиотерапии (ИВХТ). С помощью СОКТ измеряли площади ДЗН, экскавации, нейроретинального пояска, объем экскавации, максимальную глубину экскавации ДЗН, соотношение экскавации к радиусу ДЗН.

В качестве контроля обследовали 15 здоровых детей (30 глаз) соответствующего возраста.

Ретроспективный анализ данных на всех сроках проведения комбинированной или системной химиотерапии у детей с РБ дал возможность выявить наиболее значимые морфометрические показатели, которые могут быть использованы для доклинической диагностики оптической нейропатии на фоне системной или комбинированной химиотерапии у детей с РБ.

В то время как офтальмоскопически после 3 курсов химиотерапии отмечали светло-розовый цвет ДЗН, ровные, четкие границы, округлую или овальную форму, определяли нормальную экскавацию, в центре ДЗН диагностировали сосуды сетчатки, что не могло свидетельствовать в пользу начальных проявлений оптической нейропатии. Через 6 курсов после системной XT, 1-3 процедур СИАХТ и 4-9 процедур ИВХТ офтальмоскопически перипапиллярно отмечали легкое побледнение глазного дна, контур ДЗН четкий, некоторое сужение сосудов сетчатки, что также еще не свидетельствовало о развитии оптической нейропатии.

При ретроспективном анализе данных СОКТ в отношении зоны ДЗН на разных сроках на фоне химиотерапии и после ее окончания выявили наиболее значимые параметры, указывающие на начальные проявления оптической нейропатии. Такими параметрами оказались средняя толщина слоя нервных волокон и объем нейроретинального пояска. Эти параметры достоверно отличались от показателей, выявленных у здоровых детей соответствующего возраста (р<0,01), что свидетельствовало о начале развития доклинической оптической нейропатии, проявляющейся отеком или атрофией в зависимости от численных показателей указанных параметров.

Способ осуществляют следующим образом. У ребенка с РБ на фоне проводимой системной или комбинированной химиотерапии проводят спектральную оптическую когерентную томографию зоны ДЗН. При объеме нейроретинального пояска 0,87 мм³ и более и средней толщине слоя нервных волокон 0,39 мм и более прогнозируют оптическую нейропатию, проявляющуюся отеком диска зрительного нерва. При объеме нейроретинального пояска 0,86 мм³ и менее и средней толщине слоя нервных волокон 0,38 мм и менее диагностируют оптическую нейропатию, проявляющуюся атрофией диска зрительного нерва.

Для проведения обследования необходимо присутствие анестезиологической бригады, двух врачей-офтальмологов, врача-диагноста и медицинской сестры. Исследование у детей проводят в условиях медикаментозного сна с максимальным медикаментозным мидриазом. Пациенту устанавливают подбородок на подставку и фиксируют взгляд с помощью векорасширителя и стеклянной палочки на мигающем объекте в линзе фундус-камеры. Камера приближается к глазу пациента до тех пор, пока изображение ДЗН не отобразится на мониторе. После этого следует зафиксировать камеру нажатием кнопки фиксатора и отрегулировать четкость изображения. Оптимальное расстояние между исследуемым глазом и линзой камеры - 9 мм. После чего изображение передается на экран компьютера.

Полученные данные указывают на необходимость проведения сопроводительного противоотечного и противовоспалительного лечения, направленного на уменьшение признаков отека и атрофии ДЗН и диктуют необходимость оценить планирование количества процедур локальной химиотерапии в сочетании с системной химиотерапией в комбинированном лечении больных с РБ.

Пример 1. У больной А., 6 мес. при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне левого глаза выявлен очаг подозрительный на ретинобластому. Направлена в Специализированный Центр.

Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Установлен диагноз ретинобластомы левого глаза. Рекомендовано проведение 3 курсов системной химиотерапии.

Результаты исследований после проведенного лечения.

1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU - 18 мм рт.ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.

4. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 2,5 PD от ДЗН с 2 до 3 часов визуализируется очаг с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью, густым плоским скоплением пигмента, окруженным беспигментным желтовато-беловатым ободком.

5. Эхография OS: «+» - ткань не определяется.

6. Результаты СОКТ показали объем нейроретинального пояска - 0,9 мм³, средняя толщина слоя нервных волокон - 0,5 мм.

Офтальмоскопические показатели области ДЗН соответствовали нормальному состоянию изучаемой области. Однако полученные с помощью СОКТ морфометрические параметры, дали возможность предположить развитие доклинической оптической нейропатии, проявляющиеся отеком ДЗН, возникающие на фоне системной химиотерапии. При осмотре пациента через 1 месяц на глазном дне при офтальмоскопии отмечено нечеткость контура, более розовый цвет ДЗН с затрудненной визуализацией центральных артерии и вены, что могло свидетельствовать о развитии отека ДЗН, проявившем себя уже клинически. Таким образом, полученные ранее параметры СОКТ свидетельствовали о развитии отека, что требовало назначения сопроводительного противоотечного и противовоспалительного лечения, направленного на уменьшение признаков отека ДЗН на 1 месяц ранее.

Пример 2. У больной Л., 8 мес. при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг подозрительный на ретинобластому левого глаза. Направлена в Специализированный Центр.

Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Установлен диагноз ретинобластомы левого глаза. Рекомендовано проведение 3 курсов системной химиотерапии. Результаты исследований после проведенного лечения.

1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU -17 мм рт.ст.

3. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.

4. Прямая офтальмоскопия: OS - определяли нечеткость контура, более розовый цвет ДЗН, с затрудненной визуализацией центральных артерии и вены, в 1,5 PD от ДЗН с 4 до 5 часов визуализируется очаг с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью, густым плоским скоплением пигмента, окруженным беспигментным желтовато-беловатым ободком.

5. Эхография OS: «+» - ткань не определяется.

6. Результаты СОКТ

1) объем нейроретинального пояска - 1,5 мм³, 2) средняя толщина слоя нервных волокон - 0,6 мм.

Оценили офтальмоскопические показатели области ДЗН, которые соответствовали признакам отека ДЗН. Полученные морфометрические результаты также свидетельствовали и подтверждали наличие оптической нейропатии, проявляющиеся отеком ДЗН, возникающие на фоне системной химиотерапии. Полученные данные потребовали проведения сопроводительного противоотечного и противовоспалительного лечения, направленного на уменьшение признаков отека ДЗН.

При осмотре через 1 месяц офтальмоскопически определяли ДЗН бледно-розовый, границы четкие, что свидетельствовало о снижении признаков отека, тем самым снижалась вероятность развития оптической нейропатии.

Пример 3. У больной Р., 5 мес. при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлено два проминирующих очага, заподозрен диагноз ретинобластома левого глаза. Направлена в Специализированный Центр. Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Установлен диагноз ретинобластомы левого глаза. В несколько этапов с регулярными осмотрами 1 раз 1,5-2 месяца проведено комбинированное лечение, включающее 6 курсов системной химиотерапии, 4 процедуры СИАХТ.

Результаты исследований после проведенного лечения.

1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU - 16 мм рт.ст.

3. Биомикроскопия: OU- спокойны, среды прозрачны.

4. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, перипапиллярно некоторое побледнение глазного дна, в 3 PD от ДЗН с 6 до 8 часов и в 2 PD от ДЗН с 9 до 11 часов диагностированы очаги с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью, густым плоским скоплением пигмента, окруженным беспигментным желтовато-беловатым ободком.

5. Эхография OS: «+» - ткань не определяется.

6. Результаты СОКТ показали объем нейроретинального пояска - 0,7 мм³, 2) средняя толщина слоя нервных волокон - 0,2 мм.

При этом офтальмоскопические показатели области ДЗН соответствовали практически нормальному состоянию изучаемой области. Однако полученные морфометрические результаты расценили как доклиническое проявление оптической нейропатии, проявляющиеся началом атрофии ДЗН, сопровождающие комбинированную химиотерапию.

При осмотре глазного дна через 2 месяца отмечено побледнение глазного дна в перипапиллярной области, контур ДЗН четкий, побледнение ДЗН, облитерацию сосудов сетчатки, что свидетельствовало о развитии атрофии ДЗН. Таким образом, полученные параметры СОКТ свидетельствовали ранее о развитии атрофии ДЗН.

Пример 4. У больного В., 6 мес. при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлено три проминирующих очага, заподозрен диагноз ретинобластома левого глаза. Направлен в Специализированный Центр. Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Установлен диагноз ретинобластомы левого глаза. В несколько этапов с регулярными осмотрами 1 раз 1,5-2 месяца проведено комбинированное лечение, включающее 6 курсов системной химиотерапии, 2 процедуры СИАХТ.

Результаты исследований после проведенного лечения.

1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU - 17 мм рт.ст.

3. Биомикроскопия: OD - спокоен, среды прозрачны. OS - спокоен, в стекловидном теле плотные кальцинаты.

4. Прямая офтальмоскопия: OS - перипапиллярно отмечали побледнение глазного дна, контур ДЗН четкий, сужение сосудов сетчатки, в 2 PD от ДЗН с 1 до 3 часов, в 3 PD от ДЗН с 6 до 8 часов, в 2,5 PD от ДЗН с 9 до 11 часов диагностированы очаги с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью, густым плоским скоплением пигмента, окруженным беспигментным желтовато-беловатым ободком.

5. Эхография OS: «+» - ткань не определяется.

6. Результаты СОКТ.

1) объем нейроретинального пояска - 0,2 мм³, 2) средняя толщина слоя нервных волокон - 0,1 мм.

Оценили офтальмоскопические показатели области ДЗН, которые свидетельствовали об атрофии ДЗН. Полученные морфометрические результаты подтверждали наличие оптической нейропатии, проявляющиеся атрофией ДЗН, сопровождающие комбинированную химиотерапию. Это потребовало применения противовоспалительного, дегидратационного лечения.

При осмотре через 1 месяц офтальмоскопически отмечали сохранение в перипапиллярной области незначительного побледнения глазного дна, четкий контур ДЗН, незначительное сужение сосудов сетчатки, что свидетельствовало об отсутствии прогрессии начальной атрофии. Назначение своевременного лечения дало возможность приостановить дальнейшее усугубление признаков атрофии.

Таким образом, полученные данные требуют дифференцированного подхода к количеству курсов и процедур химиотерапевтического лечения и в случае формирования хориоретинального рубца диктуют необходимость наблюдения с регулярными осмотрами в течение первого года и при отсутствии рецидива постоянные динамические осмотры с максимальным медикаментозным мидриазом. Применение СОКТ показало себя в качестве метода используемого для выявления и прогнозирования развития оптической нейропатии, проявляющейся отеком или атрофией с целью назначения сопроводительной противовоспалительной, противоотечной терапии. С помощью метода СОКТ можно определить с достаточной точностью ранние доклинические симптомы оптической нейропатии, развивающейся на фоне системной или комбинированной химиотерапии у детей с РБ.