Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С НЕЙРОЭНДОКРИННЫМ КОМПОНЕНТОМ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для диагностики нейроэндокринных аденокарцином при заболевании поджелудочной железы.

Рак поджелудочной железы занимает 14-е место по распространенности рака и 7- е место по смертности от рака в мире. По оценкам Globocan, в 2018 году в мире будет 458918 диагнозов и 432242 случая смерти от рака поджелудочной железы (International Agency for Research on Cancer, World Health Organization, 2018). Основным фактором, влияющим на исход заболевания, является стадия опухоли на момент постановки диагноза (см. Vincent A, Herman J, Schulick R, Hruban RH, Goggins M. Pancreatic cancer. Lancet. 2011; 378:607-620. [PMC free article] [PubMed]). К сожалению, рак поджелудочной железы часто появляется поздно, и только 20% пациентов с раком поджелудочной железы имеют хирургически резектируемое заболевание во время презентации (см. Vincent A, Herman J, Schulick R, Hruban RH, Goggins M. Pancreatic cancer. Lancet. 2011; 378:607-620. [РМС free article] [PubMed]; см. Ilic M, Ilic I. Epidemiology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol. 2016; 22:9694-9705, 2016).

У пациентов, которые могут успешно пройти хирургическую резекцию, 5-летняя выживаемость указана как 27%, в то время как у пациента с местно-распространенным или метастатическим заболеванием медианная выживаемость составляет соответственно от шести до одиннадцати месяцев и двух и шести месяцев (см. Cancer Research UK. 2017. Survival Pancreatic cancer. Cancer Research UK. Available from: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/pancreatic-cancer/survival; см. Martinez-Useros, J., Li, W., Cabeza-Morales, M, & Garcia-Foncillas, J. (2017). Oxidative Stress: A New Target for Pancreatic Cancer Prognosis and Treatment. Journal of clinical medicine, 6(3), 29. doi: 10.3390/jcm6030029). Несмотря на успехи в хирургическом и медицинском лечении рака поджелудочной железы, показатели выживаемости в течение 5 лет были минимальными. Растущая заболеваемость и сохраняющиеся низкие показатели выживаемости подчеркивают необходимость определения методов скрининга пациентов с высоким риском, разработки методов раннего выявления и улучшения как хирургического, так и медицинского ведения этих пациентов. Значительные различия в заболеваемости раком поджелудочной железы между странами также позволяют предположить, что факторы окружающей среды играют важную роль в качестве факторов риска заболевания (см. McGuigan, А., Kelly, P., Turkington, R.С., Jones, С., Coleman, Н.G., & McCain, R.S. (2018). Pancreatic cancer: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World journal of gastroenterology, 24(43), 4846-4861).

Рак поджелудочной железы, как правило, заболевание пожилых людей. Крайне редко диагностирован в возрасте до 30 лет, и 90% вновь выявленных больных были в возрасте старше 55-летнего возраста, с большинством 7-го и 8-го десятилетия жизни (см. Wood НЕ, Gupta S, Kang JY, Quinn MJ, Maxwell JD, Mudan S, Majeed A. Pancreatic cancer in England and Wales 1975-2000: patterns and trends in incidence, survival and mortality. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23:1205-1214; см. Midha S, Chawla S, Garg PK. Modifiable and non-modifiable risk factors for pancreatic cancer: A review. Cancer Lett. 2016; 381:269-277).

Хронический панкреатит - это прогрессирующее воспалительное состояние поджелудочной железы, приводящее к фиброзу и потере ацинарных и островковых клеток. Существенная разница в зарегистрированной заболеваемости этим заболеванием колеблется от 2-14 / 100000 населения (см. Machicado JD, Rebours V, Yadav D. Epidemiology of chronic pancreatitis. Pancreapedia. 2016:1-15). Приблизительно у 5% этих пациентов в течение жизни развивается рак поджелудочной железы. Объединенные результаты семи исследований, посвященных изучению хронического панкреатита, показали, что риск рака поджелудочной железы у этих пациентов в 13 раз выше (ОР: 13,3, 95% ДИ: 6,1-28,9) по сравнению с общей популяцией или контрольной группой (Raimondi et al., 2010). Относительно низкий уровень заболеваемости и более высокий риск свидетельствуют о том, что у пациентов с хроническим панкреатитом может быть потенциальная целевая группа для скрининга рака поджелудочной железы, если будет найден эффективный тест и учтены длительный латентный период.

Диагностика рака поджелудочной железы основывается на методах визуализации, таких как компьютерная томография - КГ, магнитно-резонансная томография - МРТ, позитронно-эмиссионная томография - ПЭТ и эндоскопический ультразвук - ЭУЗ (см. Zhang, L., Sanagapalli, S., & Stoita, A. (2018). Challenges in diagnosis of pancreatic cancer. World journal of gastroenterology, 24(19), 2047-2060).

Многочисленные международные рекомендации одобряют использование КТ в качестве исходного метода диагностики при подозрении на рак поджелудочной железы (см. Al-Hawary MM, Francis IR, Chari ST, Fishman EK, Hough DM, Lu DS, Macari M, Megibow AJ, Miller FH, Mortele KJ, et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma radiology reporting template: consensus statement of the Society of Abdominal Radiology and the American Pancreatic Association. Radiology. 2014; 270:248-260; см. National Comprehensive Cancer Network. 2017 [cited March 1, 2018] In: NCCN guidelines version 3; 2017. p. pancreatic adenocarcinoma [Internet]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf). В частности, КТ лучше всего выполнять в соответствии со специальным протоколом исследования поджелудочной железы (см. Al-Hawary MM, Francis IR, Chari ST, Fishman EK, Hough DM, Lu DS, Macari M, Megibow AJ, Miller FH, Mortele KJ, et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma radiology reporting template: consensus statement of the Society of Abdominal Radiology and the American Pancreatic Association. Radiology. 2014; 270:248-260).

Большой метаанализ, сравнивающий различные методы визуализации для диагностики рака поджелудочной железы, обнаружил для КТ комбинированную чувствительность и специфичность 89% и 90% соответственно (см. Treadwell JR, Zafar НМ, Mitchell MD, Tipton K, Teitelbaum U, Jue J. Imaging Tests for the Diagnosis and Staging of Pancreatic Adenocarcinoma: A Meta-Analysis. Pancreas. 2016; 45:789-795), что было эквивалентно MPT. Точность КТ в оценке сосудистой инвазии невелика, при этом самые последние исследования показали чувствительность только 60% и специфичность 94% при определении вовлечения окружающих сосудов (см. Yang R, Lu М, Qian X, Chen J, Li L, Wang J, Zhang Y. Diagnostic accuracy of EUS and CT of vascular invasion in pancreatic cancer: a systematic review. J Cancer Res Clin Oncol. 2014; 140:2077-2086). Причина, по которой предпочтение отдается специфичности, а не чувствительности к сосудистой инвазии, заключается в том, чтобы не допустить хирургического вмешательства пациентам с потенциально нерезектабельными опухолями (см. Wong JC, Lu DS. Staging of pancreatic adenocarcinoma by imaging studies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6:1301-1308).

MPT поджелудочной железы оценивает скорость диффузионного процесса путем случайного поступательного молекулярного движения, которое отличается между внеклеточными и внутриклеточными компонентами ткани, а также на основании различий в клеточности ткани и плотности клеток (см. Ichikawa Т, Erturk SM, Motosugi U, Sou H, Iino H, Araki T, Fujii H. High-b value diffusion-weighted MRI for detecting pancreatic adenocarcinoma: preliminary results. AJR Am J Roentgenol. 2007; 188:409-114). MPT теоретически позволяет обнаружить опухоль на более ранней стадии, предоставляя всесторонний анализ морфологических изменений паренхимы поджелудочной железы, а также протоков железы. Несмотря на это, в метаанализах показано, что МРТ одинаково чувствительна и специфична для диагностики рака поджелудочной железы, как и КТ, с комбинированной чувствительностью и специфичностью 89% и 89% соответственно (см. Treadwell JR, Zafar HM, Mitchell MD, Tipton K, Teitelbaum U, Jue J. Imaging Tests for the Diagnosis and Staging of Pancreatic Adenocarcinoma: A Meta-Analysis. Pancreas. 2016; 45:789-795). Это, вероятно, связано с трудностью демонстрации существенного преимущества, когда чувствительность и специфичность КТ уже относительно высоки. По этой причине МРТ не используется широко в качестве основного метода визуализации в большинстве центров из-за проблем его стоимости и доступности (см. National Comprehensive Cancer Network. 2017 [cited March 1, 2018] In: NCCN guidelines version 3; 2017. p. pancreatic adenocarcinoma [Internet]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf). По опыту Zhang et al., 2018 (см. Zhang, L., Sanagapalli, S., & Stoita, A. (2018). Challenges in diagnosis of pancreatic cancer. World journal of gastroenterology, 24(19), 2047-2060), MPT часто используется в качестве теста второй линии, когда имеется большое клиническое подозрение на опухоль поджелудочной железы, несмотря на то, что ни одна из них не видна на КТ.

ПЭТ с F-18-фтордезоксиглюкозой (18FDG) не имеет дополнительных преимуществ в диагностике рака поджелудочной железы. Тем не менее, более поздняя тройная 18FDG-ПЭТ была объединена с КТ, чтобы произвести одно слитое изображение. На данный момент эксперты не рекомендуют ПЭТ/КТ в качестве замены высококачественной КТ с контрастным усилением, поскольку ее роль еще не определена (см. National Comprehensive Cancer Network. 2017 [cited March 1, 2018] In: NCCN guidelines version 3; 2017. p. pancreatic adenocarcinoma [Internet]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf.).

Поджелудочная железа является забрюшинным органом, и, следовательно, чувствительность трансабдоминального ультразвука является низкой при обнаружении рака поджелудочной железы и не используется при диагностике или постановке стадии рака поджелудочной железы. Чувствительность согласно исследованиям варьируется между 48% и 89% с более низкой специфичностью и точностью, с изменением этих показателей в зависимости от размера опухоли и уровня опыта оператора (см. Gandolfi L, Torresan F, Solmi L, Puccetti A. The role of ultrasound in biliary and pancreatic diseases. Eur J Ultrasound. 2003; 16:141-159).

Учитывая превосходную современную визуализацию, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ERCP) играет менее заметную роль в диагностике рака поджелудочной железы (см. Ogawa Т, Kawamoto Н, Harada R, Kurihara N, Kato H, Hirao K, Mizuno О, Ishida E, Yamamoto K. EUS-FNA is more advantageous than ERCP in tissue sampling for pathological diagnosis of pancreatic cancer. Gastrointest Endosc. 2009; 69:S258) и в основном используется в качестве терапевтического метода из-за возможных осложнений, таких как панкреатит и перфорация. Панкреатограмма, полученная во время ERCP, может показать стеноз, обструкцию, сужение и аномальное ветвление главного панкреатического протока поджелудочной железы, обструкцию и обволакивание общего желчного протока. Существует несколько исследований, в которых рассматривались способы получения цитологических образцов во время FRCP с помощью эндоскопической назально-панкреатической дренажной трубки, которая помещается в главный проток поджелудочной железы для повторного сбора панкреатического сока - метод, известный как серийный панкреатический сок (см. Satoh Т, Kikuyama М, Kawaguchi S, Kanemoto Н, Muro Н, Hanada K. Acute pancreatitis-onset carcinoma in situ of the pancreas with focal fat replacement diagnosed using serial pancreatic-juice aspiration cytologic examination (SPACE) Clin J Gastroenterol. 2017; 10:541-545). Только в небольших исследованиях было изучено использование этого метода с относительно многообещающими результатами (см. Mikata R, Ishihara Т, Tada М, Tawada K, Saito М, Kurosawa J, Sugiyama H, Sakai Y, Tsuyuguchi T, Miyazaki M, et al. Clinical usefulness of repeated pancreatic juice cytology via endoscopic naso-pancreatic drainage tube in patients with pancreatic cancer. J Gastroenterol. 2013; 48:866-873; см. Hanada K, Okazaki A, Hirano N, Izumi Y, Teraoka Y, Ikemoto J, Kanemitsu K, Hino F, Fukuda T, Yonehara S. Diagnostic strategies for early pancreatic cancer. J Gastroenterol. 2015; 50:147-154; см. Satoh T, Kikuyama M, Kawaguchi S, Kanemoto H, Muro H, Hanada K. Acute pancreatitis-onset carcinoma in situ of the pancreas with focal fat replacement diagnosed using serial pancreatic-juice aspiration cytologic examination (SPACE) Clin J Gastroenterol. 2017; 10:541-545), но необходимы дополнительные исследования, прежде чем рекомендовать его использование.

Хотя ранняя диагностика рака поджелудочной железы остается сложной, есть надежда, что улучшения в диагностических технологиях и методологиях приведут к улучшению результатов. У пациентов с подозрением на рак поджелудочной железы Zhang et al., 2018 (см. Zhang, L., Sanagapalli, S., & Stoita, A. (2018). Challenges in diagnosis of pancreatic cancer. World journal of gastroenterology, 24(19), 2047-2060) предлагают использовать КТ или MPT в качестве исследований первой линии, при этом выбор между ними должен определятся стоимостью, доступностью и опытом. Такие методы визуализации остаются золотым стандартом для постановки, как первичного поражения поджелудочной, так и выявления дистальных метастазов.

Вместе с тем, указанные методы визуализации патологии поджелудочной железы не позволяют заподозрить нейроэндокринный компонент в аденокарциноме.

Исследование потенциальных биомаркеров, включая жидкую биопсию, для помощи в скрининге, диагностике и лечении рака поджелудочной железы является областью интенсивных исследований.

Антиген рака сыворотки 19-9 (СА 19-9) является единственным маркером, одобренным для использования в рутинном лечении рака поджелудочной железы (см. Kim JE, Lee KT, Lee JK, Paik SW, Rhee JC, Choi KW. Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population. J Gastroenterol Hepatol. 2004; 19:182-186). Однако низкая положительная прогностическая ценность СА19-9 означает, что он не играет роли в массовом скрининге бессимптомных пациентов и подходит только для мониторинга ответа на лечение и в качестве маркера рецидивирующего заболевания (см. Fahrmann JF, Bantis LE, Capello M, Scelo G, Dennison JB, Patel N, Murage E, Vykoukal J, Kundnani DL, Foretova L, et al. A Plasma-Derived Protein-Metabolite Multiplexed Panel for Early-Stage Pancreatic Cancer. J Natl Cancer Inst. 2018). Исследования панелей метаболитов на основе изучения плазмы крови показали большую перспективность в отношении ранней диагностики аденокарциномы поджелудочной железы в общей популяции (см. Riva F, Dronov OI, Khomenko DI, Huguet F, Louvet C, Mariani P, Stern MH, Lantz O, Proudhon C, Pierga JY, et al. Clinical applications of circulating tumor DNA and circulating tumor cells in pancreatic cancer. Mol Oncol. 2016; 10:481-493; см. Mayerle J, Kalthoff H, Reszka R, Kamlage B, Peter E, Schniewind B, Maldonado S, Pilarsky C, Heidecke CD, Schatz P, et al. Metabolic biomarker signature to differentiate pancreatic ductal adenocarcinoma from chronic pancreatitis. Gut. 2018; 67:128-137). Высокий уровень генетической мутации, связанной с аденокарциномой поджелудочной железы, также привел к исследованию бесклеточной ДНК и опухолевых клеток в системном кровообращении в качестве скринингового или диагностического теста. Riva и соавторы (см. Riva F, Dronov OI, Khomenko DI, Huguet F, Louvet C, Mariani P, Stern MH, Lantz O, Proudhon C, Pierga JY, et al. Clinical applications of circulating tumor DNA and circulating tumor cells in pancreatic cancer. Mol Oncol. 2016; 10:481-493) обнаружили, что, несмотря на высокие показатели мутации KRAS в опухолевой ткани поджелудочной железы, концентрации циркулирующих опухолевых клеток или бесклеточной ДНК не обладали необходимым уровнем чувствительности или специфичности, чтобы их можно было использовать в качестве скрининговых тестов.

Недавнее исследование «случай-контроль» выявило повышенный уровень летучих органических соединений у больных раком поджелудочной железы по сравнению со здоровыми контролями с чувствительностью и специфичностью 100% и 84% соответственно (см. Princivalle A, Monasta L, Butturini G, Bassi C, Perbellini L. Pancreatic ductal adenocarcinoma can be detected by analysis of volatile organic compounds (VOCs) in alveolar air. BMC Cancer. 2018; 18:529). Это еще один путь потенциального дальнейшего изучения в области разработки неинвазивного биомаркера рака поджелудочной железы.

Наличие мутаций ДНК в соке поджелудочной железы также является областью исследования. Мутантный Р53 был обнаружен в соке поджелудочной железы лиц с инвазивным злокачественным новообразованием (см. Kanda М, Sadakari Y, Borges М, Topazian М, Farrell J, Syngal S, Lee J, Kamel I, Lennon AM, Knight S, et al. Mutant TP53 in duodenal samples of pancreatic juice from patients with pancreatic cancer or high-grade dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11:719-30). При использовании методов секвенирования рак поджелудочной железы с большей вероятностью имел мутированную ДНК, обнаруженную в соке поджелудочной железы, чем здоровые контроли. У небольшого числа пациентов, у которых в конечном итоге развилась инвазивная злокачественная опухоль, были обнаружены мутации ДНК в образцах сока поджелудочной железы, предшествующие любым признакам, выявленным при методах визуализации (см. Zamboni G, Hirabayashi K, Castelli Р, Lennon AM. Precancerous lesions of the pancreas. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013; 27:299-322).

Хотя открытие биомаркеров для диагностики аденокарциномы поджелудочной железы продолжается, в недавнем обзоре сделан вывод о том, что отсутствие подтвержденного и специфического биомаркера для этого заболевания остается серьезной проблемой (см. Zhou В, Xu JW, Cheng YG, Gao JY, Hu SY, Wang L, Zhan HX. Early detection of pancreatic cancer: Where are we now and where are we going? Int J Cancer. 2017; 141:231-241).

Трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) представляет собой цитокин, который участвует как в физиологических, так и в патологических процессах, включая онкогенез (см. Massague J. TGFbeta signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(10):616-630). Во время прогрессирования опухоли передача сигналов TGF-β регулирует иммунный и воспалительный ответ в микроокружении опухоли. Он также регулирует рост опухоли, эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ) и стволовость раковых клеток в зависимости от стадии опухоли и клеточного контекста (см. Fabregat I, Fernando J, Mainez J, Sancho P. TGF-beta signaling in cancer treatment. Curr Pharm Des. 2014; 20(17):2934-2947;см. David CJ, Massague J. Contextual determinants of TGFbeta action in development, immunity and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018; 19(7):419-435). TGF-β1 является наиболее распространенной изоформой, синтезируется в неактивной форме (pre-proTGF-β), которая содержит сигнальный пептид, про-область и зрелую кодирующую область. Измененная экспрессия TGF-β наблюдалась при нескольких раковых заболеваниях (см. Neuzillet С, Tijeras-Raballand A, Cohen R, Cros J, Faivre S, Raymond E, de Gramont A. Targeting the TGFbeta pathway for cancer therapy. Pharmacol Ther. 2015; 147:22-31; см. Colak S, Ten Dijke P. Targeting TGF-beta signaling in cancer. Trends Cancer. 2017; 3(1):56-71). Интересно, что TGF-β играет двойную роль в развитии опухоли, выступая в роли как супрессора опухоли, так и промотора опухоли в зависимости от стадии. Во время инициации опухоли передача сигналов TGF-β способствует остановке клеточного цикла и апоптозу, тем самым действуя в качестве супрессора опухоли. Напротив, было показано, что TGF-β способствует пролиферации опухолевых клеток, ЕМТ, а также фиброзу, воспалению и ангиогенезу во время прогрессирования опухоли (см. Neuzillet С, Tijeras-Raballand A, Cohen R, Cros J, Faivre S, Raymond E, de Gramont A. Targeting the TGFbeta pathway for cancer therapy. Pharmacol Ther. 2015; 147:22-31; см. Colak S, Ten Dijke P. Targeting TGF-beta signaling in cancer. Trends Cancer. 2017; 3(1):56-71; см. David CJ, Massague J. Contextual determinants of TGFbeta action in development, immunity and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018; 19(7):419-435).

Нейроэндокринная опухоль (НЭО) поджелудочной железы относится к гормонально активным патологиям. Поджелудочная железа - важный эндокринный орган пищеварительной системы и новообразования в ней являются опасными заболеваниями. Частота заболеваний нейроэндокринным раком стремительно растет согласно данным медицинской статистики. Не все нейроэндокринные опухоли имеют злокачественный характер.

Эта разновидность раковых опухолей до сих пор плохо изучена. Особенность этих опухолей заключается в том, что они не дают особых симптомов и не замечаются пациентами до тех пор, пока не дают метастазы.

Перед врачами, занимающимися проблемами диагностики и лечения НЭО, стоят три последовательно решаемые задачи:

а) установление синдромного диагноза (функционирующая опухоль);

б) проведение топической диагностики;

в) определение тактики лечения.

Как правило, в настоящее время постановка синдромного диагноза у этих пациентов не представляет больших сложностей. Труднее обстоит дело с топической диагностикой НЭО, так как размеры более чем половины из них не превышают 1 см. Еще большую проблему представляет выявление участков незидиобластоза и микроаденом, а также эктопированных новообразований. Также немалые трудности возникают при диагностике синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН), частью которого в 15-60% случаев являются НЭО поджелудочной железы (см. Calender А, Vercherat С, Gaudray P., Chayvialle JA GENEM (Groupe d' Etude des Neoplasies Endocriniennes Multiples). Deregulation of genetic pathways in neuroendocrine tumors // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12 (Suppl. 2). - S. 3-11; см. Eriksson B. Management of neuroendocrine foregut tumours // Neuroendocrinology. - 2004. - Vol. 80. - P. 396-404). До конца не определен наиболее рациональный диагностический алгоритм при случайном выявлении опухоли или ее отдаленных метастазов. Казалось бы, в большинстве случаев в плане лечения НЭО вопрос уже однозначно решен в пользу операции, однако, и здесь остаются определенные спорные вопросы особенно при злокачественных опухолях и множественной эндокринной неоплазии. В этой ситуации принятие решения о методе лечения полностью зависит от адекватно проведенного диагностического поиска. Сцинтиграфия с аналогом соматостатина (например, 111 In-октреотида) доступна в нашей стране очень узкому числу специализированных центров. Это исследование обладает 90% чувствительностью и 80% специфичностью в диагностике НЭО ПЖ и ее метастазов, позволяет определить распространенность патологического процесса, оценить эффективность лечения. Однако, по сравнению со сцинтиграфией позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), в частности, с меченым 68Ga-аналогом соматостатина, обладает в 2-3 раза более высокой разрешающей способностью и облегчает качественную диагностику, что позволяет определить большее количество опухолей и ее метастазов. Нужно сказать, что в настоящее время в РФ данное исследование проводится только в ФГБУ РНЦ РХТ. Хромогранин А является основным индикаторным опухолевым маркером опухоли.

Техническим результатом изобретения является выявление на этапе обследования нейроэндокринной аденокарциномы поджелудочной железы.

Технический результат достигается тем, что в крови больного с объемным образованием в поджелудочной железе на этапе обследования методом ИФА определяют содержание белка TGF-β и его рецептора TGFR1, рассчитывают отношение TGF-β к TGFR1, при уровне 1,32±0,2 прогнозируют у больного аденокарциному с нейроэндокринным компонентом.

Изобретение «Способ диагностики аденокарциномы поджелудочной железы с нейроэндокринным компонентом» является новым, так как оно неизвестно в онкологии, при обследовании больных на основе биохимических исследований.

Новизна изобретения заключается в том, что в крови больного с объемным образованием в поджелудочной железе методом ИФА определяют содержание белка TGF-β и его рецептора TGFR1, рассчитывают отношение TGF-β к TGFR1. При уровне его 1,32±0,2, прогнозируют у больного аденокарциному с нейроэндокринным компонентом.

Изобретение «Способ диагностики аденокарциномы поджелудочной железы с нейроэндокринным компонентом» является промышленно применимым и может быть многократно воспроизведено в здравоохранении в лечебных учреждениях специализированного профиля для лечения онкологических больных с данной локализацией злокачественного процесса.

Способ выполняется следующим образом.

Утром натощак из локтевой вены больного забирают 5 мл крови, центрифугируют ее при 3000 об/мин 15 минут, отбирают сыворотку крови и методом ИФА определяют в не уровень белка TGF-β и его рецептора TGFR1, рассчитывают отношение TGF-β к TGFR1. При уровне его 1,32±0,2, прогнозируют у больного аденокарциному с нейроэндокринным компонентом.

Указанным способом было обследовано 86 больных с патологией поджелудочной железы и 23 здоровых донора.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соотношение TGF-β к TGFR1 служит информативными лабораторными тестами для предикторной оценки характера заболевания поджелудочной железы. Клиническое применение предлагаемых тестов позволит уже на этапе обследования выделять группы больных аденокарциномой поджелудочной железы с нейроэндокринным компонентом для осуществления их углубленного обследования с целью своевременного проведения адекватных лечебных мероприятий.

Примеры применения способа.

Пример 1.

Больной М. 51 г. поступил в отделение 08.11.2018 г. с диагнозом: рак головки поджелудочной железы St III, T3N1M0, клиническая группа 2. В трепан биоптате поджелудочной железы - на фоне фиброзной ткани - комплексы желез аденокарциномы. В предоперационном периоде взята кровь для определения уровня белка TGF-β и его рецептора TGFR. Выявленное отношение TGF-β к TGFR1 составило 6,3.

12.11.2018 г выполнена операция: лапаротомия, холецистоэнтеро и гастроэнтеростомия с межкишечным соустьем по Брауну. По результату гистологического исследования интраоперационного биопсийного материала: хронический панкреатит. Выявленное отношение TGF-β к TGFR1 свидетельствовало об отсутствии онкологического процесса.

Пример 2.

Больная К. 56 л. поступила в отделение 03.12.2018 г. с диагнозом: рак головки поджелудочной железы T3N0M0, стадия IIA, клиническая группа 2. В трепан биоптате поджелудочной железы аденокарцинома, местами низкодифференцированная. В предоперационном периоде взята кровь для определения уровня белка TGF-β и его рецептора TGFR.

05.12.2018 г. выполнена операция: гастропанкреатодуоденальная резекция. Гистологический анализ: низкодифференцированная протоковая аденокарцинома поджелудочной железы с нейроэндокринным компонентом (10%) с очагами некроза, хроническим воспалением, инвазией периневральных пространств, наличие опухолевых эмболов в сосудах, прорастанием в стенку тонкой кишки до мышечной оболочки. Выявленное отношение TGF-β к TGFR1 составило 1,23, что характерно для аденокарциномы с нейроэндокринным компонентом.

Технико-экономическая эффективность «Способ диагностики аденокарциномы поджелудочной железы с нейроэндокринным компонентом» заключается в том, что на этапе обследования больных с патологией поджелудочной железы были найдены критерии повышенного риска развития аденокарциномы с нейроэндокринным компонентом. При этом уровень отношение TGF-β к TGFR1 служит информативным лабораторным тестом для предикторной оценки характера заболевания. Клиническое применение предлагаемого способа позволит уже на этапе обследования выделять группы больных с высоким риском развития аденокарциномы поджелудочной железы с нейроэндокринным компонентом с целью своевременного проведения адекватных лечебных мероприятий.