Результат интеллектуальной деятельности: Способ подбора режима иммуносупрессии детям раннего возраста в отдаленном периоде после трансплантации печени

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантации органов и клинической лабораторной диагностике, может быть использовано для подбора режима иммуносупрессии в отдаленном периоде после трансплантации у детей-реципиентов печени раннего возраста, прооперированных по поводу приобретенных и врожденных заболеваний гепатобилиарной системы.

Актуальность проблемы подбора режима иммуносупрессии после трансплантации печени детям раннего возраста связана с тем, что у таких пациентов, с одной стороны, при назначении высоких доз иммуносупрессантов высок риск развития инфекционных осложнений, а с другой стороны, при назначении минимальных доз иммуносупрессантов может развиваться отторжение и дисфункция трансплантата.

У детей раннего возраста с врожденными гепатобилиарными заболеваниями, которым выполняется трансплантация печени, иммунная система гиперреактивна, в то же время существует высокая способность к развитию иммунологической толерантности к трансплантату. В каждом конкретном случае суммарный эффект этих факторов сложно оценить.

Считается, что у детей раннего возраста после трансплантации печени превалирует риск инфекционных осложнений, на фоне которых возникает необходимость коррекции стандартного протокола иммуносупрессивной терапии (отсроченное назначение иммуносупрессантов, их временная отмена, снижение доз иммуносупрессантов). Поэтому возникает необходимость в способе более точного подбора режима иммуносупрессии у детей раннего возраста после трансплантации печени.

Подбор режима иммуносупрессии после трансплантации печени детям с врожденными заболеваниями гепатобилиарной системы применяется с 80-х годов прошлого века и подробно описан в зарубежной и российской литературе (например, Murray, K.F. and R.L. Carithers, Jr. 2005. "AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation." Hepatology41(6): 1407-1432).

Известен способ проведения иммуносупрессивной терапии (трехкомпонентной иммуносупрессии), который включает назначение глюкокортикостероидов (с постепенной редукцией дозы вплоть до полной отмены в течение первого года после трансплантации или позднее), ингибитора кальциневрина (такролимуса) и третьего компонента - препарата микофеноловой кислоты (Цирульникова О.М., Лурье Ю.Э., Цирульникова И.Е.: Особенности иммуносупрессивной терапии у детей. Иммуносупрессивная терапия у детей при трансплантации печени. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов. Готье С.В. - М. Тверь: Триада; 2011; - 273-337). Суточная доза главного компонента иммуносупрессии - такролимуса подбирается опытным путем, начиная с минимальной. Стартовая доза такролимуса при его первом назначении составляет 0,1 мг/кг/сутки, в раннем послеоперационном периоде - 0,2-0,3 мг/кг/сутки, в дальнейшем дозу корректируют для достижения целевой концентрации препарата в крови 4-8 нг/мл в течение первого месяца после трансплантации и 3-6 нг/мл - в последующий период.

Однако, при таком способе нет объективных лабораторных показателей состояния природного иммунитета, позволяющих подобрать дозу такролимуса индивидуально для каждого пациента. Достижение необходимой концентрации такролимуса в крови достигается у разных пациентов путем назначения разных доз препарата. При этом, ошибки в дозировке могут сопровождаться осложнениями: при недостатке такролимуса - развитием отторжения трансплантата, а при избытке - появлением инфекционных осложнений. Известный способ не учитывает объективные лабораторные показатели состояния трансплантата печени и природного иммунитета конкретного реципиента, позволяющие подобрать дозу такролимуса индивидуально для каждого пациента.

В качестве прототипа выбран способ иммуносупрессивной терапии, включающий назначение такролимуса, микофенолата, кортикостероида. При этом через один год после трансплантации в сыворотке крови у реципиента печени определяют инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) и растворимый CD30 и по формуле, определяют суточную дозу такролимуса (RU 2619216, С1). Способ-прототип позволяет подобрать дозу такролимуса индивидуально для каждого пациента, однако он является достаточно трудоемким, требуя определения 2-х биомаркеров, и недостаточно точным - его эффективность составляет 71,4%.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого, точного метода индивидуального подбора режима иммуносупрессии в отдаленном периоде у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу врожденных заболеваний гепатобилиарной системы.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в профилактике осложнений, обусловленных недостаточной или избыточной иммуносупрессией, у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу врожденных заболеваний гепатобилиарной системы в отдаленном периоде за счет повышения точности индивидуального подбора доз такролимуса путем объективного учета состояния метаболических и иммунных процессов после трансплантации печени у каждого пациента при одновременном обеспечении простоты, доступности подбора дозы за счет определения единственного показателя - ИФР-1, не требующего длительного времени, уникальных реактивов и приборов.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Иммуносупрессивная терапия после трансплантации печени детям раннего возраста в отдаленном периоде включает назначение такролимуса, микофенолата, кортикостероида. При этом через один год после трансплантации в сыворотке крови у реципиента печени определяют ИФР-1. Суточную дозу такролимуса определяют по формуле:

D = 0,091 + 0,0007 × G,

где:

D - доза такролимуса, мг/кг/сутки;

G - содержание ИФР-1 в сыворотке крови, нг/мл.

Врожденные заболевания печени, которые, как правило, служат показаниями для трансплантации печени детям раннего возраста, сопровождаются дефицитом ИФР-1, этот дисбаланс усиливается по мере прогрессирования заболевания и снижения белковосинтетической функции печени. Через год после трансплантации уровень белка нормализуется, дисбаланс снижается в разной степени у разных реципиентов. Известно, что ИФР-1 усиливает пролиферацию лимфоцитов, тогда как такролимус оказывает ингибирующее действие на деление Т-клеток, поэтому более высокий уровень ИФР-1 в организме может приводить к более активной пролиферации лимфоцитов, на ингибирование которых потребуется и более высокая доза такролимуса.

Нами впервые установлено, что концентрация ИФР-1 в крови реципиентов печени в отдаленные сроки после трансплантации коррелирует с дозой иммуносупрессанта такролимуса. Данное обстоятельство позволило нам предложить индивидуальный расчет доз указанного препарата с учетом концентрации единственного маркера.

Способ осуществляется следующим образом.

Измерение ИФР-1 проводят количественным иммуноферментным методом ELISA набором реактивов (IDS, США, и Bender MedSystems, Австрия, соответственно) (см., например, Инструкция к набору реактивов для определения ИФР-1 IDS, США; B.C. Камышников. Справочник по клинико-биохимическим лабораторным исследованиям и лабораторной диагностике / Москва, МЕДпресс-информ, 2009, 371 с.; Лисс В.Л., Николаева Л.В., Нагорная И.И. и соавт., Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии. СПб.: Специальная литература, 1996. - 136 с.) на фотометре Zenyth 340 (Anthos Labtec Instruments GmbH, Австрия).

Уровень ИФР-1 в крови пациента измеряют через 1 год после трансплантации и рассчитывают предполагаемую суточную дозу такролимуса по формуле:

D = 0,091 + 0,0007 G,

где:

D - доза такролимуса, мг/кг/сутки;

G - содержание ИФР-1 в сыворотке крови, нг/мл.

Возможность практического использования способа с достижением указанных назначения и технического результата обосновывается нижеприведенными данными.

Пример 1.

Пациент Р., возраст 3 месяца, поступил с диагнозом: цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена трансплантация печени (ТП) от матери, той же группы крови. Через год после ТП концентрация ИФР-1 в крови составляла 46,9 нг/мл, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,124 мг/кг/сутки. Послеоперационный период протекал гладко, осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 3,6 года.

Пример 2.

Пациент М., 7 месяцев, поступил с диагнозом: цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена родственная ТП, совместимая по группе крови. Через год после ТП концентрация ИФР-1 в крови составляла 80,1 нг/мл, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,147 мг/кг/сутки. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 4 года.

Пример 3.

Пациентка Д., 2-х лет, поступила с диагнозом: цирроз печени в исходе синдрома Бадда-Киари. Была проведена родственная ТП, несовместимая по группе крови. Через год после ТП концентрация ИФР-1 в крови составляла 85,0 нг/мл, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,150 мг/кг/сутки. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 4,5 года.

Пример 4.

Пациент П., 12 месяцев, поступил с диагнозом: бил парный цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена родственная ТП, несовместимая по группе крови. Через год после ТП концентрация ИФР-1 в крови составляла 105,8 нг/мл, расчетная доза такролимуса (по предлагаемому способу) составила 0,165 мг/кг/сутки. Послеоперационный период протекал гладко. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 4,6 года.

Пример 5.

Пациентка У., 12 месяцев, поступила с диагнозом: билиарный цирроз печени в исходе болезни Кароли. Была проведена родственная ТП, несовместимая по группе крови. Через год после ТП концентрация ИФР -1 в крови составляла 153,2 нг/мл, расчетная доза такролимуса составила 0,198 мг/кг/сутки. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 4,8 года. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось.

Предложенный способ апробирован в клинической практике на 56 пациентах, при этом расчет дозы такролимуса, сделанный по заявленному способу, оказался удовлетворительным и не потребовал дальнейшей коррекции в 44 случаях, что составило 78,5%.

Использование в клинической практике патентуемого способа дает возможность индивидуального подхода к подбору режима иммуносупрессии, что предполагает возможность повышения эффективности лечения.

Предлагаемый способ подбора режима иммуносупрессии является менее трудоемким (требуется измерение одного биомаркера вместо 2-х) и более точным, 78,5% против 71,4%.