Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования остроты зрения при пигментном ретините

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для прогнозирования остроты зрения при пигментном ретините (ПР) с целью обоснованного выбора тактики лечения и правильного информирования пациента относительно его социального и трудового прогноза.

Уровень техники

Пигментный ретинит (ПР) - редкое наследственное заболевание, обусловленное множеством различных генетических мутаций и их сочетаниями, что предопределяет широкий диапазон его фенотипических (клинических) проявлений. Причиной снижения зрительных функций при ПР является прогрессирующая дегенерация фоторецепторов (ФР) и пигментного эпителия (ПЭ) сетчатки. Классическая клиническая картина ПР складывается из никталопии, сужения периферических границ поля зрения, характерных изменений на глазном дне (отложения пигмента в виде «костных телец», уменьшения количества и сужения сосудов, восковидной бледности диска зрительного нерва), снижения остроты зрения в той или иной степени. Обычно заболевание манифестирует в молодом возрасте (до 35 лет), имеет двусторонние проявления, по мере своего развития часто приводит к инвалидизации пациента [Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва./ Под ред. A.M. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с. 45-106]

Известно, что наиболее современным методом исследования морфологии сетчатки в зоне макулы является оптическая когерентная томография (ОКТ), при помощи которой оценивают количественные (толщина, объем) и качественные (изменения структуры различных слоев) параметры [Emfietzoglou I., Grigoropoulos V., Nikolaidis P., Theodossiadis G, Rouvas A, Theodossiadis P. Optical coherence tomography findings in a case of cone-rod dystrophy. Ophthalmic Surg. Lasers Imaging. 2010: 41. Online: e1-е3. https//doi: 10.3928/15428877-20101124-10.].

Однако степень морфологических изменений по данным ОКТ не всегда соответствует степени нарушения функций сетчатки.

Информативными методами функциональной оценки сетчатки являются электрофизиологические исследования (ЭФИ). Общепринятым стандартом доказательной диагностики при подозрении на ПР считается электроретинография. Патогномоничным признаком ПР, в сочетании с соответствующей клинической картиной и анамнестическими данными, является «нерегистрируемая» или «угасающая» палочко-колбочковая ганцфельд-электроретинограмма (гЭРГ) [Francois J., De Rouck A., Fernandez-Sasso D. Electroretinography and electrooculography in desiases of posterior pole of the eye. Biblioteca Ophthalmologica. 1969; 21:132-163.].

До недавнего времени отсутствовали методы этиологического и патогенетического лечения ПР, однако в последние 10-15 лет существенно увеличилось количество исследований генетических мутаций, обусловливающих наследственные заболевания сетчатки (НЗС), а также способов их коррекции, в том числе методов генной инженерии [Cehajic-Kapetanovic J, Xue К, de la Camara CM-F, Nanda A. Retinal gene therapy in X-linked retinitis pigmentosa caused by mutations in RPGR: Results at 6 months in a first in human clinical trial. Nature Medicine. 2020;26(3): 354-359. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0763-1].

Для отбора пациентов, которым целесообразно проводить такое лечение, помимо изучения генома, необходима точная оценка степени функциональной сохранности сетчатки, прогнозирование зрительных функций.

Мультифокальная ЭРГ (мфЭРГ) - наиболее современный объективный количественный метод исследования, который позволяет дискретно стимулировать, регистрировать, анализировать и представлять биоэлектрический ответ различных участков центральной зоны сетчатки, давая подробную топографическую информацию о состоянии ее функций [Granse L., Ponjavic V., Andreasson S., Full-field ERG, multifocal ERG and multifocal VEP in patients with retinitis pigmentosa and residual central visual fields. Acta Ophthalmologic a Scandinavica. 2004; 82 (6): 701-6. https://doi: 10.1111/j.1600-0420.2004.00362.x.]. Исследования показали значимую корреляцию плотности биоэлектрического ответа сетчатки и ее функций (остроты зрения, световой чувствительности).

Анатомо-физиологические особенности сетчатки

предопределяют выраженную зависимость ее разрешающей способности от места раздражения сетчатки: наиболее высокая острота зрения (от 0,5 и выше) возможна при стимуляции зоны фовеа и парафовеа. Острота зрения резко падает по мере удаления от центральной ямки желтого пятна [Рославцев А.В., Богословский А.И. Острота зрения и факторы, ее определяющие./ В книге «Руководство по глазным болезням., - М.: «Медицинская литература» - 1962; Том 1, с. 459-470].

Всемирная Организация Здравоохранения определила остроту зрения 0,5 в качестве границы, ниже которой диагностируется нарушение зрения [Всемирный доклад о проблемах зрения (World report on vision). Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. Лицензия: СС BY-NC-SA 3.0 IGO]. Известно, что максимальная корригированная острота зрения вдаль, равная 0,5 и выше (при десятичной системе оценки, принятой в РФ, с нормальным значением, равным 1,0), позволяет вблизи читать газетный шрифт. Для пациентов с ПР, у которых существенно сужены границы периферического зрения (нередко до 5-10° от цента), сохранение центрального зрения в диапазоне 0,5-1,0 приобретает особое значение, поскольку определяет возможность обучения, выполнения многих видов профессиональной деятельности, социальную самостоятельность.

Предполагаемое течение ПР с сохранением максимальной остроты зрения 0,5 и выше позволяет правильно ориентировать пациентов в отношении социального и трудового прогноза, планировать их обучение различным специальностям, выполнение соответствующей работы, осуществлять рациональный отбор пациентов для генной терапии.

Таким образом, сохранение в отсроченном периоде остроты зрения, равной 0,5 и выше, в значительной степени определяет трудовой прогноз и качество жизни пациентов с ПР по мере течения заболевания.

Известен способ прогнозирования течения пигментного ретинита путем определения типа наследования заболевания на основании изучения родословной пациента и идентификации мутаций генов [Левченко О.Г., Писаревский С.Л., Бабаджанова Л.Д. Врожденно-наследственная патология сетчатки у детей. - Ташкент: изд-во мед. лит.им. Абу Али ибн Сина, 1997. - с. 43-46].

Разработка методов ДНК-диагностики наследственных заболеваний, медико-генетическое консультирование являются важным этапом доказательной диагностики наследственной патологии. Однако в настоящее время этот метод малодоступен для большей части пациентов из-за малого количества оснащенных диагностических генетических центров, необходимости дорогостоящего оборудования и тестов. Кроме того, генетическая идентификация формы ПР позволяет предполагать лишь основную тенденцию развития заболевания (характер, скорость и степень снижения зрительных функций) в данной группе пациентов, но не дает персонифицированной информации относительно конкретного случая.

Известен способ прогнозирования течения

пигментного ретинита путем определения параметров

электроретинографии и их связи с типом наследования [Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва./ Под ред. A.M. Шамшиновой. - М.: Медицина, - 2001. - 528; с. 59-63]. Однако вызывает сомнение возможность определения типа наследования ПР на основании данных электроретинографии, учитывая многообразие вариантов фенотипического проявления заболевания. Кроме того, общая ЭРГ, применяемая авторами этого способа, представляет собой суммарный биопотенциал всей площади сетчатки и не позволяет оценить ответ ее центральной зоны, начальные изменения биоэлектрических процессов. В то же время, состояние зрительных функций в пределах центральных 30° поля зрения в наибольшей степени влияет на качество жизни и сохранение работоспособности пациента [Волков В.В., Центральное поле зрения (ахроматическая составляющая)./ В книге «Клиническая физиология органа зрения»./ Под ред. A.M. Шамшиновой. - М.: НМФ МБН - 2002; с. 171-190].

Таким образом, этот способ, как и описанный выше, не отражает и не дает возможности прогнозировать сохранность функций центральной зоны сетчатки конкретного пациента.

Известен способ прогнозирования течения пигментного ретинита, при котором проводят анализ родословной, оптическую когерентную томографию (ОКТ) сетчатки глаза (Малышев В.В., Жукова С.И., патент RU 2277379 С2, 2006). Авторы оценивают на томограмме (ОКТ) прозрачность слоя фоторецепторов и его толщину, а также толщину сетчатки в центре. При условии аутосомно-рецессивного типа наследования и наличия толщины сетчатки в центре 110±3,6 мкм и толщины слоя фоторецепторов 52,13±1,4 мкм прогнозируют неблагоприятное течение заболевания. А при условии аутосомно-доминантного типа наследования и наличия толщины сетчатки в центре 139±2,4 мкм, толщины слоя фоторецепторов 73,43±2,6 мкм прогнозируют благоприятное течение заболевания. При обоих вариантах течения пигментного ретинита прозрачность слоя фоторецепторов смещается в сторону белого цвета относительно стандартной цветовой шкалы прибора. По мнению авторов, использование данного изобретения позволит повысить точность определения заболевания в раннем детском возрасте и возможность оценки его течения. Однако данные ОКТ позволяют лишь косвенно судить о сохранности функций сетчатки, поскольку степень морфологических изменений сетчатки не во всех случаях соответствует степени нарушения ее функций.

Таким образом, существующие способы относятся к прогнозированию основной тенденции течения ПР на основании определения типа наследования путем изучения родословной, генетических исследований, стандартных методов

электроретинографии, оптической когерентной томографии.

При этом в доступных источниках информации не обнаружено сведений о способах прогнозирования остроты зрения при пигментном ретините.

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа прогнозирования остроты зрения при пигментном ретините.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является обоснованная профориентация пациентов, а также оптимизация отбора пациента для проведения генной терапии при ПР.

Технический результат достигается за счет определения суммарной усредненной плотности биопотенциала сетчатки в зоне фовеа и парафовеа при помощи метода мультифокальной электроретинографии (мфЭРГ).

В предлагаемом способе при проведении мфЭРГ выявлены параметры биопотенциала центральной зоны сетчатки, которые могут быть использованы в качестве критерия для прогнозирования остроты зрения при ПР.

Нами было проведено исследование по определению характерных изменений параметров биопотенциала центральной зоны сетчатки, которое позволило обнаружить ранее неизвестные прогностические корреляции и верифицировать выявленные изменения относительно прогнозировании остроты зрения при ПР.

Всего обследовано 115 пациентов (228 глаз) с ПР. Клинический диагноз был верифицирован на основании изучения анамнеза, стандартного офтальмологического обследования и дополнительных уточняющих методов диагностики (компьютерная периметрия, исследование цветового зрения, аутофлюоресценции, спектральная оптическая когерентная томография сетчатки, ганцфельд-

электроретинография (гЭРГ), мфЭРГ).

Острота зрения и показатели периметрии пациентов с ПР варьировали в широком диапазоне. ГЭРГ (максимальная) была нерегистрируемой в 50,4% случаев. МфЭРГ удалось зарегистрировать в 214 (98,3%) глазах с разной степенью изменения остроты зрения, поля зрения и параметров гЭРГ. При проведении мфЭРГ использовали программу MERG flash FOK (61 гексагон, площадь стимулируемого поля 27,7°), глазные электроды модели HK-Loop, исследование проводили при естественном диаметре зрачка.

Выявлена положительная взаимосвязь средней степени между остротой зрения и плотностью биопотенциала сетчатки в зоне фовеа и парафовеа (r_s=0,68; 0,63, соответственно), не отмечено статистически значимой корреляции между толщиной и объемом сетчатки в этих зонах (по данным ОКТ) и остротой зрения.

В динамике (в течение 3 и более лет) обследованы 12 пациентов (24 глаза). На основании полученных при мфЭРГ данных были выявлены характерные признаки, являющиеся определяющими для прогнозирования остроты зрения при ПР. Выявлена статистически достоверная взаимосвязь (р<0,01): острота зрения сохранялась в течение 3 и более лет в диапазоне от 0,5 до 1,0 в тех глазах, в которых исходная суммарная плотность биопотенциала сетчатки в зоне фовеа и перифовеа (центральные 29 град²) была равна или превышала 100 нВ/град.

Способ осуществляют следующим образом.

Проводят мультифокальную электроретинографию центральной зоны сетчатки по стандартной методике на универсальной электрофизиологической установке (например, «Tomey ЕР-1000, multifocal)), ФРГ), с использованием глазных электродов модели HK-Loop, при естественном диаметре зрачка. Проводят анализ результатов мфЭРГ «по кольцам», суммируя плотность биопотенциала в 1 и 2 «кольцах» (соответственно зонам фовеа и парафовеа, включающим центральные 29 град). При суммарной плотности биопотенциала сетчатки в зоне фовеа и парафовеа, равной 100 и более нВ/град, прогнозируют сохранение остроты зрения 0,5 и выше в течение 3 и более лет.

Предлагаемый способ поясняется клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка С, 19 лет. Обратилась в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на снижение зрения в темноте. Наследственный анамнез не отягощен. На момент осмотра максимальная острота зрения с коррекцией 1,0 на OU. Поле зрения концентрически сужено до 15° от центра. При офтальмоскопии: диск зрительного нерва монотонный, артерии сужены, макулярный рефлекс ослаблен, на периферии глазного дна множество мелких пигментных отложений. Общая ЭРГ (гЭРГ максимальная) не регистрируется.

Клиническая картина (жалобы, изменения поля зрения, офтальмоскопические признаки, «нерегистрируемая» максимальная гЭРГ) соответствует диагнозу ПР.

Результаты мфЭРГ: на обоих глазах зарегистрирована суммарная плотность биопотенциала фовеа и парафовеа (1 и 2 «кольца», включающие центральные 29 град² площади сетчатки) выше 100 нВ/ град²: 158 и 224 нВ/ град² на OD и OS, соответственно (Фиг. 1.). Прогнозировано благоприятное в отношении сохранения высокой остроты зрения течение ПР. Пациентке даны разъяснения относительно прогноза зрительных функций, консультация по профориентации, рекомендовано пройти генетическое исследование с целью поиска мутаций, ассоциированных с ПР, и решения вопроса о генной терапии, Повторное исследование в динамике проведено через 4 года после первого. Максимальная корригированная острота зрения составила 1,0 и 0,9 на OD и OS, соответственно. Показатели периметрии и состояние глазного дна без существенной динамики.

Пример 2. Пациент С., 31 год, обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на снижение остроты зрения в течение последних 2 лет, сужение полей зрения, снижение зрения в сумерках. Наследственный анамнез: наследственная дистрофия сетчатки у отца. При осмотре максимальная острота зрения (с коррекцией) составила 1,0 на обоих глазах. Поле зрения OU концентрически сужено до 10° от центра. При осмотре глазного дна артерии узкие, на периферии - множество «костных телец». Амплитуды основных волн гЭРГ (максимальной) резко снижены (микро-ЭРГ) на OU.

Клиническая картина соответствовала диагнозу ПР.

При анализе мфЭРГ «по кольцам», суммарная плотность биопотенциала сетчатки в зоне фовеа и парафовеа (1 и 2 «кольца», центральные 29 град) составила выше 100 нВ/ град² на обоих глазах: 137 и 108 нВ/ град² на OD и OS, соответственно (Фиг. 2.) Было прогнозировано благоприятное в отношении сохранения высокой остроты зрения течение ПР. Пациенту даны соответствующие пояснения и рекомендации относительно дальнейшей трудовой деятельности.

Пациент был вызван на повторные исследования через 1 и 3 года. Острота зрения с коррекцией через 1 год оставалась равной 1,0 на обоих глазах, через 3 года - 0,9 и 0,7 на OD и OS, соответственно. Поле зрения оставалось концентрически сужено до 10° от центра, без динамики через 1 и 3 года после первого осмотра.

Пример 3. Пациент О., 26 лет, обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на зрительный дискомфорт, снижение зрения в сумерках. При осмотре офтальмолога по месту работы поставлен предварительный диагноз - ПР, пациент направлен для обследования и уточнения диагноза. Наследственный анамнез не отягощен. Максимальная острота зрения с коррекцией равна 1,0 на обоих глазах. Поле зрения OU неравномерно концентрически сужено, в разных меридианах до 10-50° от центра. При осмотре глазного дна артерии сужены, макулярный рефлекс ослаблен, на периферии отложения пигмента в виде «костных телец». Максимальная гЭРГ OU не регистрируется.

Клиническая картина соответствовала диагнозу ПР.

По данным мфЭРГ (анализ «по кольцам»), суммарная плотность биопотенциала сетчатки в зоне фовеа и парафовеа (1 и 2 «кольца», центральные 29 град) зарегистрирована на уровне ниже 100 нВ/ град² - 80 и 69 нВ/ град² на OD и OS, соответственно (Фиг. 3). Было прогнозировано неблагоприятное в отношении сохранения высокой остроты зрения течение ПР. Пациента информировали о результатах исследования и возможной динамике зрительных функций.

Пациент повторно обследован через 2 года 1 месяц. Острота зрения с коррекцией составила на OD 0,5 (без двух знаков), на OS - 0,4. Прогрессировало сужение поля зрения на 5-10° по разным меридианам. Пациент сообщил, что в связи с ухудшением зрения был вынужден изменить место работы, при чтении документов на экране монитора использует увеличенный размер шрифта для снижения зрительного дискомфорта.

Таким образом, предложенный способ позволяет прогнозировать динамику остроты зрения при ПР по мере течения заболевания. Предложенный способ дает возможность обоснованно информировать пациента в отношении перспективы сохранения зрительных функций (остроты зрения), профессионального и социального прогноза, рекомендовать адекватные методы лечения, включая генную терапию.