Результат интеллектуальной деятельности: Способ коррекции когнитивных функций при монотерапии эпилепсии у детей

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической фармакологии, неврологии, педиатрии, может быть использовано для коррекции когнитивных функций при монотерапии эпилепсии у детей и найти применение в клинической практике.

Известно, что когнитивные нарушения достаточно часто встречаются при эпилепсии и значительно снижают качество жизни пациентов и членов их семей. Дети являются особенно уязвимой категорией пациентов: кроме стойких нарушений интеллекта у них возможны специфические нарушения в виде задержки психического и речевого развития, трудностей обучения, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Причинами когнитивных нарушений у больных эпилепсией могут быть как непосредственно фактор, лежащий в основе эпилепсии (генетическое заболевание, структурный дефект мозга и др.), эпилептические приступы, интериктальная эпилептиформная активность, так и побочные эффекты антиэпилептических препаратов [1, Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Русский журнал детской неврологии, 2017]. Во многих случаях у больного эпилепсией сочетаются несколько конкретных причинных факторов, каждый из которых оказывает независимое влияние на когнитивные нарушения. В нарушении когнитивных функций у больных эпилепсией выделяют два механизма: во-первых, качественные изменения интеллекта на фоне сохранности его уровневых характеристик, вызываемые, по-видимому, локализацией и латерализацией очагов пароксизмальной активности в головном мозге; во-вторых, снижение степени активности психической деятельности за счет снижения уровня ее энергообеспечения [2, Балканская С.В. и соавт., Практика педиатра. Неврология, 2008]. Кроме этого, длительный прием противоэпилептических средств приводит к снижению дыхательной активности тканей, разобщению дыхания с фосфорилированием [3, Nishimura A. et al., Biol. Pharm. Bull., 2008], что предопределяет целесообразность назначения в комплексной терапии эпилепсии лекарственных средств, обладающих свойствами энергокорректоров и активирующих ферментативные процессы цикла Кребса, способствующих утилизации жирных кислот и глюкозы клетками.

Известны способ коррекции парциального дефицита когнитивных функций (внимания, памяти) у детей в возрасте 6-8 лет с роландической эпилепсией, получающих базовую противосудорожную терапию, дополнительным назначением ноотропного препарата Пантогам в дозе 30 мг/кг/сут в 2 приема днем, курсом 2 месяца [2, Балканская С.В. и соавт., Практика педиатра. Неврология, 2008]; способ лечения когнитивных нарушений (улучшение вербальной и невербальной памяти, внимания) у больных эпилепсией, получающих монотерапию антиконвульсантами, применением препарата Семакс курсом 30 дней [4, Сердюк Н.Б., автореф. канд. мед. наук, 2008]. Недостатком способов является достаточная продолжительность курса терапии, влияющая, соответственно, на фармакоэкономические показатели лечения.

Известен способ повышения коэффициента устойчивости внимания и вербальной памяти у больных сахарным диабетом 1-го типа в возрасте от 17 до 55 лет, получавших Реамберин внутривенно капельно в дозе 400 мл 1,5% раствора 1 раз в день до 5 суток, на фоне традиционной базисной интенсивной терапии [5, Романцов М.Г., Коваленко А.Л., 2011]. Данное техническое решение взято нами за прототип.

Помимо этого, известен способ коррекции антиоксидантного статуса при монотерапии эпилепсии у детей, включающий ежедневное внутривенное капельное введение Реамберина 1,5% раствора для инфузий 200 мл со скоростью 40-80 капель в минуту в течение 5 дней детям старше 1 года, получающим Карбамазепин в средней терапевтической дозе 10-20 мг/кг массы тела в сутки или Вальпроевую кислоту в средней терапевтической дозе 25-30 мг/кг массы тела в сутки [6, Патент РФ №2712146, 2020].

Технической проблемой, решаемой данным изобретением, является расширение арсенала средств, способных осуществлять коррекцию когнитивных функций у детей при монотерапии эпилепсии в условиях уменьшения суточной дозы энергокорректора и, следовательно, повышения фармакоэкономической эффективности.

Проблема решена путем разработки нового способа коррекции когнитивных функций при монотерапии эпилепсии внутривенным капельным введением детям старше 7 лет препарата Реамберин (группировочное наименование:меглюмина натрия сукцинат) производства НТФФ «Полисан» г. Санкт-Петербург (Регистрационный номер: Р N001048/01 от 06.09.2007 г.). Препарат Реамберин представляет собой раствор для инфузий (фармакотерапевтическая группа: растворы, влияющие на водно-электролитный баланс), в состав которого входит меглюмина натрия сукцинат - 15,0 г, полученный по следующей прописи: N-метилглюкамин (меглюмин) [C₇H₁₇NO₅] - 8,725 г, янтарная кислота [С₄Н₆О₄] - 5,280 г; и вспомогательные вещества: натрия хлорид - 6,0 г, калия хлорид - 0,30 г, магния хлорид (в пересчете на безводный) - 0,12 г, натрия гипоксид - 1,788 г, вода для инъекций до 1,0 л. Ионный состав на 1 л: натрий-ион - 147,2 ммоль, калий-ион - 4,0 ммоль, магний-ион - 1,2 ммоль, хлорид-ион - 109,0 ммоль, сукцинат-ион - 44,7 ммоль, N-метилглюкаммоний-ион - 44,7 ммоль. Реамберин разрешен к применению детям старше 1 года.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе коррекции когнитивных функций при монотерапии эпилепсии у детей, включающем ежедневное внутривенное капельное введение Реамберина 1,5% раствора для инфузий в течение 5 дней, детям старше 7 лет вводят Реамберин 200 мл со скоростью 40-80 капель в минуту на фоне применения Карбамазепина в средней терапевтической дозе 10-20 мг/кг массы тела в сутки, или Вальпроевой кислоты в средней терапевтической дозе 25-30 мг/кг массы тела в сутки.

Осуществление способа. Больным эпилепсией детям старше 7 лет на фоне монотерапии Карбамазепином в средней терапевтической дозе 10-20 мг/кг массы тела в сутки, или Вальпроевой кислотой в средней терапевтической дозе 25-30 мг/кг массы тела в сутки, внутривенно капельно вводят Реамберин 1,5% раствора для инфузий 200 мл 1 раз в сутки в течение 5 дней со скоростью 40-80 капель в минуту.

В первой серии клинических исследований все дети старше 7 лет с верифицированным диагнозом эпилепсии (G40 по международной классификации болезней МКБ-10) получали противоэпилептический препарат (ПЭП) Карбамазепин в средней терапевтической дозе 10-20 мг/кг массы тела в сутки. Карбамазепин применяли в режиме монотерапии 2 раза в день внутрь, вне зависимости от приема пищи с небольшим количеством жидкости. Дети, включенные в исследование, были разделены на две группы: пациенты контрольной (1-я) группы (15 человек) получали Карбамазепин на фоне внутривенного капельного введения эквиобъемного вводимому препарату реамберин (2-я группа) количества 0,9% раствора натрия хлорида (200 мл/сут); в экспериментальной (2-й) группе (16 человек) терапия Карбамазепином дополнена внутривенным капельным введением препарата Реамберин 1,5% раствор для инфузий ежедневно в течение 5 дней по 200 мл/сут со скоростью 40-80 капель в минуту.

Во второй серии клинических исследований все дети старше 7 лет с верифицированным диагнозом эпилепсии (G40 по международной классификации болезней МКБ-10) получали ПЭП Вальпроевую кислоту (Депакин) в средней терапевтической дозе 25-30 мг/кг массы тела в сутки. Вальпроевую кислоту применяли в режиме монотерапии 1-2 раза в день внутрь, во время или сразу после приема пищи с небольшим количеством жидкости. Дети, включенные в исследование, были разделены на две группы: пациенты контрольной (1-я) группы (15 человек) получали Вальпроевую кислоту на фоне внутривенного капельного введения эквиобъемного вводимому препарату реамберин (2-я группа) количества 0,9% раствора натрия хлорида (200 мл/сут); в экспериментальной (2-й) группе (10 человек) терапия Вальпроевой кислотой дополнена внутривенным капельным введением препарата Реамберин 1,5% раствор для инфузий ежедневно в течение 5 дней по 200 мл/сут со скоростью 40-80 капель в минуту.

Оценку когнитивных функций у детей старше 7 лет проводили при поступлении в стационар (до введения Реамберина) и на 6-е сутки лечения по методике Шульте с помощью 4-х таблиц Шульте с последующим анализом эффективности работы и степени врабатываемости; слуховая память оценивалась с помощью теста «10 слов» [7, Саковская В.Г., 2008].

Методика Шульте позволяет исследовать произвольное внимание. Таблицы Шульте представляют собой таблицы со случайно расположенными числами, размером 5×5 элементов.

Пациенту предъявляли первую таблицу, озвучивая инструкцию: «В этой таблице находятся числа от 1 до 25. Покажи и назови все числа по порядку». Одновременно с началом выполнения задания включали секундомер. Последующие таблицы предъявлялись без всяких инструкций. Всего демонстрировали по 4 таблицы.

При обработке результатов оценивали следующие показатели: эффективность работы (ЭР), степень врабатываемости (BP).

Эффективность работы (ЭР) вычисляли по формуле

ЭР=(Т1+Т2+Т3+Т4)/4

где Ti - время работы с i-той таблицей,

4 - количество рассмотренных материалов.

Степень врабатываемости (BP) - показатель, отражающий, насколько быстро испытуемый включается в задание, рассчитывали по формуле:

ВР=Т1/ЭР

где Т1 - время работы с первой таблицей, ЭР - эффективность работы.

Значение показателя BP меньше единицы свидетельствовало о хорошей степени врабатываемости. Чем выше значение BP, тем сложнее испытуемому включаться в работу.

Слуховая память оценивалась с помощью теста «10 слов». Методика позволяет оценить такие процессы памяти как запоминание, сохранение и воспроизведение. Проведение теста осуществлялось в спокойной обстановке, без дополнительных источников шума. Испытуемым предлагалось запомнить 10 односложных слов, не имеющих между собой ассоциативных связей (например: зонт, кит, рубль, усы, боль, крот, ложь, куб, ром, еж). Испытуемым зачитывалась инструкция: «Сейчас мы проверим твою память. Я назову тебе слова, ты прослушаешь их, а затем повторишь столько слов, сколько сможешь, в любом порядке». После чего зачитывался ряд слов. По окончании зачитывания фиксировались в протоколе запомненные испытуемым слова. Далее снова зачитывалась инструкция: «Сейчас я озвучу тебе слова еще раз, затем ты должен повторить все слова, которые запомнил». После фиксации данных в протоколе опыт повторялся без инструкций. Материал предъявлялся 5 раз. Перед следующими прочтениями инструкция не повторялась. На каждом этапе исследования заполнялся протокол, в котором указывалось количество воспроизведенных слов, отмечались слова, продублированные при воспроизведении и лишние. После окончания повторения слов испытуемому говорили, что эти же слова необходимо повторить через 30 минут. Результаты фиксировались в протоколе. По результатам строилась кривая запоминания.

Для оценки объема памяти использовали правило Миллера. Число слов, воспроизведенных в первой серии, является объемом слуховой кратковременной памяти. Нормой считается объем, равный 7±2 слов (единицы информации). Объем кратковременной памяти (КП) оценивали по количеству правильно воспроизведенных слов после первого предъявления. В количественных показателях данные интерпретируются следующим образом: после первого предъявления 7±2 слова - норма; 4 слова - расстройства КП легкой степени (незначительно выраженные); 2-3 слова - умеренные расстройства КП; 0-1 слово - выраженные расстройства КП. Число слов, воспроизведенных через 30 минут, отражает объем слуховой долговременной памяти.

Полученные результаты обработаны стандартными параметрическими методами с использованием t-критерия Стьюдента. Результаты считали достоверными при р<0,05.

Способ позволил обеспечить коррекцию когнитивных функций при монотерапии эпилепсии у детей, базируемую на улучшении параметров эффективности работы и степени врабатываемости, увеличении объема слуховой кратковременной и долговременной памяти, в условиях ежедневного внутривенного капельного введения Реамберина 200 мл со скоростью 40-80 капель в минуту в течение 5 дней, что расширяет доказательную базу патогенетической обоснованности и эффективности включения в комплексную терапию препарата антигипоксантного и нейропротективного типа действия Реамберина в условиях уменьшения суточной дозы до 200 мл в сравнении с прототипом.

Исследованы параметры эффективности работы и степени врабатываемости, объем слуховой кратковременной и долговременной памяти у пациентов контрольной и экспериментальной групп до лечения и на 6^е сутки лечения.

Согласно литературным данным показатель эффективности работы для здоровых детей старше 7 лет должен составлять менее 50 секунд [7, Саковская В.Г., 2008]. В результате проведенных исследований было установлено, что монотерапия эпилепсии с использованием Карбамазепина (контрольная группа) сопровождается снижением эффективности работы относительно физиологической нормы на 23,7% на I этапе исследования и на 21,9% - на II, на фоне незначительной отрицательной динамики (на 2,1%) от I ко II этапу параметра степени врабатываемости (таблица 1). Дополнение монотерапии эпилепсии Реамберином позволило констатировать улучшение показателя эффективности работы на 18,7% по сравнению с I этапом и аналогичным параметром у детей контрольной группы (р<0,05). Анализируя степень врабатываемости у детей, получавших Реамберин на фоне терапии Карбамазепином, важно отметить снижение количества времени, требуемого на подготовку для выполнения работы, на 8,2% (р<0,05), т.е. по сравнению с I этапом детям потребовалось меньше времени для подготовки и выполнения работы.

Способность Реамберина улучшать эффективность работы и степень врабатываемости у больных эпилепсией детей на фоне монотерапии Карбамазепином коррелирует с влиянием сукцинатсодержащего препарата на объем слуховой памяти, что нашло подтверждение в результатах исследования (таблица 2): у пациентов экспериментальной группы (с включением Реамберина) наблюдалось достоверное увеличение объема слуховой кратковременной памяти в динамике от I ко II этапу исследования на 77,8% (р<0,05), долговременной памяти - на 27,8% (р<0,05) в сравнении с отрицательной динамикой в контрольной группе, где объем слуховой кратковременной памяти снизился на 4,4%, долговременной - на 5,5%. Важно отметить, что дополнение монотерапии эпилепсии сукцинатсодержащим препаратом позволило улучшить исследуемые параметры относительно аналогичных в контрольной группе детей на 6^е сутки лечения в 1,8 раза (объем кратковременной памяти, р<0,05) и 1,3 раза (объем долговременной памяти, р<0,05).

Во второй серии клинических исследований все дети старше 7 лет, включенные в эксперимент, получали Вальпроевую кислоту. В результате проведенных исследований было установлено, что в группе больных эпилепсией детей, получавших Вальпроевую кислоту, параметры эффективности работы и степени врабатываемости не имели достоверных значимых изменений в динамике от I ко II этапу исследования (р<0,05) (таблица 3). В группе пациентов, получавших на фоне монотерапии эпилепсии Реамберин, эффективность работы на 6^е сутки лечения достоверно увеличилась на 21,0% в сравнении с аналогичным показателем при поступлении в стационар (р<0,05), степень врабатываемости - на 12,4% (р<0,05). Важно отметить, что на II этапе показатель эффективности работы в группе детей, получавших монотерапию Вальпроевой кислотой в сочетании с Реамберином, достоверно превысил контроль на 22,2% (р<0,05), степень врабатываемости - на 11,6% (р<0,05).

Анализируя параметры слуховой памяти (таблица 4), было установлено, что на фоне монотерапии эпилепсии Вальпроевой кислотой отсутствуют значимые изменения показателей кратковременной и долговременной памяти. Сравнивая данные показатели в группе пациентов, получавших на фоне Вальпроевой кислоты Реамберин, было констатировано увеличение объема кратковременной памяти в динамике от I ко II этапу исследования в 1,9 раза (р<0,05), объема долговременной памяти - на 33,8% (р<0,05); относительно аналогичных параметров в группе детей, получавших только Вальпроевую кислоту (контроль), на 6^е сутки лечения данные показатели улучшились в 1,8 и 1,3 раза соответственно (р<0,05).

Таким образом, установлена возможность коррекции когнитивных функций при монотерапии эпилепсии у детей введением Реамберина, основанная на улучшении параметров эффективности работы и степени врабатываемости, увеличении объема слуховой кратковременной и долговременной памяти, что указывает на антигипоксантную и нейропротективную активность препарата.

Клинический пример 1 (история болезни №30604)

Больной О., 10 лет, поступил в ГАУЗ АО АОДКБ с диагнозом: Идиопатическая эпилепсия, редкие абсансы. Из анамнеза заболевания: приступы замираний появились в октябре 2016 г., частоту мама описать не может (сама не замечала, обратили внимание учителя в школе). В течение двух недель приступы участились до 4-6 раз в день. Обратились к неврологу амбулаторно, ребенок направлен в стационар. С 15.02.17 г. по 25.02.17 г. находился на обследовании и лечении в ДПНО АОДКБ, выставлен диагноз: Идиопатическая генерализованная эпилепсия, частые простые абсансы. Назначена противосудорожная терапия: Депакин хроно по 300 мг × 2 раза в день. Приступы купированы. Выписан на амбулаторное лечение с рекомендациями. С мая 2017 г. приступы стали возникать снова, сначала до 2-х в день, затем чаще - до 6 раз в день (со слов мамы), проходят самостоятельно. Госпитализирован для обследования и коррекции лечения. 12, 13 августа 2017 г. в отделении зафиксированы приступы падения во время движения до 2-х раз за сутки. Повышена доза Депакина хроно до 450 мг × 2 раза в день. Проходили обследование в ДПНО АОДКБ в феврале 2018 г., противосудорожная терапия не корригировалась. Приступы не возникали с февраля 2018 г.

19.11.2018 г. поступил на плановое обследование. Оценка когнитивных функций у ребенка при поступлении в стационар свидетельствовала о снижении эффективности работы относительно физиологической нормы для здоровых детей старше 7 лет (данный параметр в норме должен составлять менее 50 секунд) и составила 71,5 секунды, степень врабатываемости составила 1,05 секунды, что позволило констатировать определенные сложности у испытуемого при включении в работу. Результаты, полученные при оценке слуховой кратковременной памяти, свидетельствовали о снижении ее объема (4 слова), что можно интерпретировать как расстройства кратковременной памяти легкой степени (незначительно выраженные). Число слов, воспроизведенных через 30 минут, отражающие объем слуховой долговременной памяти, составило 7.

На фоне терапии препаратами Вальпроевой кислоты пациент получал 1,5% раствор Реамберина для инфузий ежедневно внутривенно капельно в течение 5 дней по 200 мл в сутки со скоростью 40 - 80 капель в минуту. Исследование когнитивных функций после окончания курса в/в инфузий раствора Реамберина (6^е сутки лечения) позволило констатировать увеличение эффективности работы на 23,8% относительно аналогичного параметра на этапе поступления в стационар (эффективность работы составила 54,5 секунды) и нормализации степени врабатываемости, которая составила 0,92 секунды. Анализ объема слуховой памяти свидетельствовал об увеличении показателей кратковременной и долговременной памяти до физиологической нормы (7 и 9 слов соответственно). Переносимость лечения хорошая: пациент не ощущал по каким-либо признакам введение препарата. За время лечения Реамберином не возникло ни одного приступа (т.е. препарат не провоцирует возникновение приступов). Клинический и биохимический анализы крови без клинически значимых отклонений. УЗИ органов брюшной полости: без патологии.

Клинический пример 2 (история болезни №13136)

Больная С., 12 лет, поступила в ГАУЗ АО АОДКБ с диагнозом: Идиопатическая эпилепсия, генерализованные приступы с вегетативным компонентом. Ремиссия приступов 1 год и 8 мес. Из анамнеза заболевания: больна с 3 мес., когда впервые отмечался приступ потери сознания, сопровождающийся остановкой дыхания, разлитым цианозом. Получали лечение в ЦРБ, был назначен Фенобарбитал. До 3-х лет приступов не было. Фенобарбитал был отменен в 1 г. 3 мес. В возрасте 3 лет регистрировался приступ замирания с акроцианозом. В возрасте 5 лет обследованы в г. Чита, назначен Карбамазепин 100 мг × 2 раза в сутки. До 9 лет приступов не было. В октябре 2014 г. - приступ потери сознания, сопровождающийся акроцианозом, ознобоподобными судорогами. 10.07.16 г. в 00:30 - приступ потери сознания, с тоническими судорогами преимущественно в верхних конечностях (руки прижаты к груди, согнуты в локтях). С 10.07.16 г. по 19.07.16 г. проходила лечение в ДПНО АОДКБ, повышена доза Карбамазепина до 250 мг × 2 раза в сутки. Больше приступов не возникало.

22.05.2018 г. поступила на плановое обследование. Оценка когнитивных функций у ребенка при поступлении в стационар свидетельствовала о снижении эффективности работы относительно физиологической нормы для здоровых детей старше 7 лет (данный параметр в норме должен составлять менее 50 секунд) и составила 60,5 секунды, степень врабатываемости составила 0,95 секунды. Оценка слуховой кратковременной памяти позволила зафиксировать 6 слов, долговременной (через 30 минут после предъявления) - 7.

На фоне терапии Карбамазепином пациентка получала 1,5% раствор Реамберина ежедневно внутривенно капельно в течение 5 дней по 200 мл в сутки со скоростью 40-80 капель в минуту. Исследование когнитивных функций после окончания курса в/в инфузий раствора Реамберина (6^е сутки лечения) позволило констатировать увеличение эффективности работы на 17,4% относительно аналогичного параметра на этапе поступления в стационар (эффективность работы составила 50 секунд) и степени врабатываемости, которая составила 0,90 секунды. Анализ объема слуховой памяти свидетельствовал об увеличении показателей кратковременной и долговременной памяти до 8 и 9 слов соответственно. Переносимость лечения хорошая: пациентка не ощущала по каким-либо признакам введение препарата. За время лечения Реамберином не возникло ни одного приступа (т.e. препарат не провоцирует возникновение приступов). Клинический и биохимический анализы крови без клинически значимых отклонений. УЗИ органов брюшной полости: без патологии.

Таким образом, положительная динамика в плане показателей когнитивных функций на фоне применения Реамберина подтверждает нейропротективные и антигипоксантные свойства препарата, способного предупредить снижение мнестических функций и умственной работоспособности у больных эпилепсией детей при монотерапии антиконвульсантами и повысить эффективность лечения.

Предлагаемый способ коррекции когнитивных функций при монотерапии эпилепсии у детей применен у 26 больных эпилепсией детей, среди которых 10 пациентов получали Вальпроевую кислоту, 16 - Карбамазепин. В контрольной группе, включающей 30 пациентов, монотерапия сопровождалась снижением умственной работоспособности, что предполагало проведение фармакокоррекции, направленной на улучшение мнестических функций. Применение Реамберина на фоне монотерапии антиконвульсантами у пациентов с эпилепсией препятствовало развитию когнитивных нарушений и способствовало нормализации эффективности работы, степени врабатываемости, увеличению объема слуховой памяти. На фоне введения Реамберина ни в одном случае не отмечалось развитие приступов. Приведенные клинические случаи показательны в плане отличной переносимости и эффективности препарата Реамберин, обусловленной коррекцией когнитивных функций у больных эпилепсией детей старше 7 лет. Отсутствие отклонений в соматическом статусе, в клиническом и биохимическом анализах крови свидетельствует о возможности профилактики негативного влияния противоэпилептической терапии на нейропсихологический статус, повышения качества жизни пациентов и подчеркивает целесообразность включения Реамберина в комплексную терапию больных эпилепсией детей с целью коррекции когнитивных функций при использовании антиконвульсантов.

Таким образом, заявленный способ коррекции когнитивных функций при монотерапии эпилепсии у детей обеспечивает нормализацию параметров эффективности работы, степени врабатываемости на фоне увеличения объема слуховой памяти, предупреждая развитие негативного влияния монотерапии антиконвульсантами. Осуществление заявленного способа способствует улучшению клеточного энергообмена за счет активирования энергосинтезирующих функций митохондрий на фоне улучшения доставки и увеличения потребления кислорода клетками головного мозга, что обеспечивает комплексное воздействие лекарственного средства на клеточный метаболизм и нейропсихологический статус, предопределяя целесообразность включения Реамберина в комплексную терапию больных эпилепсией детей и расширяя диапазон показаний к назначению данного лекарственного средства.

Технический результат использования изобретения заключается в коррекции когнитивных функций при монотерапии эпилепсии у детей старше 7 лет и расширении диапазона возможных показаний к назначению препарата Реамберин на основании новых аргументов, входящих в доказательную базу патогенетической обоснованности и терапевтической эффективности включения в комплексную терапию препарата антигипоксантного и нейропротективного типа действия Реамберина в условиях уменьшения суточной дозы сукцинатсодержащего средства до 200 мл в сравнении с прототипом.

ИНФОРМАЦИОННЫЕ ИСТОЧНИКИ

1. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Формирование когнитивных и психических нарушений при эпилепсии: роль различных факторов, связанных с заболеванием и лечением (обзор литературы и описания клинических случаев) // Русский журнал детской неврологии. - 2017. - Т. 12, №3. - С. 7-33.

2. Балканская С.В., Студеникин В.М., Кузенкова Л.М., Маслова О.И. Когнитивные нарушения и их коррекция у детей с эпилепсией // Практика педиатра. Неврология. - 2008. - №3. - С. 24-27.

3. Nishimura A., Honda N., Sugioka N. Evaluation of carbamazepine pharmacokineticprofiles in mice with kainic acid - induced acuteseizures // Biol. Pharm. Bull. - 2008. - Vol. 31 (12). - P. 2302-2308.

4. Сердюк Н.Б. Особенности когнитивных расстройств при парциальной эпилепсии и их медикаментозная коррекция (роль нейропептида АКТГ 4-10 как модулятора регресса когнитивного дефицита): автореф. дис. канд. мед. наук. - 2008. - 24 с.

5. Романцов М.Г. Реамберин в клинической практике: практическое руководство для врачей ОРИТ / М.Г. Романцов, А.Л. Коваленко - СПб., 2011. - 48 с.

6. Симонова Н.В., Заболотских Т.В., Носаль Л.А., Доровских В.А., Штарберг М.А. Способ коррекции антиоксидантного статуса при монотерапии эпилепсии у детей. - Патент РФ на изобретение №2712146. - Опубликовано: 19.01.2020; Бюл. №3.

7. Саковская В.Г. Экспертно-психологическая оценка когнитивной сферы при органических поражениях головного мозга. / В.Г. Саковская // СПб., 2008. - 25 с.