Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения 2,3-фуллеро[60]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана

Изобретение относится к органическому синтезу гетероциклических соединений фуллерена C₆₀, конкретно к способу получения 2,3-фуллеро[60]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана формулы (1).

Соединение общей формулы (1) может быть использовано в качестве прекурсора для получения ряда лекарств: анальгетиков, спазмолитиков, психотропных, противоопухолевых, противоревматических, антигистаминных препаратов [А.K. Rathi, R. Syed, H.-S. Shin, R. V. Patel, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, 26. DOI: 10.1080/13543776.2016.1189902; A. F. Brito, L. K. S. Moreira, R. Menegatti, E. A. Costa, Fundamental Clinical Pharmocology, 2018, 13-24; M. A. Bhat, M. A. Al-Omar, H. A. Ghabbour, A. M. Naglah, Molecules, 2018, 23(7), 1559.].

Известен способ [M. Maggini, G. Scorrano, A. Bianco, C. Toniolo, M. Prato, Synthesis and Characterization of Both Enantiomers of a Chiral C₆₀ Derivative with 2 Symmetry, Tetrahedron Letters, Vol. 36, No. 16, pp. 2845-2846, 1995.] получения 1,4-диметил-2,3-фуллеро[60]декагидрохиноксалина формулы (2) реакцией C₆₀ с N¹,N²-диметил-1,2-циклогександиамином в растворе толуола при температуре кипения растворителя (~110°С) в течение недели в атмосфере азота с выходом 10%.

Известный способ не позволяет получить 2,3-фуллеро[60]-1,4-диазаби-цикло[2.2.2]октан (1).

Каталитическое циклоаминирование 1,2-диаминопропана в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ в среде толуола при комнатной температуре (~20 °С) в течение 44-52 часов приводит к получению аддукта (3) с выходом целевого продукта 73-90%. [У.М. Джемилев, А.Г. Ибрагимов, А.Р. Туктаров, М. Пудас, З.С.Муслимов, Способ получения 5-метил-2,3-фуллеро[60]пиперазина, патент RU 2307832С1.].

Известный способ не позволяет получать 2,3-фуллеро[60]-1,4-диазаби-цикло[2.2.2]октан (1).

Пиперазин в термической реакции присоединяется к C₆₀ за 5 дней [K.-D. Kampe, N. Egger, М. Vogel, Diamino and Tetraamino Derivatives of Buckminster-fullerene C₆₀, Angew. Chem. Inr. Ed. Engl. 1993, 32, №8, 1174-1176.] с образованием циклоаддукта (1) с максимальным выходом 53%.

В фотохимической реакции пиперазина [N.-X. Wang, Photochemical addition reactions of [60]fullerene with 1,2-ethylenediamine and piperazine, Tetrahedron 2002, 58, 2377-2380.] с фуллереном C₆₀ получен соответствующий цикло-аддукт (1) с выходом 55% за 70 минут.

Выход продукта реакции (1) (73%) достигается за 18 часов при использовании пиперазина при УФ-облучении в атмосфере азота [С.P. Butts, М. D. S. Jazdzyk, Piperazine additions to C₆₀ - a facile approach to fullerene substitution, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 1209-1216]; при термической активации реакции (50 °С, 5 дней) максимальный выход составляет 75%.

В реакции фуллерена с пиперазином в присутствии Cu(ОАс)2 и 4-мети-ламинопиридина (ДМАП) при 80 °С за 3 часа получен циклоаддукт (1) с 43% выходом. [X.-W. Lu, M.-L. Xing, С.-В. Miao, J.-X. Li, X.-Q. Sun, H.-T. Yang, Cu(OAc)₂-promoted reaction of [60]fullerene with primary amines or diamines, Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 8405-8410.].

Недостатками известных термических и фотохимических методов получения 2,3-фуллеро[60]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (1) являются: а) повышенная температура реакции (50-80 °С); б) длительность реакции (3часа - 5 дней); исключением является фотохимический способ синтеза (1) [N.-X. Wang, Photochemical addition reactions of [60]fullerene with 1,2-ethylenediamine and piperazine, Tetrahedron 2002, 58, 2377-2380.], где время реакции составляет 70 минут; в) использование инертной атмосферы; г) недостаточно высокий выход (1).

Задачей настоящего изобретения является разработка нового способа селективного получения 2,3-фуллеро[60]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (1) с высоким выходом в более мягких условиях - комнатная температура, воздух.

Решение поставленной задачи достигается тем, что способ получения (1) осуществляют при взаимодействии пиперазина с фуллереном C₆₀ при мольном соотношении С₆₀ : пиперазин=1:0.5-2 под действием ультразвука (22 или 44 кГц, 20 Вт), на воздухе, при комнатной температуре, в среде толуола: ДМФ А=1:0.2 (объемное соотношение) в течение 30-120 минут. Максимальный выход целевого продукта 82%.

Реакция протекает по схеме:

Выделенный и хроматографически очищенный (1) является твердым веществом темно-коричневого цвета. Его структура подтверждена с помощью 1D и 2D методик ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ, ИК- и масс-спектрометрии MALDI TOF/TOF. Все спектральные характеристики соответствуют литературным данным [K.-D. Kampe, N. Egger, М. Vogel, Diamino and Tetraamino Derivatives of Buckminsterfullerene C₆₀, Angew. Chem. Inr. Ed. Engl. 1993, 32, №8, 1174-1176; N.-X. Wang, Photochemical addition reactions of [60]fullerene with 1,2-eth-ylenediamine and piperazine, Tetrahedron 2002, 58, 2377-2380; C. P. Butts, M. D. S. Jazdzyk, Piperazine additions to C₆₀-a facile approach to fullerene substitution, Org. Biomol. Chem., 2005, 3,1209-1216; X.-W. Lu, M.-L. Xing, C.-B. Miao, J.-X. Li, X.-Q. Sun, H.-T. Yang, Cu(OAc)2-promoted reaction of [60]fullerene with primary amines or diamines, Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 8405-8410.]

При уменьшении соотношения исходных реагентов (C₆₀ : пиперазин=1:0.5) резко снижается выход целевого продукта (1). Изменение соотношения исходных реагентов в сторону значительного увеличения содержания пиперазина по отношению к фуллерену С₆₀ приводит к присоединению дополнительных молекул пиперазина к молекуле C₆₀. При температуре ниже комнатной (например, 10 °С) снижается скорость реакции. Без воздействия ультразвука выход продукта (1) не превышает 10%. При увеличении частоты ультразвука с 22 кГц до 44 К Гц выход целевого продукта (1) снижается. Синтез (1) проводили в среде толуол : ДМФА=1:0.2 (объемное соотношение), т.к. в отсутствие ДМФА реакция не идет.

Существенные отличия предлагаемого способа:

1. В предлагаемом способе используется ультразвуковое излучение (22 и 44 кГц, 20 Вт)

2. Реакция проходит при комнатной температуре, в то время как, в известных способах реакции проходят с использованием термической активации при температурах 50-80 °С.

3. Предлагаемый способ проходит на воздухе, в отличие от известных способов, которые протекают только в инертной атмосфере.

4. В предлагаемом способе используется смесь толуол : ДМФА в объемном соотношении 1:0.2.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Разработанный способ открывает путь к эффективному получению 2,3-фул-леро[60]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (1), обладающего широким спектром биологической активностью и может быть использовано в качестве прекурсора для получения ряда лекарственных средств: анальгетиков, спазмолитиков, психотропных, противоопухолевых, противоревматических, антигиста-минных препаратов (А. K. Rathi, R. Syed, H.-S. Shin, R. V. Patel, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, 26. DOI: 10.1080/13543776.2016.1189902; A. F. Brito, L. K. S. Moreira, R. Menegatti, E. A. Costa, Fundamental Clinical Pharmo-cology, 2018, 13-24; M. A. Bhat, M. A. Al-Omar, H. A. Ghabbour, A. M. Naglah, Molecules, 2018, 23(7), 1559.)

2. Способ обеспечивает селективное получение соединения - 2,3-фуллеро[60]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (1) с выходом до 82%.

3. Реакцию проводят в мягких условиях при малом времени реакции: воздух, комнатная температура, 30-120 минут.

Способ поясняется следующим примером:

Пример 1.

К 10 мл (30 мг, 0.04 ммоль) раствора фуллерена C₆₀ в толуоле добавляют пиперазин (3.5 мг; 0.04 ммоль) и 2 мл ДМФА. Полученную смесь помещают в реактор с охлаждающей рубашкой и подвергают воздействию ультразвука (22 кГц, 20 Вт) на воздухе при комнатной температуре в течение 1 часа. Исходный темно-фиолетовый раствор приобретает темно-коричневый цвет. После реакции раствор пропускают через колонку, заполненную небольшим слоем сили-кагеля (~4 см). Продукт реакции выделяют с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). После удаления растворителя в вакууме получают темно-коричневый порошок. Выход 2,3-фул-леро[60]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (1) составляет 27 мг (81%). Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице. Таблица. Синтез соединения (1) в реакции C₆₀ с пиперазином в среде толуол : ДМФА=1:0.2 (объемное соотношение) под действием ультразвука.