Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,16,19-ТРИОКСАГЕКСАЦИКЛО[10.5.3.0.0.0.0]ИКОС-13-ЕНА, ПРОЯВЛЯЮЩЕГО ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ

Предлагаемое изобретение относится к способам получения новых полициклических оксирановых соединений, конкретно, к способу получения 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена формулы (1):

Указанное соединение относится к классу оксиранов, используемых при производстве тепло, термо-, хемостойких композиций, лакокрасочных оптически прозрачных материалов, клеев (Smits J., Marx Е., Kooijmans P. et al. Pat. 20030004281 A1 USA. Publ. 2003; Сорокин М.Ф., Шоде Л.Г., Кузьмин А.И. и др. Лакокрасочные материалы и их применение. 1983. №4. С. 4-7). Оксираны находят широкое применение в органическом синтезе, благодаря уникальному строению цикла, позволяющему проводить преобразование с широким диапазоном возможностей под действием реагентов разной природы, к примеру, нуклеофильных агентов (Ю.Н. Беспалько, Е.Н Швед, Н.М. Олейник // Теор. и эспер. Химия. 2008. Т. 44, №5. С. 292-297; М.Ф. Сорокин, Э.Л. Гершанова // Кинетика и катализ. 1967. Т. 8, №3. С. 512-519).

Известен способ (F. Turecek, V. Hanus, P. Sedmera, H. Antropiusova, K. Mach. Cycloheptatriene dimers: new precursors of diamantane // Collection Czechoslovak Chem. Commun., 1981, 46, 1474) получения 8,9:12,13-диэпоксипентацикло[8.4.0.0^3,70^4,14.0^6,11]тетрадекана (2) реакцией эпоксидирования пентацикло[8.4.0.0^3,7.0^4,14.0^6,11]тетрадека-8,12-диена м-хлорнадбензойной кислотой при температуре 0°С в течение 12 ч с выходом 87% по схеме:

Известным способом не может быть осуществлен синтез 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена формулы (1).

Известен способ (N. Toselli, D. Martin, М. Achard, A. Tenaglia, G. Buono. Highly regio- and stereocontrolled formation of functionalized tricyclo[4.2.1.0^2,8]non-3-enes // J. Org. Chem., 2009, 74, 3783) получения 7,8-эпокси-7-фенил(бутил)бицикло[4.2.1]нона-2,4-диена (3) реакцией эпоксидирования 7-бутил(фенил)бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триена м-хлорнадбензойной кислотой при температуре 0°С за 25 мин:

Известным способом не может быть осуществлен синтез 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена формулы (1).

Предлагается новый способ синтеза 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии трицикло[9.4.2.0^2,10]гептадека-2,12,14,16-тетраена (C₁₇H₂₂) с м-хлорнадбензойной кислотой (m-СРВА), при мольном соотношении С₁₇Н₂₂:m-СРВА=2:(10-20), предпочтительно 2:10. Реакцию проводят при температуре 0-40°С. Время реакции 3-23 ч, выход целевого продукта (1) 36-82%. В качестве растворителя необходимо использовать дихлорметан.

Реакция протекает по схеме:

Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием трицикло[9.4.2.0^2,10]гептадека-2,12,14,16-тетраена и м-хлорнадбензойной кислоты.

Проведение реакции в присутствии м-хлорнадбензойной кислоты больше 20 ммоль на 2 ммоль трицикло[9.4.2.0^2,10]гептадека-2,12,14,16-тетраена не приводит к увеличению выхода целевого продукта (1). При использовании м-хлорнадбензойной кислоты в количестве 4 ммоль на 2 ммоль трицикло[9.4.2.0^2,10]гептадека-2,12,14,16-тетраена соединение (1) не образуется, так как в данных условиях эпоксидированию подвергается одна двойная связь. Опыты проводили при температуре 0-40°С. При более высокой температуре (например, 40°С) не происходит существенного увеличения выхода целевого продукта (1). Уменьшение продолжительности реакции (например, 3 ч) приводит к снижению выхода 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена формулы (1).

Существенные отличия предлагаемого способа:

1. Способ позволяет синтезировать соединение - 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ен формулы (1)

2. Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов трицикло[9.4.2.0^2,10]гептадека-2,12,14,16-тетраена и м-хлорнадбензойной кислоты. В известных способах:

- соединение (2) получают с использованием пентацикло[8.4.0.0^3,7.0^4,14.0^6,11]тетрадека-8,12-диена и м-хлорнадбензойной кислоты.

- соединение (3) получают с использованием 7-бутил(фенил)бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триена и м-хлорнадбензойной кислоты.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с выходом 80% индивидуальный 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ен формулы (1), синтез которого в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор при перемешивании загружали 0.55 г (2 ммоль) трицикло[9.4.2.0^2,10]гептадека-2,12,14,16-тетраена и 30 мл дихлорметана. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1.73 г (10 ммоль) м-хлонадбензойной кислоты. Реакционную массу перемешивали 3 ч при 0°С и 12 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 0.4 г (10 ммоль) гидрокарбоната натрия и перемешивали 1 ч при 0°С. Реакционную смесь промывали 1 М раствором гидроксида натрия (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2×10 мл). Получали 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ен (1) с выходом 80%. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Т_пл.=187-188°С

Структура 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена (1) в кристалле:

Спектральные характеристики 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена (1):

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.) 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена (1): 1.31-1.88 (м, 11Н, С(4-9)Н₂); 2.22-2.29 (м, 1Н, С(10)Н); 2.31-2.37 (м, 1Н, С(4)Н₂); 2.66 (т, 1Н, С(1)Н, J=5 Гц); 2.73 (дд, 1Н, С(3)Н, J=10.4 Гц, J=3.3 Гц); 3.11 (т, 1H, С(17)Н, J=3.9 Гц); 3.14 (т, 1Н, С(16)Н, J=4.1 Гц); 3.23 (т, 1Н, С(14)Н, J=4.4 Гц); 3.30-3.39 (м, 2Н, С(11,15)Н); 6.02 (дд, 1H, С(12)Н, J=12 Гц, J=8,9 Гц); 6.15 (дд, 1Н, С(13)Н, J=12.1 Гц, J=4.8 Гц).

Спектр ЯМР, ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.) 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена (1): 23.90 (С(5)); 24.60 (С(7)); 26.23 (С(8)); 27.48 (С(8)); 28.39 (С(9)); 30.57 (С(4)); 37.99 (С(10)); 39.42 (С(11)); 45.50 (С(1)); 49.91 (С(16)); 52.51 (С(14)); 54.04 (С(17)); 55.15 (С(15)); 61.56 (С(2)); 62.95 (С(3)); 128.41 (С(13)); 135.27 (С(12)).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

ПРИМЕР 2.

Оценка противоопухолевой активности эпоксида общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937.

Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер. В целом, значение ингибирующей концентрации СС₅₀ для эпоксида 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ена, полученное в результате экспозиции исследуемых соединений на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируется зависимости от клеточной культуры в интервале 0,365-0,472 мкМ. Соединение 3,16,19-триоксагексацикло[10.5.3.0^2,4.0^2,11.0^15,17.0^18,20]икос-13-ен наиболее активно в отношении клеточной линии Jurkat (СС50=0,365 мкМ), и наименее активно в отношении линии К562 (СС50=0,472 мкМ), при этом эпоксид на всех исследуемых опухолевых клеточных линиях проявляет более высокую цитотоксическую активность по сравнению с этопозидом (Таблица 2).