Способ лечения хронической боли

Важнейшей причиной обращения пациентов за медицинской помощью является боль. В последние 30 лет отмечается неуклонный рост хронического болевого синдрома в структуре заболеваемости. На сегодняшний день в мире вопросы лечения боли являются одними из наиболее социально значимых и обсуждаемых в медицинском сообществе. Имеются данные, что от боли, имеющей нейропатический компонент, страдает по крайней мере 6-8% населения. Эти цифры близки к распространению таких общепринятых заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, на лечение которых здравоохранение выделяет необходимые ресурсы. В связи с этим возникает проблема ведения пациентов с хронической болью.

Хронический тип болевого синдрома трудно поддается лечению. У многих из пациентов с хронической болью со временем развиваются медикаментозно-резистентные формы болевого синдрома. При этом известно, что даже к наркотическим анальгетикам нечувствительны или недостаточно чувствительны от 10 до 30% пациентов с хронической болью.

Несмотря на то, что в настоящий момент имеется большой спектр методов аналгезии разной степени эффективности и уровня стоимости, все они имеют невысокий уровень доказательности. Имеющиеся фармакологические средства для лечения хронических болевых синдромов имеют невысокий коэффициент эффективности применения, не превышающий 0,3 (т.е. любой препарат помогает не более чем каждому третьему пациенту). Острота и масштаб проблемы требует внедрения новых методик - более действенных, простых в применении и с меньшей себестоимостью.

На основе мирового опыта применения инертных газов в медицине известно, что Ксенон - препарат для ингаляционного наркоза, оказывает выраженный анальгетический эффект. Перспектива применения ксенона обусловлена наличием у этого газа ряда физико-химических и биологических свойств. Ксенон - инертный газ, не имеет ни цвета, ни запаха. Плотность ксенона превышает в 3 раза плотность закиси азота, т.е. ксенон самый тяжелый ингаляционный анестетик. Превосходит закись азота по наркотической (в 1,5 раза), анальгетической и миорелаксирующей активности. Ксенон характеризуется минимальным влиянием на системную и легочную геодинамику, что позволяет применять его у пациентов, скомпрометированных в этом отношении. Функции сердца при его применении практически не меняются, сократимость миокарда не снижается. Имеются данные о кардиопротекторном и нейропротекторном эффектах ксенона. У пациентов с серьезной кардиальной патологией ксенон практически не изменяет параметров системной гемодинамики.

Ксенон не подвергается метаболизму в печени и почках, не имеет тератогенного эффекта и не вызывает злокачественной гипертермии, лишен аллергенности, обладает умеренным иммуностимулирующим действием. Ксенон и ксеноновая анестезия совершенно не имеет зависимости от кратности и длительности использования ксенона. И отличается, таким образом, от всех известных анестетиков.

Ксенон - препарат выбора при проведении анестезии у больных с лекарственной аллергией, поскольку он обладает хорошими анальгетическими, вегетостабилизирующими свойствами и седативным эффектом.

Положительное экологическое воздействие ксенона заключается в том, что он не разрушает озоновый слой стратосферы и не способствует тем самым прогрессированию парникового эффекта на планете.

Таким образом, ксенон отвечает всем требованиям, предъявляемым к идеальному анестетику.

При ингаляции кислородно-ксеноновой смесью (концентрация ксенона 70%) наступает аналгезия и общая анестезия. Что позволяет использовать ксенон для анестезии при выполнении хирургических операций. Также разработаны методики лечения болевых синдромов с использованием ксенона и при сохраненном сознании.

Известен способ аутоанальгезии ксенон-кислородной смесью [Патент РФ 2271815, опубл. 20.03.2016], заключающийся в самостоятельном вдыхании пациентом ксенон-кислородной смеси в соотношении ксенона и кислорода в об.% от 30:70, до 50:50 до купирования болевого синдрома при помощи устройства для аутоанальгезии.

Известен также способ купирования болевых синдромов, в том числе их нейропатической составляющей, обусловленных онкологическими заболеваниями [Патент РФ 2695350, опубл. 23.07.2019]. Проводят ксенотерапию в нормобарических условиях по закрытому дыхательному контуру с помощью газоанализатора газовой смесью ксенона и кислорода 50/50 об.%, количеством смеси от 4 до 6 л. курсами от 5 до 10 дней по 1-2 процедуры, каждая от 5 до 15 мин в день с перерывами между процедурами 4-6 часов.

Недостатками вышеописанных способов являются необходимость использования оборудования для проведения ингаляций, кроме того, в ходе применения этих способов наблюдается повышенный расход ксенона.

А поскольку проблема высокой стоимости изготовления ксенона не решена, это также является недостатком указанных способов.

Известны способы обогащения продуктов питания ксеноном для употребления с лечебно-профилактическими целями. Например, обогащенные ксеноном молочные продукты при их употреблении в пищу, помимо положительного влияния на большинство функциональных процессов организма, снимали мигренеподобные головные боли [Патент РФ 2341095, опубл. 20.12.2018]. Однако употребление ксенона в таком виде обладает в основном профилактическим и общеукрепляющим действием.

Существует способ лечения деструктивных заболеваний суставов конечностей и позвоночника, заключающийся в подкожном введении закиси азота в области суставов или сегментов, что способствует уменьшению болевого синдрома [Патент РФ 2239381, опубл. 10.11.2004]. Данный способ предлагается использовать лишь для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, к тому же обезболивающий эффект у закиси азота слабее, чем у ксенона. Кроме того в последние годы пересмотрено отношение к закиси азота, как к безопасному анестетику, т.к. препарат обладает нейротоксическим и кардиодепрессивным эффектом (Atlee J.L. 2007). Использование закиси азота негативно влияет на окружающую среду и способствует разрушению озонового слоя.

Проводились исследования подкожного введения циклопропана, традиционно используемого в качестве ингаляционного анестетика при проведении хирургических операций.

Было выявлено, что при подкожном введении у циклопропана выражено обезболивающее и седативное действие (без наркотического), отсутствует токсическое влияние на кроветворение, функции печени, почек и других органов (эксперименты на белых мышах и собаках).

Исследования были прерваны в связи с прекращением выпуска циклопропана в России. К тому же циклопропан чрезвычайно взрывоопасен. При использовании циклопропана необходимо принимать все меры, исключающие возможность взрыва, в том числе меры предосторожности, связанные с применением электро- и рентгеноаппаратуры и исключающие образование статического электричества. В связи с этими недостатками, а также с появлением новых способов и средств общего обезболивания циклопропан в настоящее время крайне редко используется в качестве средства для наркоза.

Известно применение жидкого препарата, содержащего ксенон для индукции и поддержания анестезии, седации, анальгезии, миорелаксации. Препарат представляет собой жировую эмульсию, содержащую ксенон.

После насыщения эмульсии ксеноном, она помещается в контейнеры для хранения. Далее предлагается постепенное внутривенное введение такой эмульсии [Патент ЕР 0864329 -В1 - 2000-12-13]. Аналогичное решение предлагается в другом способе [Патент ЕР 1100514 - А2 - 2001-05-23].

Недостатком данного аналога является необходимость использования дополнительных компонентов: жировая эмульсия, устройство для насыщения эмульсии ксеноном, газонепроницаемые контейнеры для хранения насыщенной эмульсии.

Кроме того способ предполагает его применение в условиях стационара и требует времени для осуществления.

Предлагаемый способ лечения хронической боли заключается во введении медицинского ксенона 99.9% курсом подкожных инъекций.

Задача предлагаемого способа: - разработка способа эффективного лечения хронической боли, обеспечивающего длительный анальгетический эффект, отсутствие побочных действий локального и общего характера. При этом доступного для выполнения и простого в применении.

Преимуществами предлагаемого способа являются выраженный анальгетический эффект, его сохранение длительное время, полное отсутствие побочных действий, простота выполнения. Нет необходимости в дополнительном оборудовании и компонентах. Расход ксенона экономичен. Способ может применяться в амбулаторных условиях. Выполнение подкожной инъекции не занимает много времени, в отличие от постепенного внутривенного введения.

Поставленную задачу решают за счет того, что на фоне моделирования хронической боли в эксперименте у крысы путем перерезки седалищного нерва под общим эфирным наркозом, начиная со 2 дня после операции, ежедневно вводят ксенон подкожно в область грудной клетки, в дозе 10 мл. Подкожное введение ксенона продолжают в течение 5 дней.

Это приводит к выраженному анальгетическому эффекту, сохраняющемуся длительное время и после окончания курса инъекций.

Способ осуществляется следующим образом.

Для эксперимента использовались 18 взрослых (2 месяца) самцов беспородных лабораторных белых крыс. Исходная масса крыс составляла от 240 до 360 г. Во время эксперимента крысы находились в индивидуальных клетках со свободным доступом к еде и воде. Световой цикл - 12 часов света и 12 часов темноты.

Под общей анестезией (ингаляции паров эфира) произведен разрез на средней части наружной поверхности бедра, выделен седалищный нерв проксимальнее трифуркации. Далее нерв взят на резиновые держатели - лигатуры и пересечен острым путем при помощи хирургического скальпеля. Рана ушита отдельными шелковыми лигатурами.

После операции 1 день у крыс отведен для акклиматизации перед проведением любых процедур. Далее проведено стандартное тестирование эффективности модели боли с использованием филаментов вон Фрея (диапазон 2-15 г.). В качестве критерия использовался показатель порога механического отдергивания лапы (mechanical paw withdrawal threshold (PWT)). Для дальнейшего эксперимента использовались только крысы, у которых к 4-му дню механическая аллодиния составляла менее 12 г. 12 крыс с успешно выполненной моделью хронической боли разделены на 2 группы - контрольную и экспериментальную, по 6 животных в каждой группе.

Начиная со второго дня после операции крысам экспериментальной группы проводились подкожные инъекции ксеноном в область грудной клетки. Инъекции проводились ежедневно в течение 5 дней в дозе 10 мл.

Крысам контрольной группе проводились ежедневно подкожные инъекции 10 мл воздуха в течение 5-ти дней.

Для проведения инъекций животным из экспериментальной группы использовался медицинский ксенон КсеМед (99.99%). Инъекции выполнялись стерильным медицинским шприцем с иглой 21G. Газ находится в металлическом баллоне под давлением. Шприц наполняли газом с помощью редуктора и силиконовой трубки с клапаном.

Устройство для заполнения шприца ксеноном состоит из баллона со сжатым газом (1), редуктора, понижающего давление (2), стерильной У-образной трубки с зажимами и клапанами для подыгольных конусов шприцев на концах (3), большого (буферного) шприца (4), маленького шприца (5) - Фиг. 1.

Методика заполнения, позволяющая избежать "подмешивания" воздуха к инертному газу следующая: открывают редуктор на баллоне, заполняют газом 100 мл (большой) шприц, закрывают редуктор, затем потягивая поршень маленького 10 миллилитрового шприца, набирают в него ксенон из большого. Первую порцию газа выпускают в атмосферу, следующие порции набранного газа - чистый ксенон. Клапаны на концах У-образной трубки предотвращают подсасывание воздуха в систему из атмосферы.

В течение недели после операции в обеих группах производилась оценка поведения и болевой чувствительности (тест вон Фрея), динамика веса (прибавка/потеря) - Таблица 1, Фиг. 2; внешний вид крысы (опрятность/взъерошенность шерсти), равномерность распределения подстила по дну клетки, количество поврежденных и отгрызенных животным пальцев больной конечности - Таблицы 2, 3.

Выраженный анальгетический эффект подкожного введения ярко демонстрирует «болевое» поведение крыс в контрольной группе (отгрызенные пальцы на лапах, неопрятный, взъерошенные вид животного, малоподвижный образ жизни в клетке, что демонстрирует вид подстилки - Фиг. 3, 5. Крысы экспериментальной группы: все пальцы на лапах целые, крысы ухаживают за собой, активно ведут себя в клетке - Фиг. 4, 6.

Наблюдение продемонстрировало, что незначительное снижение массы тела в первые дни после перерезки нерва животные экспериментальной группы компенсируют быстрее и затем набирают вес, в то время как животные контрольной группы из-за развившейся боли вес стабильно теряют к 5 дню наблюдения - Таблица 1.

Выраженный анальгетический эффект у крыс экспериментальной группы сохранялся вплоть до выведения из эксперимента.

Через 10 дней после операции все животные выводились из эксперимента путем глубокого эфирного наркоза.

Гистологические исследования доказали отсутствие местного раздражающего и системного токсического эффектов ксеноновых инъекций на печень, почки, сердце, легкие.

Примеры выполнения способа.

Все манипуляции выполнялись с соблюдением требований к гуманному обращению с животными (г. Страсбург, Франция, 1986).

Пример 1

Здоровой лабораторной крысе-самцу возрастом 2 месяца и исходным весом 310 г, под общей анестезией (ингаляции паров эфира) произведен разрез на средней части наружной поверхности бедра, выделен седалищный нерв проксимальнее трифуркации. Далее нерв взят на резиновые держатели - лигатуры и пересечен острым путем при помощи хирургического скальпеля. Рана ушита отдельными шелковыми лигатурами.

Один день был отведен животному для акклиматизации после операции.

Начиная со второго дня после операции крысу вынимали из клетки и выполняли ей подкожную инъекцию ксенона поочередно в лево-правые боковые поверхности грудной клетки количеством ксенона 10 мл, что составило соотношение 33 мл ксенона/кг массы животного в первый день наблюдения (второй день после операции).. Инъекции проводили ежедневно в течение 5 дней.

В процессе проведения эксперимента производилась оценка поведения и болевой чувствительности, крысу ежедневно взвешивали, наблюдали за ее внешним видом, поведением, активностью, аппетитом, состоянием клетки. За время проведения эксперимента крыса сохранила опрятный внешний вид - 2 балла по шкале оценки степени боли. Подстил равномерно распределен по дну клетки, крыса активна - 2 балла по шкале оценки степени боли. Вес, снизившийся сразу после операции на 10 г, а к 3 дню наблюдения до 260 г, к 5 дню наблюдения восстановился до 300 г. Все пальцы на лапах целые - 3 балла по шкале оценки степени боли. Выраженный анальгетический эффект сохранился вплоть до выведения крысы из эксперимента через 10 дней после операции путем глубокого эфирного наркоза.

Пример 2

Здоровой лабораторной крысе-самцу возрастом 2 месяца и исходным весом 250 г, под общей анестезией (ингаляции паров эфира) произведен разрез на средней части наружной поверхности бедра, выделен седалищный нерв проксимальнее трифуркации. Далее нерв взят на резиновые держатели - лигатуры и пересечен острым путем при помощи хирургического скальпеля. Рана ушита отдельными шелковыми лигатурами.

Один день был отведен животному для акклиматизации после операции.

Начиная со второго дня после операции крысу вынимали из клетки, и выполняли ей подкожную инъекцию ксенона поочередно в лево-правые боковые поверхности грудной клетки количеством ксенона 10 мл, что составило соотношение 42 мл ксенона/кг массы животного в первый день наблюдения (второй день после операции). Инъекции проводили ежедневно в течение 5 дней.

В процессе проведения эксперимента производилась оценка поведения и болевой чувствительности, крысу ежедневно взвешивали, наблюдали за ее внешним видом, поведением, активностью, аппетитом, состоянием клетки. За время проведения эксперимента внешний вид крысы остался удовлетворительным - 1 балл по шкале оценки степени боли. К 5 дню наблюдения подстил равномерно распределен по дну клетки, крыса активна - 2 балла по шкале оценки степени боли. Вес, снизившийся сразу после операции до 240 г, к 5 дню наблюдения не только восстановился до исходного, а увеличился до 300 г. Все пальцы на лапах целые - 3 балла по шкале оценки степени боли. Выраженный анальгетический эффект сохранился вплоть до выведения крысы из эксперимента через 10 дней после операции путем глубокого эфирного наркоза.

Техническим результатом изобретения является разработка эффективного, простого в применении способа лечения хронической боли, обеспечивающего значительное снижение боли вплоть до ее полного отсутствия. Анальгетический эффект сохраняется длительное время. Отсутствует нейротоксическое действие. При этом нет побочных эффектов, что позволяет применять данный способ у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Применение способа не требует дополнительного оборудования, может выполняться в амбулаторных условиях.