Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования развития рестеноза у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после коронарного стентирования

Изобретение относится к медицине, в частности к диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, а именно к лабораторным диагностическим способам определения предрасположенности к развитию рестеноза коронарных артерий в месте постановки стентов с лекарственным покрытием у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после планового коронарного стентирования (КС).

Стентирование коронарных артерий является широко применяемым методом лечения стабильной стенокардии напряжения. Однако, несмотря на совершенствующиеся конструкции стентов, остается актуальным вопрос краткосрочных и долгосрочных исходов после вмешательства.

Возникновение рестеноза - сужения просвета сосуда в ранее стентированном сегменте (внутри стента и на 5 мм дистальнее или проксимальнее стента), уменьшающего просвет сосуда более чем на 50% по диаметру - развивается в среднем через 6-9 месяцев после установки стента и представляет собой результат избыточного клеточного ответа на повреждение стенки сосуда, что обуславливает возобновление стенокардии и необходимость госпитализации, а также необходимость повторного оперативного лечения. Своевременное выявление таких пациентов, усиление контроля над ними и назначение соответствующей терапии позволят уменьшить количество повторных госпитализаций и сократить затраты на оперативное лечение. В настоящее время актуальным вопросом остается выявление факторов, увеличивающих риск возникновения рестеноза, наиболее изучены из них - диаметр сосуда, сахарный диабет, кальцинированная бляшка, множественное стентирование. Однако в литературе также рассматриваются воспалительные и клеточные факторы.

Известен способ диагностики рестеноза стента коронарной артерии, где при рецидиве стенокардии в течение 12 месяцев после стентирования коронарных артерий, в сыворотке крови больных определяют с помощью иммуноферментного анализа содержание члена семейства интерлейкинов-1 - растворимого ST2 и при значении уровня ST2 37,3 нг/мл и более диагностируют рестеноз стента коронарной артерии.

(Патент РФ №2649131, МПК G01N 33/53 опубл. 29.03.2018, Бюл. №10)

Недостатком данного способа является низкая специфичность однократного измерения ST-2. Известно, что уровень ST-2 зависит от возраста больного. Повышенный уровень ST-2 патогномоничен для хронической сердечной недостаточности, являясь независимым фактором риска смерти. Таким образом, однократное измерение данного показателя не может являться специфическим маркером рестеноза стента у полиморбидных больных сердечно-сосудистого профиля.

Известен способ диагностики развития стенозирования стентов, покрытых лекарственным препаратом, включающий определение в крови пациентов полиморфно-ядерных эозинофилов, при этом используют количество секретируемых эозинофилами белков и при его уровне выше 11 нг/мл констатируют высокий риск развития рестеноза.

(Патент РФ №2466403, МПК G01N 33/49 опубл. 10.11.2012, Бюл. №31)

Недостатком данного способа является недостаточная специфичность показателя в связи с тем, что его изменение может возникать при наличии у пациентов сопутствующей патологии, такой как легочные и кожные заболевания, поливалентная аллергия, заболевания соединительной ткани, паразитарная инвазия. К недостаткам метода также относится необходимость незамедлительного анализа образцов крови.

Известен также способ диагностики возникновения рестеноза в ранее стентированном сегменте, включающий исследование крови пациентов, определение уровня циркулирующих CD45+ и при показателе, равном 0,91% и более от общего числа тромбоцитов, судят о наличии рестеноза.

(Патент РФ №2566287, МПК МПК G01N 33/48 опубл. 20.10.2015, Бюл. №29)

Недостатком данного способа является невозможность прогнозирования формирования рестеноза. Этот вариант может быть использован исключительно для диагностики уже сформировавшегося рестеноза, а следовательно, на его основании не могут быть реализованы меры профилактики и выделение больных, требующих активного наблюдения. К относительным ограничениям данного метода также следует отнести необходимость анализа образцов крови непосредственно после получения материала, трудоемкость и высокую стоимость анализа с учетом использования высокотехнологичного оборудования для проточной цитометрии, что ограничивает широкое распространение этого вида диагностики.

Задачей изобретения является создание эффективного, недорогого, достоверного, легко воспроизводимого, не требующего больших временных затрат и большого количества биоматериала способа прогнозирования развития рестеноза у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после КС, позволяющего выявить пациентов, которым необходима коррекция терапии, что в конечном итоге приведет к уменьшению количества повторных госпитализаций и сокращению затрат на лечение.

Технический результат заключается в повышении эффективности способа и выявлении дополнительного предиктора развития рестеноза, доступного для широкого использования, с определенной чувствительностью и специфичностью.

Технический результат достигается тем, что в заявляемом способе прогнозирования развития рестеноза у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после коронарного стентирования, включающем исследование крови пациентов, согласно изобретению, проводят биохимический анализ крови, определяют содержание высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) нефелометрическим методом перед проведением коронарного стентирования и через 1 месяц после проведения вмешательства, и разница концентраций данного показателя ≥0,9 мг/л (≥25%) свидетельствует о высоком риске развития рестеноза.

Одним из наиболее универсальных маркеров воспаления при ишемической болезни сердца (ИБС), в частности при стабильной стенокардии напряжения, является С-реактивный белок (СРБ) - представитель семейства белков острофазового ответа. За счет наличия опсонизирующих свойств СРБ способствует усиленному накоплению моноцитов в АСБ и индукции эндотелиальной дисфункции путем ингибирования высвобождения оксида азота. Кроме того, СРБ взаимодействует с большим количеством белков, включая окЛНП и лектиноподобные рецепторы 1 типа к ним, скавенджер-рецепторы типа А, C1q-компонент комплемента и Fcγ-рецепторы, увеличивает экспрессию ингибитора активатора плазминогена и других молекул адгезии, стимулирует синтез макрофагами моноцитарного хемотаксического белка-1 и матриксных металлопротеиназ. Высокочувствительный нефелометрический метод определения СРБ является универсальным и стандартизированным, он позволяет определять незначительные изменения концентрации белка, характерные для сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что при КС у пациентов со стабильной стенокардией напряжения повышенные уровни вчСРБ в предпроцедурном, перипроцедурном и в постпроцедурном периодах связаны с более высоким риском развития рестеноза через 6-12 мес. после вмешательства и менее благоприятным прогнозом заболевания в целом. Осуществление способа.

Для осуществления способа исследуют периферическую венозную кровь. Забор крови в количестве 2-3 мл осуществляют в пробирки без антикоагулянта для получения сыворотки, в сыворотке определяют концентрацию вчСРБ. Разница между концентрациями вчСРБ в крови через 1 месяц после КС и непосредственно перед вмешательством ≥0,9 мг/л (≥25%) свидетельствует о высоком риске рестенозирования стентированного сегмента в краткосрочной перспективе (в течение 12 месяцев после планового коронарного стентирования).

Пример 1.

Пациент Т., 66 лет. В анамнезе артериальная гипертензия, в связи с чем принимает постоянную лекарственную терапию (периндоприл 10 мг/сут, моноприл 25 мг/сут). В течение месяца описывает клинику стенокардии напряжения (жалобы на давящие боли за грудиной и в левой половине грудной клетки, возникающие при умеренной физической нагрузке, купирующиеся в состоянии покоя в течение нескольких минут).

Лабораторные анализы при поступлении: лейкоциты 9,3 млн/мл, общий ХС 3,69 ммоль/л, ХС ЛНП 2,12 ммоль/л, ХС ЛВП 1,02 ммоль/л, ТГ 1,2 ммоль/л, вчСРБ 0,41 мг/л.

По данным выполненной КАГ было выявлено: стенозирование передней нисходящей артерии на 70% на границе проксимальной и средней третей, субтотальный стеноз правой коронарной артерии в проксимальной трети. Было выполнено стентирование ПКА (имплантирован стент с антипролиферативным покрытием эверолимусом 3,5×20 мм) и ПНА (имплантирован стент с антипролиферативным покрытием эверолимусом 3×28 мм).

Лабораторные анализы через 1 месяц после стентирования: лейкоциты 6,6 млн/мл, общий ХС 3,83 ммоль/л, ХС ЛНП 2,14 ммоль/л, ХС ЛВП 1,10 ммоль/л, ТГ 1,29 ммоль/л, вчСРБ 4,00 мг/л.

Разница показателей концентрации вчСРБ составила 4,00-0,41=3,59 мг/л.

В течение года наблюдения после выполненного КС пациент регулярно принимал рекомендованную терапию (двойная дезагрегантная терапия, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины). При обследовании через 12 месяцев пациент отметил возобновление клиники стенокардии напряжения.

При проведении контрольной КАГ было выявлено рестенозирование ранее стентированного сегмента ПНА около 50%, максимальная потеря просвета стентированного сегмента ПКА не превышает 10%; отсутствие прогрессирования коронарного атеросклероза.

Клинический пример 2

Пациент Л., 54 г. Длительный анамнез артериальной гипертонии, коронарный анамнез в течение 10 лет, в течение года отмечает усугубление клиники стенокардии напряжения. ОНМК в анамнезе отрицает.

Лабораторные анализы при поступлении: лейкоциты 8,0 млн/мл, общий ХС 3,90 ммоль/л, ХС ЛНП 2,26 ммоль/л, ХС ЛВП 0,99 ммоль/л, ТГ 1,44 ммоль/л, вчСРБ 1,18 мг/л.

По данным выполненной КАГ выявлен субтотальный стеноз 2-й диагональной артерии, стеноз ПНА в средней трети до 30%, OA и ПКА без значимого стенозирования. Было выполнено стентирование 2-й диагональной артерии стентом с лекарственным покрытием эверолимус.

Лабораторные анализы через 1 месяц после стентирования: лейкоциты 7,4 млн/мл, общий ХС 3,60 ммоль/л, ХС ЛНП 2,62 ммоль/л, ХС ЛВП 1,00 ммоль/л, ТГ 1,09 ммоль/л, вчСРБ 1,5 мг/л.

В течение года наблюдения после выполненного КС пациент регулярно принимал рекомендованную терапию (двойная дезагрегантная терапия, сартаны, статины). По данным контрольной КАГ через 12 месяцев: стентированный участок диагональной артерии без потери просвета; стеноз ПНА в средней трети 20%, стеноз OA в средней трети 30%, стеноз ПКА в средней трети 40%.

Таким образом, при повышении концентрации вчСРБ в крови через 1 месяц после КС на 0,32 мг/л (21%), по сравнению с предпроцедурным значением (ниже отрезного уровня), не отмечено признаков рестеноза стентированного сегмента коронарных артерий.

По заявляемому способу концентрация вчСРБ (перед КС, через 1,3 и 6 месяцев после КС) нефелометрическим методом была определена в пробах периферической венозной крови 43 пациентов, которым было выполнено КС с установкой стентов с лекарственным покрытием. У 8 пациентов наблюдалось развитие рестеноза стентированного сегмента коронарного сосуда по данным контрольной КАГ через 12 месяцев (пятидесяти процентное или большей выраженности сужение стентированного участка или 5 мм-прилежащих участков артерии), у 35 пациентов не выявлено значимых изменений коронарных артерий.

У пациентов с развившимся рестенозом концентрация вчСРБ в крови через 1 месяц после КС существенно возрастала в сравнении с предпроцедурным значением и была существенно выше в сопоставлении с таковым у пациентов без рестеноза. В дальнейшем, через 3 месяца после КС, содержание вчСРБ в крови пациентов с формирующимся рестенозом значимо снижалось. Начиная с 3 месяца и в последующем, содержание вчСРБ в крови пациентов подгруппы рестеноза значимо не менялось и не отличалось от такового в подгруппе пациентов без значимых изменений коронарных артерий. В Таблице 1 показана Динамика содержания вчСРБ у пациентов после КС по данным контрольной КАГ.

ROC-анализ показал, что в отношении прогнозирования развития рестеноза в течение года после вмешательства наибольшей ценностью обладает значение разницы («дельта» ) между концентрациями вчСРБ в крови через 1 месяц после КС и непосредственно перед вмешательством, (AUC 0,93 (95% ДИ 0,85-1,0), чувствительность 88%, специфичность 91%, р=0,00009), которому уступает абсолютное значение концентрации вчСРБ в крови через 1 месяц после КС>3,0 мг/л (AUC 0,82 (95% ДИ 0,68-0,96), р=0,0007). При этом наилучшее соотношение чувствительности (87,5%) и специфичности (91,4%) было получено для значения deltaвчСРБ≥0,9 мг/л (рисунок 1), или повышения концентрации вчСРБ на 25% (AUC 0,89 (95% ДИ 0,79-0,99), чувствительность 87,5%, специфичность 82,8%, р=0,0005).

Таким образом, заявляемый способ позволяет использовать дополнительный предиктор развития рестеноза для более эффективного контроля за пациентами после проведения интервенционных вмешательств, что позволит определить наиболее уязвимых пациентов, в отношении которых наиболее оправдана тактика интенсификации терапевтических вмешательств.