Способ лечения пальмарно-плантарной эритродизестезии

Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматовенерологии и онкологии, и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях, имеющих в структуре дерматовенерологическое и/или онкологическое отделение, в кожно-венерологических диспансерах, в онкологических диспансерах.

Совершенствование химиотерапевтического лечения опухолей является серьезной медицинской и социальной проблемой, значимость которой, прежде всего, определяется заболеваемостью и распространением онкологической патологий и недостаточной эффективностью существующих методов терапии. Появление препаратов таргетной биологической терапии определило принципиально новый подход в лечении опухолей, основанный на блокировании определенных молекул - рецепторов, передающих сигналы и запускающие патогенетические механизмы онкогенеза. Новые препараты, обладая специфичностью и тропностью к опухолевым быстро делящимся клеткам, имеют и ряд специфических побочных эффектов, при этом кожа, как постоянно обновляющийся орган, зачастую выступает основным органом, проявляющим нежелательные явления таргетной терапии.

Лечение таргетными препаратами часто сопровождается дерматологическими нежелательными реакциями - сухостью кожных покровов, пятнисто-папулезной сыпью, акнеподобными высыпаниями различной степени выраженности, но поводом для отмены препарата чаще всего является ладонно-подошвенная кожная реакция (ЛПКР, hand-foot skin reaction, HFSR), отличающаяся от ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС, hand-foot syndrome, HFS), вызываемого препаратами традиционной химиотерапии. Также используется термин ладонно-подошвенная эритродизестезия (palmar-plantar erythrodisesthesia, РРЕ), объединяющая понятия ЛПС и ЛПРК. Ладонно-подошвенная кожная реакция начинается с сухости кожи, появления дизестезий ладоней и стоп, шелушения, трещин, а при тяжелых, быстро развивающихся формах - пузыри и эрозии. Частота появления реакции достигает 50%, а при сочетании с другими противоопухолевыми препаратами 80% (Chu D., Fillos Т., Wu S. Risk of handfoot skin reaction with sorafenib: A systematic review and meta-analysis. Acta Oncologica. 2008; 47: 176-86), что может приводить сначала к ограничению повседневной активности, а при дальнейшем развитии и отсутствии дерматологической помощи к ограничению самообслуживания. Расширение показаний для использования новых препаратов таргетной терапии и успешность их применения при колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, гепатоцеллюлярном раке, почечно-клеточном раке, раке щитовидной железы и др. определяют актуальность вопроса о лечении ЛПКР и методах ее профилактики.

Патогенетические механизмы ЛПКР, а также других проявлений дерматологических нежелательных явлений в настоящее время активно изучаются. Очевидна связь с подавлением активности факторов роста (VEGF, TGF-β1, EGF, PDGF, FGF2), ингибирующим влиянием на рост и дифференцировку фибробластов кожи, что, соответственно, ведет к снижению продукции коллагена, фибронектина и других компонентов межклеточного матрикса, нарушает процессы дифференцировки, пролиферации клеток и репарации кожи (Шатохина Е.А., Круглова Л.С. Иммунопатогенетические механизмы кожных токсических реакций противоопухолевой терапии мультикиназными ингибиторами ангиогенеза (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал. 2017; 13 (3): 605-611).

Токсический эффект лекарственных препаратов определяется механизмом действия, метаболизмом лекарственного средства, дозой и длительностью его применения. ЛПРК проявляется на участках кожи в местах повышенного трения или давления, чаще это проекции выступающих костных структур (пяточной кости, области проекций головок плюсневых костей и зоны давления обувью и одеждой).

Согласно последней версии классификации, определяющей вид и тяжесть побочных эффектов противоопухолевой терапии, в разделе нежелательных явлений со стороны кожи ладонно-подошвенная кожная реакция рассматривается как синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (расстройство, характеризующееся покраснением, выраженным дискомфортом, отеком и дезестезией в ладонях или подошвах стоп) и выделяется 3 степени тяжести:

I степень - минимальные изменения кожи: эритема, отек, гиперкератоз при отсутствии боли;

II степень - более выраженные поражения кожи: десквамация, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния с болевыми проявлениями и ограничением повседневной активности;

III степень - серьезные изменения кожи: десквамация, пузыри, эритема, отек, гиперкератоз, кровоизлияния, причиняющие выраженную боль и приводящие к ограничению самообслуживания.

Мультикиназные ингибиторы имеют разную частоту появления вариантов кожной токсичности, но можно отметить, что ладонно-подошвенная кожная реакция наиболее частый побочный эффект, и, по разным источникам, частота его появления достигает при использовании сунитиниба - 20%, аксинитиба - 26%, ленватиниба - 32%, кабозатиниба -42%, сорафениба - 76% (Румянцев П.О., Волкова М.И., Подвязников C.O., Романов И.С., Шаварова Е.К., Шатохина Е.А. Управление токсичностью ингибиторов ангиогенеза: резолюция совета экспертов. Эндокринная хирургия. 2017; 11 (3): 157-163). Данные мета-анализа показали, что частота возникновения ЛПКР составляет у пациентов, получавших сорафениб, 33,8%, при этом 8,9% с 3-ей степенью тяжести (Chu D, Lacouture М Е et al. Risk of Hand-Foot Skin Reation with Sorafenib: A systematic Review and Meta-Analysis. Acta Oncologica 2008;416-186). Для сунитиниба: частота ЛПКР составляет 18,9%, 3-я степень тяжести - 5,5%. (Chu D, Lacouture М Е et al. Risk of Hand-Foot Skin Reation with the Multitargeted Kinase Inhibitor Sunitinib in patients with Renal Cell and Non-Renal Cell carcinoma: a Meta-analysis. Clinical Genitourinary Cancer 2009, no.l 11-19).

Профилактические мероприятия, рекомендуемые пациентам, принимающим таргетную терапию, направлены на предотвращение сухости и раздражения кожи: использование теплой воды, комфортной одежды, масла для душа, увлажняющих кремов, отказ от жестких мочалок, ношение удобной обуви с силиконовыми мягкими стельками. Но, к сожалению, даже при активном проведении таких профилактических мер, достаточно часто наблюдается развитие ЛПКР. Необходимо отметить, что в тоже время развитие кожных токсических реакций является благоприятным прогностическим признаком ответа организма на противоопухолевую терапию. В связи с этим, разработка методов лечения и профилактики ладонно-подошвенной кожной реакции является актуальным междисциплинарным направлением дерматологии и онкологии.

Лечение ЛПРК представляет достаточно сложную задачу, поскольку патологический процесс поддерживается приемом препарата. В тяжелых случаях может потребоваться назначение системных кортикостероидов в дозе 30-40 мг в преднизолоновом эквиваленте, диметилсульфоксид наружно для снижения экстравазации препарата, витамина В 6 (пиридоксин) и безрецептурных обезболивающих, таких как ацетаминофен, с целью купирования болевого симптома (Круглова Л.С. Жукова О.В. Коррекция побочных эффектов противоопухолевой терапии сорафенибом. Клиническая дерматология и венерология. 2015; 3: 94-98).

Наружное лечение включает использование препаратов с антиоксидантными свойствами (Элима), ланолина и производных нефти с гидроксихинолинсульфатом в качестве антисептического компонента, эпителизирующих средств (дексопантенол, метилурацил, актовегин, препараты серебра), увлажняющих средств с мочевиной, противовоспалительных (топические глюкокортикостероиды), в том числе под окклюзию. Топические глюкокортикостероиды рекомендуется назначать в виде композитных препаратов для предупреждения вторичного инфицирования. К мерам профилактики и ослабления выраженности ладонно-подошвенного синдрома можно отнести следующие рекомендации: уходовые процедуры (охлаждающие ванночки с чередой, сборами трав Эликосол или Бруснивер), постоянное применение эмолентов с высоким содержанием мочевины (10-30%), охранительный режим (ношение удобной обуви, мягких хлопчатобумажных носков, ограничение излишних нагрузок на руки и ноги). В этом плане эффективным может быть использование специальных носков и повязок с мягким силиконом (разработанных для больных буллезным эпидермолизом), за счет которого они поддерживают влажную среду, предупреждают травматизацию кожи и способствуют заживлению уже образовавшихся пузырных элементов (Круглова Л.С. Жукова О.В. Коррекция побочных эффектов противоопухолевой терапии сорафенибом. Клиническая дерматология и венерология. 2015; 3: 94-98; Lademann J, Martschick A, Kluschke F. Efficient prevention strategy against the development of Palmar-Plantar Erythrodysesthesia during chemotherapy, Skin Pharmacol Physiol 2014; 27: 66-70).

Ладонно-подошвенный синдром, вызываемый химиотерапевтическими препаратами (5-ФУ, капецитабин, пегилированный липосомальный доксорубицин и др.) как по клинической картине, так и гистологически отличается от ладонно-подошвенной кожной реакции, появляющейся на фоне приема мультикиназных ингибиторов ангиогенеза (сорафениб, сунитиниб, левантиниб и др.). Оба состояния имеют ладонно-подошвенную локализацию, болезненность, нарушения чувствительности, быстрый регресс кожных поражений после прекращения приема лекарственного средства. Отличается ЛПКР от ЛПС типичными проявлениями локализованных гиперкератотических поражений в областях повышенного трения с эритематозными изменениями по периферии очагов, при этом наблюдаются симметричные парестезии, болезненность и отек. ЛПКР при использовании таргетных препаратов может проявляться и на боковых поверхностях ступней, и в складках между пальцами. Гистологические изменения при ЛПКР, вызванной таргетными препаратами из группы мультикиназных ингибиторов, представляют собой вакуольную дегенерацию кератиноцитов в шиповатом слое и эпидермальный акантоз; ЛПС на фоне химиотерапевтических препаратов демонстрирует воспалительный инфильтрат на границе дермы и эпидермиса, а также вакуольную дегенерацию кератиноцитов базального слоя. Подавляющее большинство эпидермальных клеток составляют кератиноциты, в области ладоней и ступней они имеют ряд специфических особенностей, которые отличают их от кератиноцитов других областей. Они имеют толстые супрабазальные слои, гипопигментрованы и продуцируют кератин-9. Основными гистопатологическими признаками, наблюдаемыми при ЛПКР, считают нарушение созревания клеток с изменениями в дифференцировке кератиноцитов, возможное усиление апоптоза в данной популяции клеток и специфическое воспаление. При этом скорость деления клеток эпидермиса значительно повышена в местах активных поражений. Уникальным для данного состояния является повреждение кератиноцитов, проявляющееся в виде внутриклеточных эозинофильных телец (Когония Л.М, Мазурин В.С, Ильницкая О.В., Гукасян Э.А., Кузьмичев В.А., Сидоров М.А. Ладонно-подошвенная эритродизестезия серьезное осложнение при применении капецитабина (собственный опыт), Альманах клинической медицины. 2013; 28); Lacouture М Е et al. Evolving Strategies for the management of Hand-Foot Skin Reaction associated with the Multitargeted Kinase Inhibitors Sorafenib and Sunitinib. The Oncologist. 2008; 13 (9): 1001-1011; Wood L. et al. Practical Considerations in the Treatment of Hand-Foot Skin Reaction caused by Multikinase Inhibitors Community. Oncology. 2010; 7 (1): 23-29).

Учитывая данные клинических наблюдений и гистологических исследований, патогенетически обоснованным является лечение ЛПКР комбинированным топическим препаратом, содержащим кальципотриол и бетаметазона дипропионат. Кальципотриол/бетаметазона дипропионат (кальципотриол 50 мкг/г и бетаметазон 0,5 мг/г) - это фиксированная комбинация аналога витамина D3 и наружного кортикостероида, предназначенная для однократного в сутки местного нанесения с целью лечения псориаза. Такая комбинация демонстрирует противовоспалительные и иммунорегуляторные свойства, уменьшает чрезмерную пролиферацию кератиноцитов и способствует нормализации их дифференцировки, а также обладает низкой системной абсорбцией, что является целью при купировании проявлений ладонно-подошвенной кожной реакции и оптимально для комплексной терапии онкологических больных.

Кальципотриол - это синтетический аналог кальцитриола - активного метаболита холекальциферола (витамина D3). Связывая рецептор витамина D, принимает участие в регуляции клеточного роста, дифференцировке и иммунной функции, а также в регуляции обмена кальция и фосфора, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, специфически уменьшая избыточную пролиферацию кератиноцитов, нормализуя дифференцировку кератиноцитов и снижая уровни провоспалительных цитокинов (Fenton С, Plosker GL. Calcipotriol/betamethasone dipropionate: a review of its use in the treatment of psoriasis vulgaris. Am J Clin Dermatol 2004; 5 (6): 463-78; Lea AP, Goa KL. Calcipotriol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of psoriasis. Clin Immunother. 1996 Mar; 5 (3): 230-48).

Бетаметазона дипропионат является сильным, используемым для местного применения, кортикостероидом. Действует путем связывания рецепторов к глюкокортикоидам в цитоплазме клеток, тем самым осуществляет подавление транскрипции генов, в том числе, провоспалительных цитокинов, что вызывает развитие противовоспалительного и иммунодепрессивного эффекта. В результате уменьшается воспалительный инфильтрат, выраженность эритемы, отека, нормализуется чрезмерная пролиферация кератиноцитов и улучшается их дифференцировка (Fenton С, Plosker GL. Calcipotriol/betamethasone dipropionate: a review of its use in the treatment of psoriasis vulgaris. Am J Clin Dermatol 2004; 5 (6): 463-78).

В исследовании фармакодинамических свойств кальципотриола/бетаметазона дипропионата, проводившемся среди здоровых добровольцев, было продемонстрировано, что комбинированная мазь по биологической активности была эквивалентна таковой в однокомпонентной мази, содержащей ту же концентрацию бетаметазона дипропионата (Traulsen J. Bioavailability of betamethasone dipropionate when combined with calcipotriol. Int J Dermatol. 2004 Aug; 43 (8): 611-7).

Исследование возможной атрофии кожи на здоровых добровольцах продемонстрировало уменьшение толщины кожи до 15,6% после 3-х недель использования кальципотриола/бетаметазона дипропионата 2 раза в сутки, однако клинически не было выявлено какой-либо визуально определяемой атрофии, эритемы или телеангиэктазии. Через две недели после отмены препарата кожа восстанавливалась: истончение кожи уменьшалось на 6,5%. В отдельной группе уменьшение толщины кожи через 4 недели составило 12,3%, а в группе монотерапии бетаметазона дипропионатом - 13,2%. (Traulsen J, Hughes-Formella BJ. The atrophogenic potential and dermal tolerance of calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment compared with betamethasone di- propionate ointment. Dermatology. 2003; 207 (2): 166-72).

Наибольшее клиническое применение данная комбинация нашла при лечении псориаза. При гистохимическом исследовании после применения кальципотриола/бетаметазона дипропионата выявлено уменьшение количества пролиферирующих кератиноцитов (Ki-67+), увеличение количества дифференцированных (К-10+) клеток эпидермиса и значительное уменьшение количества Т-клеток всех подгрупп (Rosina Р, Giovannini А, Gisondi Р, et al. Microcirculatory modifications of psoriatic lesions during topical therapy. Skin Res Technol. 2009 May; 15 (2): 135-8).

Важным моментом является эффективность использования кальципотриола/бетаметазона дипропионата именно у пациентов с ладонно-подошвенным псориазом, у которых общая терапевтическая эффективность составила 60,4%, при этом клиническая ремиссия была отмечена у 42% пациентов, значительное улучшение у 18,4%, улучшение у 5,3%, незначительное улучшение у 18,4%. При ладонно-подошвенном псориазе дерматологический индекс качества жизни улучшился на 66,7%: с 21,2±2,4 до 7,3±2,5 балла (Круглова Л.С., Дворников С.К. Дайвобет - долгосрочный контроль над псориазом. Consilium Medicum. Дерматология. (Прил.). 2010; 03: 22-26).

Таким образом, комбинация кальципотриол/бетаметазона дипропионат в наружном лечении псориатических кожных проявлений является значимым, эффективным средством для местного применения один раз в сутки для симптоматического лечения как обыкновенного псориаза, так ладонно-подошвенного. Учитывая сходную клиническую картину ладонно-подошвенных проявлений псориаза и ЛПКР, данные гистологических исследований, изученные механизмы действия данной комбинации и ее безопасности, использование в комплексном лечении кальципотриол/бетаметазона дипропионат наружно является обоснованным.

Практические рекомендации по поддерживающей терапии и коррекции ЛПКР дают перечень только наружных препаратов, включающий смягчающие, антимикробные, анальгетические, глюкокортикостероидные наружные средств, аналоги витамина D в рекомендации не включены (Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А., Горбунова В.А., Круглова Л.С, Манзюк Л.В. и соавт.Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических осложнений противоопухолевой лекарственной терапии. Глава в Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2017; 7: 514-523). Поскольку показания к использованию таргетной терапии мультиказными ингибиторами расширяются, появляются новые комбинированные схемы, контроль над развитием такого побочного эффекта как ЛПКР необходимо совершенствовать. Методы профилактики, предупреждающие появление ЛПКР, и ее лечения должны помочь пациентам не только получить полный курс противоопухолевого лечения без редукции дозы, но и поддерживать уровень качества жизни.

Ни один из предлагаемых в настоящее время методов лечения не способен эффективно лечить или предотвращать ЛПКР. Очевидно, что необходимо создание эффективного лечения ЛПКР в целях реализации полного потенциала мультикиназных ингибиторов, различных схем лечения и комбинаций, в которых они могут и будут применяться.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ, основанный на применении аллопуринола для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии (Автор Родемер И. (DE). Владелец патента: НОБЕРА ФАРМА, СЛ. (ES), патент на изобретение (RU 2438673)). Предпочтительный диапазон составляет концентрации аллопуринола в креме составляет от 2 до 5%, более предпочтительно от 2 до 4% от всей массы композиции. Концентрация приблизительно 3% дает хорошие результаты и является наилучшей.

Композиции согласно изобретению могут также включать обычные добавки и вспомогательные вещества для дерматологических наружных препаратов, такие как консерванты, особенно эфиры парааминобензойной кислоты (метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен), четвертичные аммониевые соединения (бензалкония хлорид), формальдегидные соединения (имидазонидинилмочевина), спирты (бензиловый спирт, феноксиэтанол), кислоты (бензойная кислота, сорбиновая кислота); кислоты или основания, используемые в качестве рН буферных наполнителей; антиоксиданты, в особенности фенольные антиоксиданты (гидрохинон, токоферол и их производные), а также флавоноиды, или другие антиоксиданты (аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат); отдушки; наполнители (каолин, крахмал); пигменты или красители; UV-экранирующие агенты; увлажняющие компоненты (глицерин, бутиленгликоль, гексиленгликоль, мочевина, гиалуроновая кислота или их производные); антисвободнорадикальные агенты (витамин Е или его производные; усилители проникновения, в особенности пропиленгликоль; этанол; изопропанол; диметилсульфоксид; N-метил-2-пирролидон; жирные кислоты/спирты, такие как олеиновая кислота, олеиловый спирт; терпены, такие как лимонен, ментол, 1-8 цинеол; алкиловые эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат; агенты для образования пар ионов, такие как салициловая кислота. Наиболее предпочтительно по предложению авторов смешивать аллопуринол с основой коммерческого крема, такого как Bag Balm или Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex).

Применять в форме кремов, эмульсий-гелей или гелей однократно, два раза или три раза в день, а также более часто в течение дня. Например, возможно применение от 5 до 10 раз в день, при условии, что устраняются симптомы пальмарно-плантарной эритродизестезии. Дозировка может варьировать в зависимости от тяжести симптомов, циклов или дозы химиотерапевтического средства.

Фармацевтическая композиция изобретения рекомендуется пациентам, уже имеющим симптомы пальмарно-плантарной эритродизестезии различных степеней тяжести, или в качестве профилактического средства при проведении или планировании химиотерапии препаратами с высоким риском развития данного побочного эффекта.

Недостатками данного способа являются: отсутствие рекомендаций использования данного способа при лечении таргетными противоопухолевыми препаратами, отсутствие четкой рецептуры наружного средства, включая концентрацию лекарственной субстанции, состав, форму препарата; нет схемы назначения, сложность в приготовлении наружного препарата, определении оптимального состава и режима в зависимости от тяжести пальмарно-плантарной эритродизестезии.

Техническим результатом предлагаемого способа лечения ладонно-подошвенной кожной реакции у онкологических больных, принимающих препараты таргетной терапии является возможность применения способа, как на начальной стадии развития ЛПКР, так и при выраженных проявлениях, повышение лечебного эффекта основного противоопухолевого препарата за счет сохранения терапевтической дозировки без снижения дозы, перерывов в лечении и отмены препарата, улучшение качества жизни пациентов, сохранение пациентами самообслуживания и повседневной активности.

Указанный технический результат достигается тем, что больному назначается препарат альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты 600 мг в сутки внутрь 4 недели и топическое средство - мазь, содержащую 0,005% синтетический аналог метаболита витамина D - кальципотриол и 0,05% глюкокортикостероид - дипропионат бетаметазона. Мазь назначалась 2 раза в сутки на кожу в области ладоней и подошвенных поверхностей стоп 4-6 недель.

Эффект лечения достигается за счет целенаправленного использования свойств наружного комбинированного лекарственного препарата и антиоксидантного препарата внутрь. Кальципотриол, входящий в состав местного препарата, вызывает торможение пролиферации кератиноцитов и ускоряет их морфологическую дифференциацию. Бетаметазон, также в составе крема, оказывает местное противовоспалительное, противозудное, вазоконстрикторное и иммуносупрессивное действие. Альфа-липоевая кислота - универсальный антиоксидант, обладающий способностью поглощать различные реактивные окисленные субстанции, что обеспечивает протекцию при оксидантном стрессе и внутриклеточную защиту. Мощный антиоксидантный эффект связан со способностью элиминировать свободные радикалы; способностью к регенерации эндогенных антиоксидантов; способностью редуцировать продукцию свободных радикалов. Альфа-липоевая кислота является естественным антиоксидантом и находится в каждой клетке человеческого тела, образуется естественным путем в печени и других тканях и по химическому строению определяется как 1,2-дитиолан-3-пентаноевая кислота (C8H1402S2). Но ее синтез снижается с возрастом, а также у лиц с хроническими заболеваниями и токсическими воздействиями различных факторов. Альфа-липоевая кислота - универсальный антиоксидант, поскольку является как водо-, так и жирорастворимым веществом, эффективность которого доказана как в лабораторных условиях, так и в организме. Основной эффект - поглощение различных реактивных окисленных субстанций, что обеспечивает преимущество в протекции различных форм оксидантного стресса, в частности, внутриклеточную защиту. Мощный антиоксидантный эффект связан со следующими свойствами:

- способностью напрямую элиминировать свободные радикалы;

- способностью к регенерации эндогенных антиоксидантов (глутатион, витамины Е и С);

- способностью редуцировать продукцию свободных радикалов, благодаря метал-хелатной активности (Воробьева О.В., Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота - спектр клинического применения. Журнал неврологии и психиатрии. 2011; 111 (10): 86-90).

Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота используется в терапии заболеваний и патологических состояний, в основе которых лежит дисбаланс окислительно-антиоксидантного гомеостаза (диабетическая полинейропатия, алкогольная нейропатия, нейропатия вирусного и токсического генезов, а также используется в качестве ингредиента косметических антивозрастных кремов). У альфа-липоевой кислоты отмечено также свойство потенцирования противовоспалительного действия глюкокортикостероидов (Шавловская О.А. Тиоктовая кислота: антиоксидантная терапия неврологических заболеваний. РМЖ. 2014; 22 (13): 960-965).

Описание способа

Пациенту, принимающему мультикиназные ингибиторы и имеющему нежелательное явление в виде ладонно-подошвенной кожной реакции 1-3-ей степени тяжести, назначается препарат альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты 600 мг в сутки внутрь 4 недели и топическое средство - мазь, содержащую 0,005% синтетический аналог метаболита витамина D - кальципотриол и 0,05% глюкокортикостероид - дипропионат бетаметазона, 2 раза в сутки на кожу в области ладоней и подошвенных поверхностей стоп 4-6 недель.

Примеры применения способа Пример №1

Больная К., 57 лет. Диагноз: папиллярный рак щитовидной железы. Выполнена операция: субтотальная тиреоидэктомия. По данным гистологического исследования: неинкапсулированный папиллярный РШЖ сосочкового строения, прорастающий в окружающую ткань щитовидной железы и за ее пределы. В послеоперационном периоде проводилась супрессивная терапия, принимал L-тироксин в качестве ежедневных пероральных доз по 125-150 мкг/день. Онкологический процесс прогрессировал, что было обнаружено при очередном эхографическом обследовании, проведено 4 курса радиойодтерапии суммарной активностью 11 ГБк, но несмотря на проводимую терапию, обнаружены метастазы в легких. Пациентке назначен сорафениб 800 мг ежедневно внутрь. Из нежелательных явлений отмечено развитие ладонно-подошвенной кожной реакции, представленной очагами гиперкератоза с эритемой с области выступающих областей стопы с явлениями дизестезии в виде покалывания и нарушения чувствительности в области ладоней и подошв сначала I степени (NCI СТСАЕ v.4.03.) через месяц после приема препарата, затем кожный процесс ухудшался, появлялись болезненные пузыри, приводящие к ограничению активности в повседневной жизни (II степень), а затем возникали трещины кожи, что затрудняло и самообслуживание (III степень). Планировалась рекдукция дозы сорафениба, обоснованная тяжестью кожной токсичности.

Пациентке дополнительно назначена схема лечения ЛПКР, включающая препарат альфа-липоевой кислоты 600 мг в сутки внутрь 4 недели, и наружно мазь, содержащую 0,005% кальципотриол и 0,05% дипропионат бетаметазона, 2 раза в сутки на кожу в области ладоней и подошвенных поверхностей стоп 4 недели. Отмечалось быстрое купирование проявлений ЛПКР, что отражалось в снижении индекса IGA (Investigator's Global Assessment), где симптомы (эритема, инфильтрация, десквамация, трещины) оценивались от 0 до 6 по степени выраженности. Оценка производилась до лечения и через каждую неделю.

Пациентка оценивала субъективные ощущения - парестезии, жжение, боль по шкале VAS (Visual Analogue Scale) - визуальная аналоговая 5-ти балльная шкала симптомов.

В результате проведенного дерматологического лечения не потребовалось снижение дозы сорафениба, и пациентка продолжила курс жизненно важной современной и эффективной противоопухолевой терапии.

Пример №2

Больной Н., 65 лет, диагностирована опухоль левой почки, выполнено оперативное вмешательство (левосторонняя нефроадреналэктомия, парааортальная лимфаденэктомия), обнаружены метастазы рака в стенку лоханки и отмечено врастание опухоли в капсулу почки. По данным гистологического исследования - почечно-клеточный светлоклеточный рак левой почки. Поставлен диагноз: рак левой почки III ст.(pT3aN0M0), состояние после хирургического лечения (нефроадреналэктомия слева, парааортальная лимфаденэктомия). Через 5 месяцев при очередном контрольном обследовании метастатическое поражение легких, принято решение о проведении таргетной терапии сорафенибом по схеме по 400 мг (2 таблетки) перорально 2 раза в день. Через две недели на фоне приема у больной появились побочные эффекты: пациентка жаловалась на жжение и кожи кистей и стоп, сопровождающийся болями подошвенных поверхностей при ходьбе. В связи с выраженными болевыми ощущениями в коже больная отказывалась от приема препарата. Рекомендована консультация дерматолога, был поставлен диагноз индуцированной сорафенибом ЛПКР II степени тяжести, назначена схема лечения, включающая препарат альфа-липоевой кислоты 600 мг в сутки внутрь 4 недели, и наружно мазь, содержащую 0,005% кальципотриол и 0,05% дипропионат бетаметазона, 2 раза в сутки на кожу в области ладоней и подошвенных поверхностей стоп 4 недели, рекомендовано исключить ношение тесной обуви, горячий душ, ванны, использовать силиконовые стельки. На фоне проводимой терапии и полученных рекомендаций побочные эффекты разрешились в течение 14 дней. Пациентка продолжила курс лечения сорафенибом без перерыва и снижения дозы.

У больной на протяжении года сохраняется стабилизация опухолевого процесса, появлялись и другие побочные эффекты - повышение артериального давления, усталость, были повторные эпизоды ЛПКР, быстро купируемые выше изложенным способом лечения.

Предлагаемый способ лечения был применен у 39 пациентов с ЛПКР различной степени тяжести. Полностью были купированы клинические проявления в виде эритемы, инфильтрации и десквамации, наиболее быстрый регресс наблюдался в первую неделю: уменьшение эритемы на 53%, снижение проявлений шелушения на 33%, трещин - на 54%. Анализируя оценку субъективных ощущений пациентами, также можно отметить, что значительное улучшение приходится на первую неделю лечения, особенно это заметно в уменьшении парестезий на 65%.