Способ определения стадии старения репродуктивной системы при центральном женском гипогонадизме

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и предназначено для определения стадии старения репродуктивной системы при центральном женском гипогонадизме.

Одним из важных показателей жизнедеятельности организма является оптимальная работа репродуктивной системы. С точки зрения постнатального онтогенеза период роста женского организма завершается наступлением менархе, в период зрелости наблюдается стабильная менструальная и детородная функции, а период старости начинается с естественного прекращения репродуктивной функции (менопаузы) [Романов Ю.А., Ярыгин В.Н., Шабалин В.Н., 2010].

Менопауза - прекращение менструальной функции вследствие своевременного истощения овариального фолликулярного запаса - считается одним из основных проявлений физиологического старения у женщин.

Так, в уровне техники известен способ определения стадии старения репродуктивной системы ( D. Harlow et al., EXECUTIVE SUMMARY of STRAW +10: Addressing the Unfinished Agenda of Staging Reproductive Aging, Climacteric. 2012 Apr; 15(2), p. 105-114). Для определения стадии развития и старения репродуктивной системы здоровых женщин в 2011 году была разработана шкала STRAW +10 (Stages of Reproductive Aging Workshop), включающая в себя 10 этапов (Табл 1).

Менопаузой, согласно определению Международного общества по менопаузе International Menopause Society, является последняя менструация в жизни женщины, обусловленная функцией собственной репродуктивной системы. В физиологических условиях менопауза является следствием истощения фолликулярного овариального запаса, при этом отмечаются характерные клинико-гормональные изменения (снижение уровня АМГ и ингибина В, повышение секреции гонадотропинов, снижение частоты антральных фолликулов, и тд).

Таблица 1. Шкала STRAW +10 (Stages of Reproductive Aging Workshop).

Однако, данный способ определения старения репродуктивной системы неприменим у пациенток с центральным гипогонадизмом (ЦГ). ЦГ - это синдром, характеризующийся сниженными уровнями гонадотропинов в периферической крови в сочетании с низкими уровнями периферических половых стероидов.

Для ЦГ свойственно отсутствие самостоятельных менструаций, а также то, что низкие уровни периферических половых стероидов по принципу обратной отрицательной связи не вызывают закономерного ответа от гипофиза в виде повышения ЛГ и ФСГ. Общепринятые критерии, указанные в классификации STRAW +10, неприменимы к когорте женщин с ЦГ: в этом случае персистирующая аменорея и низкие уровни ФСГ являются клинико-лабораторными признаками заболевания и не могут отражать стадии старения репродуктивной системы; также у ряда пациенток с центральным гипогонадизмом отмечено низкое число антральных фолликулов, однако это может отражать отсутствие центральной регуляции, а не истощение фолликулярного аппарата яичников. Таким образом, уровни ФСГ и АМГ, а также число антральных фолликулов не корректно использовать для определения стадии старения репродуктивной системы у женщин при центральном гипогонадизме.

Также из уровня техники известен способ определения стадии старения репродуктивной системы при центральном женском гипогонадизме (Лазебник Л.Б. и др., Определение стадии репродуктивного старения у женщин с центральным гипогонадизмом, Клиническая геронтология, №1-2, 2018, с.), выбранный нами за прототип. Способ включает в себя оценку возрастных изменений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, при этом при отсутствии спонтанного менархе определяют полное выпадение репродуктивного периода; при наличии репродуктивного периода с хотя бы одним эпизодом спонтанного менархе с возможностью самостоятельного восстановления менструальной функции после гормональной заместительной терапии считают определение стадии старения репродуктивной системы невозможным. При этом при наличии репродуктивного периода с хотя бы одним эпизодом спонтанного менархе с невозможностью самостоятельного восстановления менструальной функции предполагают определять стадию старения репродуктивной системы как постменопаузу центрального генеза. Стойкая аменорея без возможности спонтанного восстановления менструального цикла, инволюция органов репродуктивной системы, клинические, метаболические и гормональные изменения, сходные с картиной климактерического периода, снижение качества жизни - все эти признаки, выявленные у молодых женщин с центральным гипогонадизмом, во многом соответствуют характеристикам стадии постменопаузы у здоровых женщин. Соответственно, состояние репродуктивной системы женского организма при центральном гипогонадизме аналогично стадии старения репродуктивной системы, обозначаемой как «постменопауза», что можно считать доказательством опережения биологического возраста пациенток. Однако для определения данной стадии старения репродуктивной системы недостаточно такой оценки, так как на практике затруднительно применить все возможности гормональной терапии для конкретной пациентки, что существенно снижает точность определения постменопаузы центрального генеза.

Таким образом, существует потребность в способе определения стадии старения репродуктивной системы при центральном женском гипогонадизме, лишенном вышеуказанных недостатков.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности определения стадий старения репродуктивной системы у данной группы пациенток за счет определения референсных значений маркеров постменопаузы центрального генеза.

Для достижения указанного технического результата в способе определения стадии старения репродуктивной системы при центральном женском гипогонадизме, включающем в себя сбор и оценку анамнеза и данных лабораторной и функциональной диагностики, при этом при отсутствии спонтанного менархе определяют полное выпадение репродуктивного периода; при наличии репродуктивного периода с хотя бы одним эпизодом спонтанного менархе с возможностью самостоятельного восстановления менструальной функции после гормональной заместительной терапии считают определение стадии старения репродуктивной системы невозможным предлагается определять в сыворотке крови уровни лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола, и осуществлять проведение МРТ гипоталамо-гипофизарной области, и при выявлении уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) ≤ 95 Ед/л, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≤ 3,9 Ед/л и эстрадиола ≤ 70 пмоль/л, органических изменений гипоталамо-гипофизарной области у пациенток при наличии репродуктивного периода с хотя бы одним эпизодом спонтанного менархе с невозможностью самостоятельного восстановления менструальной функции, определять стадию старения репродуктивной системы как постменопаузу центрального генеза.

Способ осуществляют следующим образом.

Исследуют анамнестические данные пациенток, выделяют следующие факторы: отсутствие менструаций в течение 12 мес.; компенсация других видов гипофизарной недостаточности (если они есть); отсутствие приема эстроген-гестагенных препаратов в течение предшествующих 12 мес.

Общеклинический осмотр пациенток включает стандартный терапевтический осмотр, оценку психоэмоциональных, нейровегетативных, вазомоторных и урогенитальных жалоб, определение индекса массы тела (ИМТ) по стандартной формуле: ИМТ=МАССА ТЕЛА (кг) /РОСТ (м2), оценку качества жизни.

Оценка качества жизни проводилась нами с помощью Анкеты общего состояния здоровья (General Health Questionnaire - GHQ-28), которая направлена на выявление минимальных психоэмоциональных расстройств и определяет связанное со здоровьем качество жизни.

Качество жизни оценивалось по 4 основным группам параметров: А - общительность, положительные эмоциональные реакции; В - тревожность, нервозность, С - социальная и физическая активность, D - депрессия. Производилось суммирование баллов по каждой группе вопросов и в целом, наименьший балл соответствует наилучшим показателям качества жизни.

Осуществляют ультразвуковое исследование органов малого таза (нами осуществлялось при помощи прибора Ultrasound Scanner Type 2012 ADI The Panther фирмы "B&K Medical" (Великобритания), работающего в реальном масштабе времени с использованием трансабдоминального датчика 3,5 мГц и трансвагинального датчика 5-7,5 мГц. Определялись положение матки, ее размеры, оценивалась структура миометрия; толщина, эхогенность и структура эндометрия; размер и структура яичников, объем яичников подсчитывался по формуле V=[длина × ширина × высота] × 0,479, где 0,479 - коэффициент поправки на эллипсоидность).

Проводят магнитно-резонансную томографию головного мозга с прицельным исследованием гипофиза (нами проводилась на высокопольном аппарате Intera Achieva (фирмы "Philips") со сверхсильной напряженностью магнитного поля 3,0 Тл, в режимах Т1- и Т2-взвешенных изображений, с использованием импульсных последовательностей SE, TSE, до и после внутривенного введения внеклеточных гадолинийсодержащих контрастных препаратов, в аксиальной, сагиттальной и фронтальной плоскостях. Толщина среза составляла 2 мм. Исследование осуществлялось без предварительной подготовки в положении лежа на спине.)

Проводят гормональные исследования - оценивают уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола (нами проводились иммуноферментным методом при помощи анализатора Immulite 2000 ("Diagnostic Products Corporation", США).

При выявлении уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) ≤ 1,95 Ед/л, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≤ 3,9 Ед/л и эстрадиола ≤ 70 пмоль/л, органических изменений гипоталамо-гипофизарной области у пациенток при наличии репродуктивного периода с хотя бы одним эпизодом спонтанного менархе с невозможностью самостоятельного восстановления менструальной функции, определять стадию старения репродуктивной системы как постменопаузу центрального генеза.

В исследование вошли 176 пациенток с центральным женским гипогонадизмом (основная группа обследуемых): с изолированным центральным гипогонадизмом (n=85) и с гипопитуитаризмом, т.е. сочетанием центрального гипогонадизма и другими видами тропных недостаточностей (n=91). В группе с гипопитуитаризмом сочетание гипогонадизма вторичного гипотиреоза было у 59 пациенток; гипогонадизма, гипотиреоза и вторичного гипокортицизма у 33; гипогонадизма, гипотиреоза и верифицированной недостаточности соматотропного гормона - у 26. На момент исследования гипотиреоз и гипокортицизм были компенсированы: содержание свободного тироксина (св. Т4) было в пределах референсных значений для здоровых лиц, клинических признаков надпочечниковой недостаточности у больных не отмечалось.

Кроме того, были обследованы 53 здоровые женщины репродуктивного возраста (группа сравнения 1) и 58 здоровых женщин в постменопаузе (группа сравнения 2).

В ходе исследований и статистической обработки было выявлено, что показатели ИМТ в целом в группе женщин с центральным гипогонадизмом равны 22,9 [21,1; 24,9] кг/м2, у здоровых молодых женщин - 20,9 [20; 23,5] кг/м2, у женщин в постменопаузе - 24,4 [23,2; 27,1] кг/м2 (р=0,002 при множественном сравнении групп). Доля пациенток с ИМТ ≥25 кг/м2 составила при центральном женском гипогонадизме 39,7%, среди молодых здоровых женщин - 11% (р=0,003 по сравнению с центральным гипогонадизмом) и у женщин в постменопаузе - 48% (р=0,32 по сравнению с центральным гипогонадизмом).

Была выявлена прямая корреляционная зависимость между показателями ИМТ и длительностью центрального гипогонадизма (r=0,36 р<0,001), что подчеркивает влияние длительности гипоэстрогенемии на состояние жировой ткани.

По данным ультразвукового исследования органов малого таза отмечено, что объем матки у женщин с центральным гипогонадизмом (17 [12; 24] см3) был значимо меньше объема матки здоровых молодых женщин (41 [38; 46] см3, р<0,001) и женщин в постменопаузе (27 [22; 40] см3, р<0,001). Объем яичников при центральном гипогонадизме (2,2 [0,5; 4,4] см3) был значимо меньше по сравнению со здоровыми молодыми женщинами (9,2 [8,0; 9,8] см3, р<0,001), хотя и несколько превышал показатели женщин в постменопаузе (1,0 [0,5; 2,0] см3, р=0,03).

Для уточнения диагностических критериев центрального гипогонадизма у пациенток с интактным состоянием гипоталамо-гипофизарной области были проанализированы базальные уровни гонадотропинов у 46 женщин с идиопатическим центральным гипогонадизмом: у 19/46 (41,3%) пациенток зафиксирован сниженный уровень ЛГ на фоне уровня ФСГ в пределах референсных значений, у 15/46 (32,6%) отмечалось снижение обоих показателей, и у 12/46 (26,1%) оба показателя оставались в пределах формальных референсных значений. Ни у одной пациентки не было выявлено изолированного снижения уровня ФСГ. При проведении ROC-анализа было показано, что случайный базальный уровень ФСГ ≤3,9 Ед/л был маркером центрального гипогонадизма с чувствительностью 76,5% и специфичностью 74,3%, случайный базальный уровень ЛГ <1,95 Ед/л был маркером центрального гипогонадизма с чувствительностью 78,3% и специфичностью 94,6%. При совмещении этих двух показателей чувствительность и специфичность не возрастала и оставалась такой же, как для базального уровня ЛГ (Таблица 2).

р¹ - значимость различий показателей основной группы и группы сравнения 1

р² - значимость различий показателей основной группы и группы сравнения 2

p³ - значимость различии показателей всех изучаемых групп

По уровням периферических половых стероидов состояние женщин молодого/зрелого возраста с центральным женским гипогонадизмом соответствовало постменопаузе.

Таким образом, выявлена совокупная оценка объективных маркеров, позволяющих достоверно определить стадию старения репродуктивной системы у пациенток с гипогонадизмом - менопаузу центрального генеза.

Клинические примеры

Пример 1. Пациентка Ф., 32 года, отсутствие самостоятельного менархе.

В 16 и 18 лет обращалась к врачу для уточнения причины отсутствия менструаций, при гормональном обследовании: пролактин, ТТГ, св. Т4, тестостерон, ДГЭАС - норма, ЛГ, ФСГ, эстрадиол снижены. УЗИ органов малого таза - гипоплазия матки и яичников, визуализируется до 5-6 фолликулов в каждом яичнике. Кариотип 46ХХ, МРТ гипоталамо-гипофизарной области - отклонений не выявлено. Назначалась терапия витаминами, лечение гормональными препаратами не получала. 2 года назад вышла замуж, планирует беременность - в связи с отсутствием менструации обратилась к врачу. Поставлен диагноз: первичная аменорея, врожденный идиопатический изолированный центральный гипогонадизм. Уровни гормонов составили ЛГ 2,05 Ед/л, ФСГ 5,5 Ед/л и эстрадиола 81 пмоль/л.

В данном случае, в соответствии с предлагаемым способом (отсутствие самостоятельного менархе, первичная аменорея на фоне гипоэстрогенемии и низких уровней гонадотропинов - т.е. центрального генеза) стадия старения репродуктивной системы определена как «полное выпадение репродуктивного периода».

Пример 2. Пациентка К., 28 лет, отсутствие самостоятельного менархе.

В возрасте 8 лет выявлена краниофарингиома, перенесла оперативное лечение по этому поводу. Послеоперационный пангипопитуитаризм, наблюдалась у эндокринолога, после операции получала заместительную терапию тиреоидными гормонами, кортефом, соматотропином (до 18 лет), с 16 лет - половые стероиды в циклическом режиме.

Диагноз: послеоперационный пангипопитуитаризм: вторичный гипотиреоз, вторичная надпочечниковая недостаточность, центральный гипогонадизм. Уровни гормонов составили ЛГ 2,66 Ед/л, ФСГ 4,9 Ед/л и эстрадиола 75 пмоль/л.

Самостоятельное восстановление репродуктивной функции невозможно в связи с наличием органического поражения хиазмально-селлярной области. В данном случае также правомочно будет определить состояние как «полное выпадение репродуктивного периода».

Пример 3. Пациентка Л., 31 год, наличие самостоятельного менархе.

Менархе в возрасте 13 лет, менструации регулярные до 25 лет, затем задержки до 2-3 месяцев, с 27 лет - аменорея. В возрасте 30 лет отметила общее ухудшение состояния, слабость, нарушения зрения. Обследована: МРТ головного мозга - образование хиазмально-селлярной обрасти со сдавлением хиазмального перекреста. По данным гормонального обследования: тестостерон - снижены, АКТГ, ТТГ, пролактин - норма. По дпнным МРТ: удалена гормонально-неактивная макроаденома гипофиза, в послеоперационном периоде - частичный гипопитуитаризм, ЛГ - 1,95 Ед/л и ФСГ - 3,9 Ед/л, уровень эстрадиола 50 пмоль/л, менструальный цикл не восстановился.

Диагноз: вторичная аменорея, изолированный центральный гипогонадизм.

Учитывая потерю самостоятельной менструальной функции при наличии в анамнезе спонтанного менархе, уровни ЛГ ≤ 1,95 Ед/л, ФСГ ≤ 3,9 Ед/л и эстрадиола ≤ 70 пмоль/л, а также необратимость потери менструальной функции на фоне выявленных изменений гипоталамо-гипофизарной области стадию старения репродуктивной системы можно определить как «постменопауза центрального генеза».

Пример 4. Пациентка Л., 31 год, наличие самостоятельного менархе.

Менархе в возрасте 14 лет, менструации регулярные до 27 лет, затем аменорея. В возрасте 28 лет отметила общее ухудшение состояния, слабость, нарушения зрения. Обследована: МРТ головного мозга - эктопия гипофиза. По данным гормонального обследования: тестостерон - снижен, АКТГ, ТТГ, пролактин - норма. ЛГ - 0,8 Ед/л и ФСГ - 3,5 Ед/л, уровень эстрадиола 70 пмоль/л, менструальный цикл не восстановился.

Диагноз: вторичная аменорея, изолированный центральный гипогонадизм.

Учитывая потерю самостоятельной менструальной функции при наличии в анамнезе спонтанного менархе, уровни ЛГ ≤ 1,95 Ед/л, ФСГ ≤ 3,9 Ед/л и эстрадиола ≤ 70 пмоль/л, а также необратимость потери менструальной функции на фоне выявленных изменений гипоталамо-гипофизарной области стадию старения репродуктивной системы можно определить как «постменопауза центрального генеза».

Пример 5. Пациентка А., 30 лет, наличие самостоятельного менархе. Менархе в 14 лет, регулярный цикл до 20 лет, после чего на фоне снижения массы тела - аменорея. При обследовании: ФСГ, ЛГ, эстрадиол, общ. тестостерон - снижены, пролактин, ТТГ - норма. МРТ хиазмально-селлярной области - норма. Получала гормональную терапию до 23 лет, после отмены - восстановление самостоятельного менструального цикла. В возрасте 26 лет -повторно аменорея, гормональные показатели: ФСГ, ЛГ, эстрадиол - низкие.

Диагноз: идиопатический изолированный центральный гипогонадизм. В данном случае, учитывая наличие самостоятельного менархе, возможность повторного спонтанного восстановления менструальной и репродуктивной функций, а также уровней гормонов ЛГ 1,99 Ед/л, ФСГ 6,9 Ед/л и эстрадиола 99 пмоль/л - определить стадию состояния репродуктивной системы невозможно. В данном случае диагностируют «неопределенную стадию старения».

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить точность определения стадий старения репродуктивной системы у данной группы пациенток за счет определения референсных значений маркеров постменопаузы центрального генеза.