ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛИМЕРНЫХ ЭКСЦИПИЕНТОВ ДЛЯ ЛИОФИЛИЗАЦИИ ИЛИ ЗАМОРОЗКИ ЧАСТИЦ

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент № 61/570735, поданной 14 декабря 2011 года, содержание которой включено в настоящую заявку в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящая заявка относится к композициям ПЭГилированных частиц, содержащих лекарственные средства, которые являются стабильными при лиофилизации или заморозке.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Терапевтическая эффективность многих лекарственных средств понижается из-за недостаточной растворимости в воде и способности проникать в ткани. В последние годы в качестве перспективных систем доставки лекарственных средств были предложены полимерные частицы. Частицы применяются для инкапсулирования широкого ряда лекарственных средств, позволяя добиться регулируемой доставки и повышения растворимости. Благодаря более мелким размерам, частицы обычно позволяют добиться более высокой внутриклеточной абсорбции действующего лекарственного средства и подходят для введения лекарственных средств различными путями, как, например, пероральным, парентеральным и глазным (Kreuter, Adv.Drug Del.Rev., 7:71-86 (1991); Gref et al., Science, 263: 1600-1603 (1994); Zimmer and Kreuter, Adv. Drug Del. Rev., 16:61-73 (1995)). Регулируемое высвобождение лекарственных средств позволяет продлить срок действия молекул с низким временем полужизни в биологической среде, предотвратить передозировку и уменьшить токсические побочные эффекты. Кроме того, за счет включения в частицы молекул с различными физико-химическими свойствами, можно модифицировать описываемые носители для достижения самых разных скоростей высвобождения или для нацеливания на те или иные конкретные органы или клетки.

Несмотря на наличие потенциальных преимуществ, известные в технике частицы при применении для введения лекарственных средств обладают и существенными недостатками. Их неустойчивость в жидких средах желудочно-кишечного тракта, низкая степень абсорбции в кишечнике и неспецифическая адгезия уменьшают возможности их применения при пероральном введении. Парентеральное введение позволяет преодолеть некоторые из этих проблем за счет конкретного нацеливания лекарственных средств на определенные органы. Однако после внутривенного введения частицы быстро распознаются, захватываются и удаляются из кровотока макрофагами системы мононуклеарных фагоцитов (MPS). Указанное явление ограничивает возможности регулируемого высвобождения и понижает эффективные концентрации частиц в тканях.

Модификация характеристик полимерной матрицы и поверхности частиц может обеспечить решение некоторых из описанных выше проблем. Одним из возможных путей модификации является ПЭГилирование или нанесение на частицы полиэтиленгликоля (ПЭГ). Нанесение полиэтиленгликоля на частицы защищает их от разрушающего действия ферментов в жидких средах пищеварительного тракта. Частицы с покрытием из ПЭГ демонстрировали более продолжительное время циркуляции и большее время полужизни в плазме. (Gref et al., Science, 263: 1600-1603 (1994); Stolnik et al., Pharm.Res., 11: 1800-1808 (1994); Verrecchia et al., J.Controlled Rel., 36:49-61 (1995)). Гибкие и гидрофильные цепи ПЭГ, по-видимому, обеспечивают пространственную стабилизацию, которая уменьшает взаимодействие с белками и захват макрофагами. (T.M. Allen et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1068: 133-141 (1991); Mosquierra et al., Biomaterials, 22:2967-2970 (2001)).

Однако при хранении таких частиц в течение продолжительного периода времени наблюдались физическая неустойчивость (агрегация) и/или химическая неустойчивость (гидролиз). Кроме того, водные составы, содержащие белки, чувствительны к присутствию микроорганизмов, поскольку белки являются хорошими субстратами для роста микробов. Чтобы избежать этих проблем из систем, содержащих частицы, необходимо удалять воду. Поэтому частицы, предназначенные для инъекций, предпочтительно хранят в виде сухих порошков для легкости обработки и транспортировки. Распространенным способом, который позволяет превратить растворы или суспензии в твердые препараты, является заморозка-высушивание или лиофилизация. Этот способ включает удаление воды из замороженного образца за счет сублимации и десорбции в вакууме. Значительная проблема, возникающая при образовании таких твердых сухих форм частиц, заключается в трудности восстановления частиц исходного размера. Другим распространенным способом, позволяющим превратить растворы или суспензии в твердые продукты, является заморозка. Заморозка суспензий также вызывает аналогичную проблему восстановления исходного размера частиц после оттаивания. Присутствие цепей ПЭГ приводит к агрегации частиц за счет спутывания цепей и последующей кристаллизации цепей ПЭГ во время цикла заморозки-высушивания. Однако при внутривенном введении необходим средний размер частиц 100-200 нм при однородном распределении размеров во избежание опасности закупорки сосудов и для обеспечения возможности стерилизующего фильтрования.

Все упомянутые в заявке источники, включая заявки на патенты и публикации, включены в настоящую заявку в полном объеме.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов, настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы, содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем упомянутый способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой.

В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, концентрация PVA в водной композиции частиц находится в пределах от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 КДа (К) до примерно 125 КДа (К), в т.ч., например, приблизительно 13К или приблизительно 31К. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, PVA гидролизован, как минимум, примерно на 50%, например, как минимум, приблизительно на 75%. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, отношение массы ПВА к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, частицы включают ядро из полимерной матрицы, покрытое ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, средний размер частиц в композиции частиц не превышает примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц (например, частицы могут включать комбинацию блоков ПЭГ-PLGA или ПЭГ-PLA).

В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, средний размер частиц не меняется более, чем на 10% после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, водная композиция частиц, к которой добавлен PVA, практически свободна от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, способ по настоящему изобретению дополнительно включает добавление сахара (например, сахарозы) к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой. В некоторых вариантах осуществления, концентрация сахарозы в водной композиции частиц находится в пределах от примерно 5% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахароза) и PVA добавляют к композиции частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар, (например, сахарозу) и PVA добавляют к композиции частиц последовательно.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, полученным одним из описанных выше способов. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы, содержащие лекарственное средство, где эти частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно содержит PVA, и где менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. В некоторых вариантах осуществления, указанная композиция лиофилизована. В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой водную суспензию, ресуспендированную из лиофилизованной композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой водную суспензию. В некоторых вариантах осуществления, композиция является замороженной композицией. В некоторых вариантах осуществления, композиция оттаяна из замороженной композиции. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ составляет как минимум примерно любое из следующих значений 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.

В некоторых вариантах осуществления, в любой из описанных выше фармацевтических композиций, концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в любой из описанных выше фармацевтических композиций PVA имеет молекулярную массу от примерно 3К до примерно 125К, в т.ч., например, приблизительно 13К или приблизительно 31К. В некоторых вариантах осуществления, в любой из описанных выше фармацевтических композиций PVA гидролизован, как минимум, примерно на 50%, в т.ч. гидролизован, например, как минимум, приблизительно на 75%.

В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, частицы включают ядро, представляющее собой полимерную матрицу, покрытое ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, средний размер частиц в композиции частиц не превышает примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц (например, частицы могут включать комбинацию блоков ПЭГ-PLGA или ПЭГ-PLA).

В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, композиция дополнительно включает сахар. В некоторых вариантах осуществления, сахар представляет собой сахарозу. В некоторых вариантах осуществления, концентрация сахарозы в композиции частиц составляет от примерно 5% до примерно 20%.

В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, отношение массы ПВА к массе частиц в композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем).

В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в плотно закупоренном флаконе.

Следует понимать, что одну, какие-либо или все характеристики различных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанные в тексте заявки, можно комбинировать, получая другие варианты осуществления настоящего изобретения. Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут ясны специалисту в данной области техники.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении разработаны способы получения составов лекарственных препаратов, содержащихся в частицах, включающих (например, покрытых) полиэтиленгликолем (ПЭГ), где указанные составы характеризуются пониженной агрегацией частиц и/или уменьшенным изменением размера частиц после лиофилизации или заморозки. Этот способ включает добавление поливинилового спирта (PVA) к водной композиции ПЭГ-содержащих лекарственных частиц перед осуществлением лиофилизации или заморозки. Способ по настоящему изобретению может дополнительно включать добавление к водной суспензии сахара (например, сахарозы). Хотя PVA уже применялся ранее в качестве стабилизатора в способе получения частиц, он не применялся в технике известного уровня таким же образом, как в настоящем изобретении, где PVA добавляют после того, как ПЭГ-содержащие частицы полностью сформированы. Неожиданно было обнаружено, что если добавлять PVA после того, как частицы полностью сформированы, он способен действовать в качестве криопротектора и препятствовать агрегации ПЭГ-содержащих частиц и/или изменению размера этих частиц.

Таким образом, в одном из аспектов, в настоящем изобретении разработан способ получения лиофилизованного (или замороженного) препарата композиции, включающей частицы, содержащие лекарственное средство, где эти частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и последующую лиофилизацию (или заморозку) этой водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размеров частиц после лиофилизации и ресуспендирования (или заморозки и оттаивания) водной композиции, включающей частицы, которые содержат лекарственное средство, где эти частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой.

В другом аспекте, в изобретении разработана фармацевтическая композиция, полученная способами, описанным в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработана фармацевтическая композиция, включающая частицы, содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно содержит PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами.

Способы по настоящему изобретению

Настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизованного (или замороженного) препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию (или заморозку) полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где PVA имеет молекулярную массу от примерно 3К до примерно 125К, в т.ч., например, приблизительно 13К или приблизительно 31К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где, как минимум, примерно 50% (например, как минимум, примерно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно связан с поверхностью частиц. В некоторых вариантах осуществления ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления водная композиция частиц, к которой добавлен PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA до добавления PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где PVA имеет молекулярную массу от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где PVA имеет молекулярную массу от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

Кроме того, в изобретении разработаны способы предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресупендирования, или заморозки и оттаивания. Например, в некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 КДа или примерно 31 КДа; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, способ по настоящему изобретению дополнительно включает добавление сахара (например, сахарозы) к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой. Так, например, в некоторых вариантах осуществления изобретения разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и последующую лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц последовательно.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц последовательно.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц последовательно.

PVA можно добавлять к водной композиции непосредственно перед лиофилизацией или заморозкой. Например, в некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами не менее, чем за любой из следующих промежутков времени 5 часов (ч), 4 ч, 3 ч, 2 ч, 1 ч, 0,75 ч, 0,5 ч, 0,25 ч до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами в любой из указанных промежутков времени от примерно 5 ч до примерно 4 ч, от примерно 4 ч до примерно 3 ч, от примерно 3 ч до примерно 2 ч, от примерно 2 ч до примерно 1 ч, от примерно 1 ч до примерно 0,75 ч, от примерно 0,75 ч до примерно 0,5 ч, от примерно 0,5 ч до примерно 0,25 ч до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами примерно в любой из следующих промежутков времени 5 ч, 4 ч, 3 ч, 2 ч, 1 ч, 0,75 ч, 0,5 ч, 0,25 ч до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами не более, чем примерно за 0,25 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч до лиофилизации или заморозки.

В случае применения сахара (например, сахарозы), его можно добавлять одновременно или последовательно с PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар и PVA можно предварительно смешать с получением концентрированного раствора и затем добавить этот концентрированный раствор, содержащий смесь сахара и PVA, к композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой. В некоторых вариантах осуществления, сахар и PVA добавляют к композиции частиц последовательно.

Затвердевания охлаждаемой композиции частиц во время лиофилизации можно добиться, например, охлаждением ниже примерно температуры стеклования состава, если состав является аморфным, или ниже примерно температуры эвтектики, если состав является кристаллическим. В некоторых вариантах осуществления, максимальная температура, которая достигается на стадии сублимации, примерно равна температуре коллапса состава. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции не составит, как минимум, любую из следующих величин примерно 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции не попадет, как минимум, в любой из следующих интервалов от примерно 1% до примерно 0,5%, от примерно 0,5% до примерно 0,1%, от примерно 0,1% до примерно 0,05%, от примерно 0,05% до примерно 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции не составит примерно любую из следующих величин 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции будет не больше примерно любой из следующих величин 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%.

Способы, описанные в настоящей заявке, могут также применяться для достижения одной или нескольких из следующих целей: 1) уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции частиц; 2) уменьшения времени оттаивания замороженной лиофилизованной композиции частиц; 3) предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц; 4) уменьшения токсичности in vivo композиции частиц; 5) увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц; 6) увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма; и 7) улучшения терапевтической эффективности композиции частиц. Таким образом, настоящее изобретение охватывает также любые один или несколько из перечисленных аспектов.

Так, например, в некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией, где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до заморозки. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до замораживания, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до заморозки, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до заморозки, где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.

Фармацевтические композиции

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые можно получать способами, описанными в данной заявке. Например, в некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где указанную композицию получают способом, включающим добавление PVA к водной композиции, содержащей упомянутые частицы, с последующей лиофилизацией или заморозкой полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любому из следующих значений 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработана фармацевтическая композиция, включающая частицы, содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. В некоторых вариантах осуществления, композиция является лиофилизованной или замороженной. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией, ресуспендированной из лиофилизованной или замороженной композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.

В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.

В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.

В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.

В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.

В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.

В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, отношение массы PVA к массе частиц в композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от приблизительно 5% до приблизительно 20%).

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится во флаконе, например, плотно закупоренном флаконе.

Количество PVA, связанного с частицами, можно определить по методикам, известным в технике (смотрите, например, Wendorf et al., J.Pharma.Sci., 95, 12, (2006)). Например, частицы можно отделить от остальной части композиции путем суспендирования в фазе подходящего растворителя, центрифугирования суспензии и отделения супернатанта. Частицы, содержащие PVA, и супернатант гидролизуют 2н NaOH и вводят во взаимодействие с борной кислотой в присутствии раствора йода. Взаимодействие PVA с йодом и борной кислотой приводит к образованию комплекса зеленоватого цвета, причем его поглощение можно измерить и вычислить концентрацию PVA.

В некоторых вариантах осуществления, композиция имеет такой состав, что значение pH находится в диапазоне от примерно 4,5 до примерно 9,0, включая, например, любой из диапазонов pH от примерно 5,0 до примерно 8,0, от примерно 6,5 до примерно 7,5 и от примерно 6,5 до примерно 7,0. В некоторых вариантах осуществления, композиции придают значение pH не менее, чем примерно 6, в т.ч., например, не менее, чем примерно любое из значений 6,5, 7 или 8 (например, приблизительно 8). Композиции можно также придать такой состав, чтобы она была изотонична с кровью, путем добавления подходящего модификатора тоничности, например, глицерина.

В настоящей заявке водная композиция представляет собой композицию, которая включает, например, среду, которая содержит 50% или более воды по массе от массы среды. Некоторые водные композиции содержат воду в количестве 75% или более, или 90% или более по массе от массы среды. Ингредиенты, которые не являются водой, могут быть растворены в водной среде, диспергированы в водной среде или смешаны с водной средой любой комбинацией указанных способов.

Композиции, описанные в настоящей заявке, могут включать другие агенты, эксципиенты или стабилизаторы для улучшения свойств композиции. Например, для увеличения стабильности путем повышения отрицательного дзета-потенциала частиц, можно добавить определенные отрицательно заряженные компоненты. Такие отрицательно заряженные компоненты включают, не ограничиваясь перечисленными, соли желчной кислоты, желчные кислоты, гликохолевую кислоту, холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, таурохолевую кислоту, гликохенодезоксихолевую кислоту, таурохенодезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, дегидрохолевую кислоту и т.п.; фосфолипиды, в т.ч. фосфолипиды, которые получают из лецитина (яичных желтков), включающие следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, пальмитоиллинолеоилфосфатидил-холин, стеароиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароилолеоил-фосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин. Могут применяться другие фосфолипиды, в т.ч. L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), гидрированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) и другие родственные соединения. В качестве добавок подходят также отрицательно заряженные ПАВ или эмульгаторы, например, натрий холетерил сульфат и т.п.

PVA

Как указано в тексте заявки, сокращение «PVA» относится к поливиниловому спирту, в т.ч. частично гидролизованному поливиниловому спирту, а также к смесям, содержащим PVA. Кроме того, термин PVA в настоящей заявке включает PVA, содержащийся в сополимере, например, полимере PVA-PVP или полимере PVA-ПЭГ, если содержание PVA-компонента в сополимере составляет более, чем примерно 50% (масса/масса). В некоторых вариантах осуществления, PVA может включать сополимеры PVA с метилметакрилатом и/или алкенами. Количество добавляемого сополимера регулируют таким образом, чтобы можно было получить желаемое содержание PVA в композиции.

Массовая концентрация PVA в водной композиции частиц в некоторых вариантах осуществления составляет, как минимум, примерно любое из значений 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация PVA в водной композиции частиц находится, как минимум, в любом из указанных ниже диапазонов от примерно 0,05 до примерно 0,1%, от примерно 0,1% до примерно 0,2%, от примерно 0,2% до примерно 0,3%, от примерно 0,3% до примерно 0,4%, от примерно 0,4% до примерно 0,5%, от примерно 0,5% до примерно 0,6%, от примерно 0,6% до примерно 0,7%, от примерно 0,7% до примерно 0,8%, от примерно 0,8% до примерно 0,9%, от примерно 0,9% до примерно 1,0%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация PVA в водной композиции частиц составляет примерно любую из величин 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация PVA в водной композиции частиц не превышает примерно любую из величин 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%.

Молекулярная масса PVA в некоторых вариантах осуществления может составлять, как минимум, примерно любую из следующих величин 1 КДа, 5 КДа, 7 КДа, 10 КДа, 11 КДа, 12 КДа, 13 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 31 Кда, 40 КДа, 60 КДа, 85 КДа, 75 КДа, 90 КДа, 100 КДа, 115 КДа, 120 КДа, 122 КДа, 123 КДа, 124 КДа, 125 КДа, 126 КДа, 127 КДа, 130 КДа, 140 КДа, 150 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса PVA находится в любом диапазоне из числа от примерно 1 КДа до примерно 25 КДа, от примерно 25 КДа до примерно 50 КДа, от примерно 50 КДа до примерно 75 КДа, от примерно 75 КДа до примерно 100 КДа, от примерно 100 КДа до примерно 125 КДа, от примерно 125 КДа до примерно 150 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса PVA примерно равна любой из следующих величин 1 КДа, 5 КДа, 7 КДа, 10 КДа, 11 КДа, 12 КДа, 13 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 31 Кда, 40 КДа, 60 КДа, 85 КДа, 75 КДа, 90 КДа, 100 КДа, 115 КДа, 120 КДа, 122 КДа, 123 КДа, 124 КДа, 125 КДа, 126 КДа, 127 КДа, 130 КДа, 140 КДа, 150 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса PVA не превышает примерно любую из следующих величин 150 КДа, 140 КДа, 130 КДа, 127 КДа, 126 КДа, 125 КДа, 124 КДа, 123 КДа, 122 КДа, 120 КДа, 115 КДа, 100 КДа, 90 КДа, 75 КДа, 85 КДа, 60 КДа, 40 КДа, 31 Кда, 25 КДа, 20 КДа, 15 КДа, 13 КДа, 12 КДа, 11 КДа, 10 КДа, 7 КДа, 5 КДа, 1 КДа.

В некоторых вариантах осуществления, PVA гидролизован. Например, в некоторых вариантах осуществления, PVA гидролизован, как минимум, примерно на 50%. В некоторых вариантах осуществления массовая процентная доля гидролизованного PVA составляет, как минимум, любую из величин 1,0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%. В некоторых вариантах осуществления, массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1,0% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 30%, от примерно 30% до примерно 40%, от примерно 40% до примерно 50%, от примерно 50% до примерно 60%, от примерно 60% до примерно 70%, от примерно 70% до примерно 80%, от примерно 80% до примерно 90%, от примерно 90% до примерно 99%. В некоторых вариантах осуществления, массовая процентная доля гидролизованного PVA составляет примерно любую из следующих величин 1,0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%. В некоторых вариантах осуществления, массовая процентная доля гидролизованного PVA не превышает примерно любую из следующих величин 99%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1,0%.

Соотношение массы PVA к массе частиц в композиции в некоторых вариантах осуществления составляет менее, чем примерно 0,2:1, в т.ч., например, находится в любом из диапазонов от примерно 0,01:1 до примерно 0,05:1, от примерно 0,05:1 до примерно 0,1:1, от примерно 0,1:1 до примерно 0,15:1, от примерно 0,15:1 до примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в композиции не превышает примерно любой из следующих величин 0,01:1, 0,05:1, 0,1:1, 0,15:1, 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет не менее, чем примерно любую из следующих величин 0,2:1, 0,15:1, 0,1:1, 0,05:1, 0,01:1.

В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA в композиции составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 1 КДа до примерно 150 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 1% до примерно 99%.

В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA составляет от примерно 0,1% до примерно 0,3%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 1 КДа до примерно 150 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 1% до примерно 99%.

В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA составляет от примерно 0,1% до примерно 0,3%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 13 КДа до примерно 31 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 1% до примерно 99%.

В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA составляет от примерно 0,1% до примерно 0,3%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 13 КДа до примерно 31 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 75% до примерно 85%.

ПЭГ-содержащие частицы

Хотя термин «частицы» в первую очередь применяется к твердым частицам, следует понимать, что способы, описанные в настоящей заявке, применимы также к липосомам, мицеллам и т.п., в том случае, если они включают ПЭГ (например, покрыты ПЭГ), как указано в настоящей заявке. Таким образом, способы и композиции, описанные в настоящей заявке, охватывают также липосомы и мицеллы.

В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 1 микрон. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер, не превышающий примерно любую из следующих величин 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 150 нм, 100 нм, 90 нм или 80 нм. Средний размер частиц можно определить любыми способами, известными в технике. Например, в некоторых вариантах осуществления, термин «средний размер частиц» относится к Z-среднему популяции частиц, определенному по стандартной методике, например, методике динамического рассеяния света.

В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 1 микрон. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер, не превышающий примерно любой из следующих величин 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 150 нм, 100 нм, 90 нм или 80 нм.

Частицы по настоящей заявке в некоторых вариантах осуществления имеют средний размер, не превышающий примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц в композиции составляет не менее примерно любой из следующих величин 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм, 100 нм, 50 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц в композиции по настоящему изобретению находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1000 нм до примерно 900 нм, от примерно 900 нм до примерно 800 нм, от примерно 800 нм до примерно 700 нм, от примерно 700 нм до примерно 600 нм, от примерно 600 нм до примерно 500 нм, от примерно 500 нм до примерно 400 нм, от примерно 400 нм до примерно 300 нм, от примерно 300 нм до примерно 200 нм, от примерно 200 нм до примерно 100 нм, от примерно 100 нм до примерно 50 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц в композиции после лиофилизации и ресуспендирования или заморозки и оттаивания не превышает примерно любую из следующих величин 50 нм, 100 нм, 200 нм, 300 нм, 400 нм, 500 нм, 600 нм, 700 нм, 800 нм, 900 нм, 1000 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц не меняется более, чем примерно на любую из следующих величин 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц после лиофилизации и ресуспендирования или заморозки и оттаивания изменяется на величину, находящуюся в любом из следующих диапазонов от примерно 0% до примерно 1%, от примерно 1% до примерно 2%, от примерно 2% до примерно 3%, от примерно 3% до примерно 4%, от примерно 4% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 6%, от примерно 6% до примерно 7%, от примерно 7% до примерно 8%, от примерно 8% до примерно 9%, от примерно 9% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 11%, от примерно 11% до примерно 12%, от примерно 12% до примерно 13%, от примерно 13% до примерно 14%, или от примерно 14% до примерно 15%.

Концентрация (масса/объем) частиц в водной композиции в некоторых вариантах осуществления может составлять как минимум примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 25%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции составляет примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции не превышает примерно любую из величин 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.

Описанные в настоящей заявке частицы включают ПЭГ. Термин «ПЭГ» в настоящей заявке означает любой из нескольких типов конденсированных полимеров этиленгликоля. ПЭГ известен также как полиоксиэтилен, полиэтилен оксид, полигликоль и полиэфиргликоль. Концевую группу ПЭГ можно превратить в то или иное производное целым рядом путей, чтобы ввести в молекулу инертную или реакционноспособную группу, например для прикрепления к целевому фрагменту (такому как антитело или фрагмент антитела). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ может представлять собой, например, любой гидрофильный полимер, растворимый в воде и содержащий фрагменты простого эфира, связанные 2 или 3 атомами углерода. В некоторых вариантах осуществления ПЭГ может включать разветвленный полиэтиленгликоль, неразветвленный полиэтиленгликоль и смесь разветвленного или неразветвленного полиэтиленгликолей. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ может включать полипропиленгликоли, а также блок- или статистические сополимеры, содержащие два этих типа звеньев. Термин «ПЭГ» включает также производные по концевым гидроксильным группам, которые могут подергаться модификации (на одном или на обоих концах), с тем, чтобы получить такие группы, как алкокси, акрилат, метакрилат, алкил, амино, фосфат, изотиоцианат, сульфгидрил, меркапто и/или сульфат. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ может иметь заместители в алкиленовых группах. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, полиэтиленгликоли не включают замещенных гидроксильных групп или алкиленовых групп.

В некоторых вариантах осуществления, частицы покрыты ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В качестве альтернативы, в некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. Например, ПЭГ может являться частью сополимера, который образует ядро структурного компонента частиц.

В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ составляет как минимум примерно любую из следующих величин 400 Да, 1 КДа, 5 КДа, 10 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 30 КДа, 35 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ находится в любом из следующих диапазонов от примерно 400 Да до примерно 1 КДа, от примерно 1 КДа до примерно 5 КДа, от примерно 5 КДа до примерно 10 КДа, от примерно 10 КДа до примерно 15 КДа, от примерно 15 КДа до примерно 20 КДа, от примерно 20 КДа до примерно 25 КДа, от примерно 25 КДа до примерно 30 КДа, от примерно 30 КДа до примерно 35 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ примерно равна любой из следующих величин 400 Да, 1 КДа, 5 КДа, 10 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 30 КДа, 35 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ не превышает примерно любую из следующих величин 35 КДа, 30 КДа, 25 КДа, 20 КДа, 15 КДа, 10 КДа, 5 КДа, 1 КДа, 400 Да.

В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет не менее, чем примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.

В некоторых вариантах осуществления могут применяться следующие производные полиэтиленгликоля:

Сложные полиоксиэтиленовые эфиры: ПЭГ монометиловый простой эфир моносукцинимидил сукцинат; ПЭГ монометиловый простой эфир монокарбоксиметиловый простой эфир; адипат ПЭГ; дистеарат ПЭГ, моностеарат ПЭГ; гидроксистеарат ПЭГ; дилаурат ПЭГ; диолеат ПЭГ; моноолеат ПЭГ; монорицинолеат ПЭГ; сложные эфиры ПЭГ и кислот кокосового масла.

Простые полиоксиэтилен алкиловые эфиры: монометиловый простой эфир ПЭГ или метокси ПЭГ (мПЭГ); диметиловый эфир ПЭГ.

Другие: поли(этилен гликоль терефталат); производные полиоксиэтилена и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот; сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; сополимеры этиленоксида с акриламидом.

Производные ПЭГ: O,O'-бис-(2-аминоэтил)полиэтиленгликоль (DAE-PEG 2000); O,O'-бис-(2-аминопропил)полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, применяемый полиэтиленгликоль имеет концевые функциональные группы, которые отличаются от гидроксильной группы, например, аминогруппы, фенол, альдегид, изотиоцианат, группы -SH и т.д. Эти группы, могут быть, например, в свою очередь замещенными и нести дополнительные функциональные группы. Так, например, в одном из вариантов осуществления, полиэтиленгликоль, применяемый при производстве частиц, покрытых ПЭГ, представляет собой O,O'-бис-(2-аминоэтил)полиэтиленгликоль 2000 (DAE-PEG 2000). В этом случае, считается, что структура частиц, покрытых ПЭГ, не является структурой типа «щетки», поскольку цепи были бы соединены по двум концам, приводя к образованию формы типа «петли». Производные полиэтиленгликоля могут быть разветвленными, не разветвленными или являться смесью разветвленных и неразветвленных структур.

Ниже иллюстративно показаны химические структуры некоторых из полиалкиленгликолей, включающих упомянутые выше структурные фрагменты с различными типами функциональных групп:

a) H(OCH₂CH₂)_nOH

b) H₃C(OCH₂CH₂)_nOH

c) H₂N(CH₂CH₂O)_nCH₂CH₂NH₂

d) H₂NCHCH₃CH₂(OCHCH₃CH₂)(OCH₂CH₂)_n(OCH₂CHCH₃)NH₂

Конкретные примеры включают, не ограничиваясь перечисленными:

a) полиэтиленгликоль 400, 1000 или 2000 (ПЭГ 400, ПЭГ 1000 или ПЭГ 2000);

b) метиловый эфир полиэтиленгликоля 2000 (mPEG 2000);

c) O,O'-бис-(2-аминоэтил)полиэтиленгликоль 2000 (DAE-PEG 2000);

d) O,O'-бис-(2-аминопропил)полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль (DAP-PEG 2000); В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют твердое ядро, содержащее лекарственное средство и фрагменты поли(алкиленгликоля) на поверхности. В некоторых вариантах осуществления, концевые гидроксильные группы поли(алкиленгликоля) могут применяться для ковалентного связывания на поверхности частицы с биологически активными молекулами или молекулами, придающими частице заряд, липофильность или гидрофильность.

В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к частицам, которые включают лекарственное средство и диблок, триблок или мультиблок сополимер поли(алкиленгликоля) с поли(молочной-гликолевой)кислотой или полимолочной кислотой. В другом варианте осуществления, изобретение относится к частицам, которые включают лекарственное средство и сополимер поли(алкиленликоля) с полиангидридом, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, отличающимися от гомополимера молочной кислоты, полисилоксанами, поликапролактоном или сополимерами, полученными из мономеров этих полимеров, где упомянутый сополимер может иметь диблочную, триблочную или мультиблочную структуру. В качестве альтернативы, частицы могут включать лекарственное средство и сополимер структуры поли(алкиленгликоль)-[поли(молочная кислота-гликолевая кислота) или поли(молочная кислота)]-поли(алкиленгликоль). В еще одном варианте осуществления, частицы включают лекарственное средство и сополимер поли(молочной кислоты) или поли(гликолевой кислоты) с двумя или несколькими фрагментами поли(алкиленгликоля). В качестве альтернативы, частицы могут включать лекарственное средство и сополимер поли(молочной-гликолевой кислоты), поли(молочной кислоты) или поли(гликолевой кислоты) с поли(алкиленгликолем), где сополимер смешан с поли(молочной-гликолевой кислотой). В другом варианте осуществления, поли(алкиленгликоль) может быть связан с соединением, которое придает частицам заряд, липофильность или гидрофильность.

В некоторых вариантах осуществления, частицы являются биоразрушаемыми. В некоторых вариантах осуществления, частицы являются биосовместимыми. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к частицам, содержащим ПЭГ, которые сформированы из биоразрушаемого полимера. Могут применяться биоразрушаемые полимеры, известные в технике, из которых можно сформировать частицы. Такие полимеры включают, в числе прочих, полигидроксикислоты, например, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту и их сополимеры (например, PLGA), полиангидриды, поли(сложные эфиры) и полисахариды, например, хитозан. Термин «биоразрушаемый» в настоящем описании относится к полимеру, который растворяется или разрушается за период времени, который приемлем для желаемого применения, в данном случае, для терапии in vivo, при действии физиологического раствора с pH 6-9 при температуре в пределах от 25°C до 40°C.

Способы получения ПЭГ-содержащих частиц лекарственных средств известны в технике. Смотрите, например, Vauthier et al., Pharmaceutical Research, “Methods for the preparation and manufacture of polymeric particles”, vol. 26, No. 5, 2009; De Jaeghere et al., Pharmaceutical Research, “Formulation and lyphilization of poly(lactic acid-co-ethylene oxide) particles: influence on physical stability and in vitro cell uptake”, vol. 16, No. 6, 1999. В качестве примера, лекарственное средство смешивают с ПЭГ-содержащими полимерами, например ПЭГ-PLGA в эмульсии вода/масло. Затем эту смесь подвергают гомогенизации, например, с применением гомогенизатора высокого давления. Затем можно удалить органический растворитель выпариванием, лиофильной сушкой или разбавлением.

Для осуществления способов, описанных в настоящей заявке, PVA можно добавлять к водной композиции до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, сахар и PVA можно смешивать с композицией частиц до лиофилизации или заморозки.

Способы получения ПЭГ-содержащих частиц могут дополнительно включать стадию стерилизации. В технике известны способы стерилизации, например, стерилизующее фильтрование и гамма-облучение. PVA можно добавлять либо до стадии стерилизации, либо после нее. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько стадий, описанных для способов получения ПЭГ-содержащих частиц, проводят в асептических условиях. PVA можно добавлять до, во время или после асептического процесса.

Лекарственные средства

Лекарственные средства по настоящей заявке включают растворимые в воде лекарственные средства и плохо растворимые в воде лекарственные средства, которые могут, например, представлять собой лекарственные средства с растворимостью в воде менее, чем примерно 10 мг/мл примерно при 20-25°C, в т.ч., например, с растворимостью, меньшей, чем примерно любая из следующих величин 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02 или 0,01 мг/мл. Лекарственные средства по настоящему изобретению могут представлять собой, например, противораковые или антинеопластические средства, антимикротубулиновые средства, иммуносупрессоры, анестетики, гормоны, средства, применяемые при сердечно-сосудистых расстройствах, антиаритмические средства, антибиотики, противогрибковые средства, средства против гипертонии, антиастматические средства, противовоспалительные средства, противоревматические средства, вазоактивные (сосудистые) средства, аналгетики/антипиретики, антидепрессанты, средства против диабета, противогрибковые средства, противовоспалительные средства, средства против тревожности, иммуносупрессоры, средства против мигрени, седативные средства, антиангинальные средства, антипсихотические средства, противоманиакальные средства, противоревматические средства, средства против подагры, антикоагулянты, тромболитические средства, антифибринолитические средства, гемореологические средства, антитромбоцитарные средства, противосудорожные средства, средства против болезни Паркинсона, антигистаминные средства/средства против зуда, средства для регулирования кальциевого обмена, противовирусные агенты, противомикробные агенты, противоинфекционные средства, бронхолитические средства, гормоны, средства против гипогликемии, средства против гиполипидемии, средства против язвы/рефлюкса, средства против тошноты/рвоты, и масло-25 растворимые витамины (например, витамины A, D, E, K и т.п.). В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой любое средство из числа белка, ДНК, РНК (включая siРНК (малую интерферирующую РНК)) и т.п.

В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой антинеопластическое средство. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство. Походящие лекарственные средства включают, не ограничиваясь указанными, таксаны (такие как паклитаксел, доцетаксел, ортатаксел и другие таксаны), ромидепсин, эпотилоны, камптотекины, колхицины, геландамицины, амиодароны, тиреоидные гормоны, амфотерицин, кортикостероиды, пропофол, мелатонин, циклоспорин, рапамицин (сиролимус) и производные, такролимус, микофеноловую кислоту, ифосфамид, винорелбин, ванкомицин, гемцитабин, SU5416, тиотепу, блеомицин, диагностические радиоконтрастные средства, а также их производные. Другие плохо растворимые в воде фармацевтические агенты, которые применимы в композициях по настоящему изобретению, описаны, например, в патентах США №№ 5916596, 6096331, 6749868 и 6537539. Дополнительные примеры лекарственных средств включают те соединения, которые плохо растворимы в воде и которые перечислены в “Therapeutic Category and Biological Activity Index” в The Merck Index (12^th Edition, 1996).

В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой любое средство из числа (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) паклитаксела, доцетаксела, ортатаксела или других таксанов или аналогов таксанов, 17-аллиламино гелданамицина (17-AAG), производных гелданамицина по положению 18, камптотекина, пропофола, амиодарона, циклоспорина, эпотилона, радицикола, комбрестатина, рапамицина, амфотерицина, лиотиронина, эпотилона, колхицина, тиоколхицина и его димеров, тиреоидного гормона, вазоактивного интестинального пептида, кортикостероидов, мелатонина, такролимуса, микофеноловой кислоты, эпотилонов, радициколов, комбрестатинов, а также их аналогов или производных. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой любое средство из числа (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) паклитаксела, доцетаксела, ортатаксела или других таксанов, гелданамицина, 17-аллиламино гелданамицина, тиоколхицина и его димеров, рапамицина, циклоспорина, эпотилона, радицикола и комбрестатина. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой рапамицин. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой 17-AAG. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой димер тиоколхицина (например, IDN5404).

В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой таксан или его производное, в число которых входят, не ограничиваясь этим, паклитаксел, доцетаксел и IDN5109 (ортатаксел), или их производные. В некоторых вариантах осуществления, композиция включает некристаллический и/или аморфный таксан (например, паклитаксел или его производное). В некоторых вариантах осуществления, композицию получают с применением безводного таксана (например, безводного доцетаксела или его производного). Было показано, что безводный доцетаксел позволяет получать более стабильные составы, по сравнению с составами, которые можно получить из гидратированного доцетаксела, например, тригидрата или гемигидрата доцетаксела.

Сахар

В некоторых вариантах осуществления, к композиции частиц добавляют сахар. Типовые примеры сахаров включают, например, сахарозу, мальтозу, трегалозу, ксилит, глюкозу, фруктозу, лактозу, маннит и декстрин.

В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции составляет не менее примерно любой из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции составляет примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции не превышает примерно любую из следующих величин 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.

В некоторых вариантах осуществления, сахар присутствует в количестве, которое эффективно для улучшения химической стабильности лекарственного средства в композиции. В некоторых вариантах осуществления, сахар присутствует в количестве, которое эффективно для улучшения фильтруемости композиции. В некоторых вариантах осуществления, сахар присутствует в количестве, эффективном для уменьшения пенообразования при восстановлении сухой (например, лиофилизованной или замороженной) композиции. Имеется в виду, что указанные улучшения происходят по сравнению с композицией, не содержащей сахара.

В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции находится в пределах от примерно 5% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахарозы в водной композиции составляет не менее примерно любой из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции составляет примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции не превышает примерно любую из следующих величин 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.

В некоторых вариантах осуществления, дополнительные стабилизирующие эксципиенты могут быть добавлены к предварительно лиофилизованной или замороженной композиции, в т.ч. аминокислоты, например, мононатрий глутамат или гистидин; метиламины, например, бетаин; лиотропные соли, например, сульфат магния; полиолы, например, трехатомные или высшие сахарные спирты, например, глицерин, эритрит, арабит и сорбит; пропиленгликоль; плуроники; а также их комбинации. Эти эксципиенты добавляют к предварительно лиофилизованному или замороженному составу в подходящих количествах, таких, чтобы физическая и химическая стабильность и целостность частиц сохранялись после лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, помимо PVA и сахара не добавляют других стабилизирующих эксципиентов.

Способ применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению

Помимо изложенного выше, в настоящем изобретении разработаны способы применения композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения заболевания или состояния, которое восприимчиво к данному лекарственному средству, включающий введение композиции, содержащей частицы, которые включают лекарственное средство и ПЭГ, где частицы дополнительно содержат PVA, причем менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. Например, в некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения рака у индивидуума (например, у человека), включающий введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество плохо растворимого в воде антинеопластического лекарственного средства (например, таксана) в частицах, покрытых ПЭГ, дополнительно включающих PVA, где, менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. Термин «эффективное количество» в настоящей заявке относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения указанного расстройства, состояния или заболевания, например, для улучшения, смягчения, ослабления и/или задержки одного или нескольких симптомов заболевания. Применительно к раку или другим заболеваниям, связанным с нежелательной пролиферацией клеток, эффективное количество включает количество, достаточное, чтобы вызвать уменьшение объема и/или уменьшение скорости роста опухоли (например, достаточное для подавления роста опухоли). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для задержки развития опухоли. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения появления и/или рецидива опухоли. Эффективное количество можно вводить в один или несколько приемов.

Раковые заболевания, которые следует лечить композициями, описанными в настоящей заявке (например, композицией, включающей антинеопластический агент, такой как таксан, рапамицин или 17-AAG), включают, не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию. Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить композициями, описанными в настоящей заявке, включают, не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, рак легких (в т.ч. мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких, плоскоклеточную карциному легких), рак органов брюшной полости, гепатоклеточный рак, рак желудка (включая желудочно-кишечный рак), рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак груди, рак ободочной кишки, меланому, карциному матки или эндометрия, карциному слюнной железы, рак почек, рак печени, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, рак органов головы и шеи, колоректальный рак, рак прямой кишки, саркому мягких тканей, саркому Капоши, B-клеточную лимфому (в т.ч. низкой степени дифференцировки/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL), мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) NHL, промежуточной степени дифференцировки/фолликулярную NHL, промежуточной степени дифференцировки диффузную NHL, высокой степени дифференцировки иммунобластную NHL, высокой степени дифференцировки лимфобластную NHL, высокой степени дифференцировки NHL с мелкими нерасщепленными клетками, генерализованную NHL, лимфому из мантийных клеток, лимфому, вызванную СПИД и макроглобулинемию Вальденстрема), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфобластный лейкоз (ALL), миелому, лейкоз ворсистых клеток, хронический миелобластный лейкоз, и посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD), а также аномальную сосудистую пролиферацию, связанную с факоматозом, отеком (например, сосудистую пролиферацию, связанную с опухолями мозга) и синдромом Мейгса.

В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения метастатического рака (т.е. раковой опухоли, которая возникла в качестве метастаза первичной опухоли). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ ослабления пролиферации и/или миграции клеток. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения гиперплазии. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработаны способы лечения рака на поздней стадии (стадиях). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработаны способы лечения рака груди (который может быть HER2-позитивным или HER2-негативным), в т.ч.например, рака груди на поздних стадиях, рака груди на IV стадии, местнораспространенного рака груди и метастатического рака груди. В некоторых вариантах осуществления, раковое заболевание представляет собой рак легких, в т.ч., например, немелкоклеточный рак легких (NSCLC, например, распространенный NSCLC), мелкоклеточный рак легких (SCLC, например, распространенный SCLC) и распространенные злокачественные солидные опухоли легких. В некоторых вариантах осуществления, раковое заболевание представляет собой рак яичников, рак органов головы и шейного отдела, злокачественные заболевания желудка, меланому (в т.ч. метастатическую меланому), колоректальный рак, рак поджелудочной железы, а также солидные опухоли (например, распространенные солидные опухоли). В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой любое заболевание из числа (и в некоторых вариантах осуществления выбран из группы, состоящей из) рака груди, колоректального рака, рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легких, неходжкинской лимфомы (NHL), почечноклеточного рака, рака простаты, рака печени, рака поджелудочной железы, саркомы мягких тканей, саркомы Капоши, карциноидной карциномы, рака органов головы и шейного отдела, меланомы, рака яичника, мезотелиомы, глиом, глиобластом, нейробластом и множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой солидную опухоль.

Выбор индивидуума, которому подходит композиция, описанная в настоящей заявке, зависит от природы лекарственного средства, а также от подвергаемого лечению и/или профилактике заболевания/состояния/расстройства. Соответственно, термин «индивидуум» включает любого индивидуума из числа позвоночных, млекопитающих и людей. В некоторых вариантах осуществления, индивидуум представляет собой млекопитающее, в т.ч., но не ограничиваясь этим, человека, крупный рогатый скот, лошадь, кошку, собаку, грызуна или примата. В некоторых вариантах осуществления, индивидуум представляет собой человека.

Композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить индивидуально или в комбинации с другими фармацевтическими агентами, включая плохо растворимые в воде фармацевтические агенты. Например, если композиция по настоящему изобретению содержит таксан (например, паклитаксел), его можно вводить совместно с одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами, включая, но не ограничиваясь перечисленными, карбоплатин, Navelbine® (винорелбин), антрациклин (Doxil), лапатиниб (GW57016), Herceptin, гемцитабин (Gemzar®), капецитабин (Xeloda®), алимту, цисплатин, 5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид, авастин, Velcade® и т.д. В некоторых вариантах осуществления, композицию, содержащую таксан, вводят совместно с химиотерапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из антиметаболитов (в т.ч. аналогов нуклеозидов), средств на основе платины, алкилирующих агентов, ингибиторов тирозин киназы, антрациклиновых антибиотиков, алкалоидов барвинка, ингибиторов протеасомы, макролидов и ингибиторов топоизомеразы. Эти дополнительные фармацевтические агенты могут входить в ту же композицию, что и основное лекарственное средство (например, таксан), или в отдельную композицию, которую вводят одновременно или последовательно с композицией по настоящему изобретению, содержащую лекарственное средство (например, таксан). Способы комбинированной терапии, в которых применяются составы частиц, содержащие таксан, совместно с другими агентами (или способами лечения), были описаны, например, в международных патентных заявках №№ PCT/US06/006167, PCT/US09/067766, PCT/US10/027159 и PCT/US11/037450.

Дозировка композиции по настоящему изобретению при введении индивидууму (например, человеку) будет меняться в зависимости от конкретной композиции, пути введения и конкретного заболевания, которое подвергается лечению. Дозировка должна быть достаточной, чтобы вызвать желаемый ответ, например, терапевтический или профилактический ответ против конкретного заболевания. Например, дозировка паклитаксела в композиции может находиться в диапазоне 100-400 мг/м², при введении один раз в три недели, или 50-250 мг/м², при еженедельном введении. Кроме того, при введении в метрономном режиме (например, ежедневно или несколько раз в неделю), дозировка может находиться в диапазоне от примерно 5 до примерно 75 мг/м², например, в любом из диапазонов от примерно 5 до примерно 10 мг/м², от примерно 10 до примерно 25 мг/м², от примерно 25 до примерно 40 мг/м², от примерно 40 до примерно 50 мг/м², от примерно 50 до примерно 60 мг/м², от примерно 60 до примерно 65 мг/м², от примерно 65 до примерно 70 мг/м², от примерно 70 до примерно 75 мг/м².

Композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить индивидууму (например, человеку) различными путями, в т.ч., например, внутривенным, внутриартериальным, внутрилегочным, пероральным, ингаляционным, внутрипузырным, внутримышечным, интратрахеальным, подкожным, внутриглазным, интратекальным, трансмукозальным и трансдермальным. Например, композицию по настоящему изобретению можно вводить с помощью ингаляции для лечения состояний дыхательных путей. Композиция может применяться для лечения респираторных состояний, например, легочного фиброза, облитерирующего бронхиолита, рака легких, бронхоальвеолярной карциномы и т.п.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции частиц, покрытых ПЭГ, и включающих лекарственное средство, дополнительно содержащей PVA, где менее примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, и где указанная фармацевтическая композиция содержится в плотно закрытом флаконе. Кроме того, изобретение относится к промышленным изделиям, включающим композиции, описанные в настоящей заявке, в подходящей упаковке. Подходящие упаковки для композиций, описанных в заявке, известны в технике и включают, например, флаконы (например, плотно закрытые флаконы), сосуды, ампулы, бутыли, стаканы, мягкую упаковку (например, запаянные мешки из майлара или пластика) и т.п. Эти промышленные изделия дополнительно можно стерилизовать и/или плотно закрыть. Кроме того, в изобретении предусмотрены дозированные лекарственные формы, включающие композиции, описанные в заявке. Эти дозированные формы можно хранить в подходящих упаковках, содержащих одну или большое число единиц лекарственной формы, которые могут быть дополнительно стерилизованы и плотно закрыты.

Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрены наборы, включающие композиции (или дозированные формы и/или промышленные изделия), описанные в настоящей заявке, которые могут дополнительно включать инструкцию (инструкции), описывающие способы применения композиции, например, способы применения, дополнительно описанные в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению включает описанную выше упаковку. В других вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению включает описанную выше упаковку и вторую упаковку, содержащую буфер. Набор по настоящему изобретению может дополнительно включать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения и с точки зрения потребителя, в т.ч. другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы, а также вкладыши с инструкциями по реализации любых способов, описанных в настоящей заявке.

Кроме того, изобретение может охватывать наборы, которые включают дозы лекарственного средства (например, паклитаксела), раскрытого в настоящей заявке, которые обеспечивают эффективное лечение индивидуума в течение продолжительного периода, например, любого из следующих периодов неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев или более. Наборы могут также включать несколько единиц дозированной формы лекарственных средств и фармацевтических композиций, а также инструкции по применению и упаковки в количествах, подходящих для хранения и использования в аптечных учреждениях, например, больничных аптеках и аптеках, где осуществляется изготовление лекарственных препаратов.

Ниже по тексту приведены примеры способов и композиций по настоящему изобретению. Имеется в виду, что может быть реализовано большое количество других вариантов осуществления, приведенных в общем описании изобретения выше по тексту.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

В этом примере описано исследование эксципиентов для восстановления частиц после заморозки-оттаивания, лиофилизации или заморозки. Порцию состава, содержащего частицы, получали по методике с использованием эмульсии вода/масло (W/O). Вкратце, получали 6 мл раствора в смеси этилацетат/дихлорметан, содержащего 120 мг ПЭГ-PLGA (5К: 33К), 78 мг PLGA (L:G=85:15) и 9 мг паклитаксела. Эту органическую смесь добавляли к 30 мл водной фазы. Смесь эмульгировали и затем подвергали гомогенизации при высоком давлении. После этого удаляли органический растворитель. Используя те же количества ингредиентов, готовили три порции композиции, объединяли их друг с другом и фильтровали. Суспензию промывали холодной водой, дополнительно концентрировали до конечного объема 20 мл и помещали на лед.

Готовили 50% (500 мг/мл) раствор сахарозы в воде в качестве концентрированного раствора. К этому концентрированному раствору добавляли различные количества PVA, гидролизованного на 75% (Acros партия № AO1378570), PVP Povidone K-90 (Spectrum Labs) и ПЭГ 6000 (Hampton Research), получая 5Х концентрированные растворы. 1,33 мл этих концентрированных растворов добавляли к 2 мл суспензии частиц, получая желаемые конечные концентрации эксципиентов. Композиции частиц подвергали лиофилизации или заморозке. В таблице 1 приведены результаты экспериментов по заморозке-оттаиванию при добавлении различных эксципиентов.

Суспензии частиц исследовали с помощью прибора для измерения динамического рассеяния света (Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments). Полученные частицы после фильтрования и до лиофилизации или заморозки, имели средний диаметр Z_avg, равный 137 нм.

Результаты, приведенные в таблице 1, показывают, что хотя применение в качестве эксципиента сахарозы и ПЭГ/сахарозы предупреждает образование агрегатов или осадка в суспензии частиц, размер частиц демонстрирует увеличение после цикла заморозки оттаивания. По сравнению с этим, применение PVA/сахарозы в качестве эксципиента привело к улучшению восстановления размеров частиц. Этот размер был практически идентичен исходному размеру частиц до заморозки. Восстановление размера частиц было лучше (136,3 нм против 174,1 нм) при более низких концентрациях PVA (0,5% против 1%). Это указывает, что существует оптимальная концентрация PVA, которая придает частицам хорошую устойчивость при заморозке.

Пример 2

В этом примере описаны исследования различных сортов PVA в качестве эксципиентов, способствующих восстановлению частиц после лиофилизации или заморозки. Порции состава частиц получали по методике с использованием эмульсии вода/масло (W/O). Вкратце, готовили 30 мл раствора в этилацетате/дихлорметане, содержащего 600 мг ПЭГ-PLGA (L:G=50:50) (5K:33K), 390 мг D,L-PLA (80 K) и 45 мг паклитаксела. Органическую смесь добавляли к 180 мл водной фазы. Смесь эмульгировали и затем подвергали гомогенизации при высоком давлении. Затем удаляли органические растворители. Готовили три порции состава, используя одинаковые количества ингредиентов, объединяли их друг с другом и фильтровали. Суспензию промывали холодной водой, дополнительно концентрировали до конечного объема 43 мл и помещали на лед.

В качестве концентрированного раствора 5Х готовили 50% раствор сахарозы в воде. Готовили концентрированные растворы с различными количествами гидролизованного на 75% PVA (Acros партия № AO1378570) и PVA 15K (MP BioMedical), получая концентрированные 5Х растворы PVA двух типов. 5% концентрированный раствор PVA обеспечивал конечную концентрацию PVA 1%, тогда как 1% концентрированный раствор PVA обеспечивал конечную концентрацию PVA 0,2%. 0,66 мл концентрированного раствора сахарозы и 0,66 мл концентрированного раствора PVA добавляли к 2 мл суспензии частиц, получая желаемую конечную концентрацию эксципиентов. Полученные частицы после фильтрования имели размер 114,3 нм. Лиофилизацию проводили в полупромышленной установке для лиофилизации Genesis 25 EL (SP Industries), используя цикл лиофилизации, описанный в таблице 2.

После лиофилизации частицы восстанавливали, используя 3 мл солевого раствора. Результаты и наблюдения представлены в таблице 3. Эти результаты показывают, что применение PVA в комбинации с сахарозой значительно улучшает восстановление составов частиц. В случае PVA 15K существует корреляция между концентрацией PVA и конечным размером частиц после восстановления, которая наблюдалась для лиофилизованных или замороженных образцов, причем более низкие концентрации PVA приводили к меньшей агрегации. При добавлении PVA не наблюдалось значимого изменения размеров частиц.

Пример 3

В этом примере описано исследование различных сортов PVA с разными молекулярными массами и сахарозы в качестве эксципиентов для композиции частиц при лиофилизации или заморозке. Порцию состава, содержащего частицы, получали по методике с использованием эмульсии вода/масло. Вкратце, получали 75 мл раствора в смеси этилацетат/дихлорметан, содержащего 1,5 мг ПЭГ-PLGA (L:G=50:50)(5К:33К), 0,975 г d,l-PLA и 112 мг паклитаксела. Эту органическую смесь добавляли к 375 мл водной фазы. Смесь эмульгировали и затем подвергали гомогенизации при высоком давлении. Затем удаляли органические растворители. Конечный объем раствора частиц доводили до 250 мл, используя воду. Затем суспензию фильтровали. Суспензию промывали холодной водой, затем концентрировали в 4 раза и помещали на лед. После фильтрования частицы имели размер 129,8 нм по данным измерений на приборе Zetasizer Nano ZS. PVA (гидролизованный на 85%) с молекулярной массой 13000, 31000, 85000 и 124000 получали у Sigma Aldrich. Как показано в таблице 4, PVA добавляли к растворам частиц в различных концентрациях, наряду с сахарозой в концентрации 10% (масс.).

После получения растворов частиц с добавлением PVA/сахарозы, сосуды помещали в установку для лиофилизации Genesis 25EL и подвергали циклу лиофилизации или заморозки, описанному в таблице 2. После осуществления цикла лиофилизации или заморозки, частицы оказались высушены до состояния порошка. Для исследования восстановления высушенных частиц, в каждый сосуд осторожно добавляли 2,5 мл DI воды и частицам давали прийти в состояние равновесия в течение 5 минут, после чего производили их дальнейшее исследование. После восстановления, суспензии частиц анализировали с использованием Zetasizer NanoZS. Полученные результаты представлены в таблице 5.

Было установлено, что все сосуды, в которых проводили лиофилизацию в присутствии эксципиентов PVA 85K и 124K, восстанавливались плохо, с образованием агрегатов, видимых простым глазом. Сосуды, в которых лиофилизация проводилась с применением PVA 13K и 31K в концентрациях 0,1 и 0,2% (масс.), восстанавливались хорошо, без образования видимых частиц или агрегатов, наблюдаемых в микроскоп.

Кроме того, было установлено, что сосуды, в которых лиофилизация проводилась с применением PVA 13K и 31K в концентрации 0,1 и 0,2% (масс.), размер восстановленных частиц, измеренный на приборе Zetasizer Nano ZS, оказался не более, чем на 10% больше размера частиц, измеренного в суспензии перед лиофилизацией. В случае добавления PVA 13K в концентрации 0,2% (масс.) размер частиц увеличивался менее, чем на 4% по сравнению с размером до лиофилизации.

Хотя выше по тексту изобретение было описано с определенными подробностями, которые служат иллюстративным целям, и с привлечением примеров, для ясности понимания, описание и примеры не следует истолковывать, как ограничивающие объем изобретения.