СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Эта заявка испрашивает приоритет предварительных заявок на патенты США №№ 61/318774, поданной 29 марта 2010 г., и 61/433132, поданной 14 января 2011 г., полное содержание которых включено в настоящее описание.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) введением композиций, включающих наночастицы, которые содержат паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины (например, карбоплатин).

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Рак легких является ведущей причиной смерти и у мужчин, и у женщин в США. По оценкам, в 1998 г. были диагностированы 171500 новых случаев, и это заболевание привело примерно к 160100 случаям смерти. От рака легких умирают больше женщин, чем от рака молочных желез, яичников и матки, взятых вместе, и от рака легких умирают в 4 раза больше мужчин, чем от рака предстательной железы. Большинство пациентов, у которых установлен диагноз НМРЛ, невозможно излечить хирургическим вмешательством, и они, в конечном счете, умрут вследствие их заболевания. См. статистический обзор SEER Cancer Statistics Review 2001. Медиана выживаемости пациентов с не леченным метастатическим НМРЛ составляет лишь от четырех до пяти месяцев при выживаемости через один год лишь 10% (Rapp E. et al. J Clin Oncol. 1988; 6:633-41).

[0004] Химиотерапия лишь умеренно увеличивает продолжительность средней выживаемости (MST) пациентов с местно запущенным или метастатическим НМРЛ, по сравнению с наилучшим поддерживающим лечением (BSC). Первое поколение химиотерапевтических средств продлевало выживаемость пациентов с НМРЛ IIIB и IV стадии на 10-15%, по сравнению с BSC. Несколько мета-анализов указывают на то, что схемы лечения, содержащие цисплатин, дают увеличение MST на 6-8 недель и годовой выживаемости на 15-25%. См. публикацию Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Br Med J. 1995; 311:899-909; Grilli R. et al. J Clin Oncol. 1993; 11:1866-1872; Souquet P.J. et al. Lancet 1993; 342:19-21. Чаще всего используемые средства для лечения НМРЛ включают карбоплатин (частота ответа на лечение (RR): 20-25%; см. публикацию Bonomi P.D. et al. J Clin Oncol. 1989; 7: 1602-13), Таксол® (RR: 20-25%; см. публикацию Gatzemeier U. et al. Lung Cancer. 1995; 12(Suppl 2):S101-S106; Hainsworth J.D. et al. J Clin Oncol, 1995. 13(7): 1609-1614), доцетаксел (RR: 23-33%; см. публикации Fossella F.V. et al. J Clin Oncol. 1995; 13(3):645-651; Cerny T. et al. Br J Cancer. 1994; 70:384-387), гемцитабин (RR: 20-25%; см. публикации Shepherd F. Anticancer Drugs. 1995; 6(Suppl 6):9-25; Sorensen J.B. Lung Cancer. 1995; 12 (Suppl 1):S173-S175), и винорелбин (RR: 29,4%; см. публикацию Depierre. et al. Proc ASCO, 1988. 7:201). MST для этих лекарственных средств варьируется от 7,5 до 9,5 мес.

[0005] В настоящее время, большинство комбинированных способов лечения сосредотачиваются на применении схем на основе платины. Средства на основе платины представляют собой алкилирующие агенты, которые ковалентно связываются с ДНК и обеспечивают поперечную сшивку нитей ДНК, что приводит к ингибированию синтеза ДНК, и функционируют также как ингибиторы транскрипции. Комбинации химиотерапевтических средств на основе платины продемонстрировали улучшения в сравнении с терапией одним средством при запущенном НМРЛ. См. публикацию Dubey S. и Schiller J.H. Hematol Oncol Clin N Am. 2004; 18: 101-114. Например, Таксол® (200-225 мг/м²) в комбинации с карбоплатином (AUC (площадь под кривой динамики концентрации препарата во времени) = 6)), вводимым q3w (3 раза в неделю), представляет собой обычно применяемую и достаточно принятую схему лечения пациентов с НМРЛ, обеспечивающую объективные частоты ответа на лечение в III фазе исследований 17, 25, 29, 32 и 37%. См. публикации Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98; Kelly K. et al. J Clin Oncol. 2001; 19:3210-3218; Herbst R.S. et al. J Clin Oncol. 2004; 22:785-794; Scagliotti G.V. et al. J Clin Oncol. 2002; 20:4285-4291; Lilenbaum R.C. et al. Реферат, представленный в сборнике: American Society of Clinical Oncology (ASCO), June 2002. Abstract 2. Показатели токсичности, связанной с этой схемой, были аналогичны по природе тем, которые связаны с Таксолом® и карбоплатином по отдельности, и комбинация не демонстрирует новых или неожиданных признаков токсичности. Параметры эффективности были аналогичными для применения Таксола® 100 мг/м² в неделю в течение 3 или 4 недель с карбоплатином AUC=6 и Таксола ® 100 мг/м² и карбоплатина AUC=6 в 1-й день каждого 3-недельного цикла. См. публикацию Belani et al. J Clin Oncol. 2008; 26(3):468-473.

[0006] Недавно проведенная III фаза исследования, сравнивавшего карбоплатин/Таксол® с другими схемами с использованием двух лекарственных средств (цисплатин/Таксол® в сравнении с цисплатином/гемцитабином, в сравнении с цисплатином/доцетакселом в сравнении с карбоплатином/Таксолом®), продемонстрировала, что все комбинации имели одинаковую эффективность. См. публикацию Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98. Однако ввиду его более благоприятного профиля безопасности, Восточная Совместная Онкологическая Группа (ECOG) выбрала карбоплатин/Таксол® в качестве своей эталонной схемы для будущих исследований. См. публикацию Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98.

[0007] Таксол® (Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, New Jersey) содержит химиотерапевтически активный агент паклитаксел. Паклитаксел связывается с β-субъединицами тубулина, строительными блоками микротрубочек, вызывая гиперстабилизацию структур микротрубочек. Полученная в результате структура паклитаксела/микротрубочек неспособна к разборке, посредством этого, останавливая митоз и ингибируя ангиогенез. Ввиду того, что паклитаксел является высоко гидрофобным, имеющиеся в продаже препаративные формы включают синтетические растворители для обеспечения возможности парентерального введения: Таксол® содержит комбинацию Кремофора® EL (полиэтилированного касторового масла) и этанола как носителя паклитаксела.

[0008] Растворитель, используемый в Таксоле®, вызывает большие опасения вследствие присущих ему негативных свойств. Появляющиеся данные указывают на то, что Кремофор представляет собой биологически и фармакологически активное соединение, которое непосредственно определяет тяжелые формы токсичности, наблюдаемые у пациентов, получающих лечение Таксолом®. Среди достаточно охарактеризованных, связанных с растворителем видов токсического действия, развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности (которые могут быть фатальными даже при премедикации стероидами); высвобождение гистамина; и продолжительная, иногда необратимая периферическая нейропатия, связанная с демиелинизацией и аксонной дегенерацией. См. публикации Gelderblom H. et al. Eur J Cancer. 2001; 37:1590-8. Review; Lorenz W. et al. Agents и Actions 1977; 7:63-67; Weiss R.B. et al. J Clin Oncol. 1990; 8:1263-1268. Кроме того, эти солюбилизаторы оказывают неблагоприятное воздействие на эффективность вследствие захвата активного лекарственного средства в мицеллы, образованные в плазменном компартменте. См. обзор ten Tije AJ. et al. Clin Pharmacokinet. 2003; 42:665-85. Review. Такой захват изменяет фармакокинетику (PK) лекарственного средства, приводя к значительному увеличению системного воздействия лекарственного препарата, уменьшенному выведению лекарственного препарата, нелинейной PK и отсутствию дозозависимой противоопухолевой активности. См. публикации ten Tije AJ. et al. Clin Pharmacokinet. 2003; 42:665-85. Review; Winer E. et al. Proceedings of ASCO 1998, Vol 17, Abstract 388; Sparreboom. et al. Cancer Res. 1999; 59(7): 1454-1457; van Tellingen O. et al. Br J Cancer. 1999; 81:330-5. Захват лекарственного препарата воздействует не только на таксаны, но также на совместно введенные лекарственные средства (например, антрациклины, соединения платины) и, таким образом, представляет собой важное соображение при разработке схем комбинированной терапии. См. обзор ten Tije A.J. et al. Clin Pharmacokinet. 2003; 42:665-85. Review.

[0009] Поскольку появляющиеся данные указали на то, что растворитель, используемый в Таксоле®, может оказывать негативное воздействие на эффективность и профиль токсичности химиотерапии, включающей Таксол®, были разработаны новые препаративные формы паклитаксела. Nab-паклитаксел (AB 1-007 или Абраксан®; Abraxis Bioscience, Los Angeles, California) представляет собой новый, не содержащий растворитель, не кристаллический, аморфный, связанный с алюминием паклитаксел в форме частиц со средним размером частиц приблизительно 130 нм, суспендированных в физиологическом солевом растворе. См., например, патенты США №№ 5916596; 6506405; 6749868, 6537579 и 7820788, а также в публикации патента США № 2007/0082838. Nab-паклитаксел является первым препаратом из нового класса противораковых средств, которые включают технологию получения частиц и используют необычные свойства альбумина, естественного носителя липофильных молекул у людей. Nab-паклитаксел использует путь рецептора альбумина (gp60)/кавеолин-l (CAV1), достигающий высокого внутриопухолевого накопления паклитаксела. См. публикацию Desai et al. Clin Cancer Res 2006; 12(4): 1317-1324. По сравнению с Таксолом®, Nab-паклитаксел имеет преимущества в отношении сниженной токсичности, более легкого введения, более короткого времени инфузии препарата и исключения реакций гиперчувствительности.

[0010] Nab-паклитаксел при введении в дозе 260 мг/м² один раз в 3 недели 43 пациентам с НМРЛ в качестве терапии первой линии, привел к объективной частоте ответа на лечение 16%, при этом еще у 49% пациентов был достигнут контроль над заболеванием (определенный как стабильное течение заболевания в течение по меньшей мере 16 недель плюс объективные ответы на лечение), и препарат был хорошо переносим при отсутствии пациентов, у которых бы развилась какая-либо токсичность 4 степени в любое время в течение курса лечения. См. публикацию Green M.R. et al. Ann Oncol. 2006; 17:1263-8. Когда Nab-паклитаксел еженедельно вводили в дозе 125 мг/м² в течение 3 недель с последующей одной неделей без введения 40 пожилым пациентам с НМРЛ IV стадии (средний возраст 70 лет), частоты объективного ответа на лечение и контроля над заболеванием составили соответственно 30 и 50%. См. публикацию Rizvi N.. et al. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006:7105.

[0011] Высокая частота ответа на лечение при монотерапии необязательно переходит в значимо более высокую частоту ответа на лечение с использованием комбинированной терапии на III фазе испытаний, не говоря уже о результирующей аддитивной эффективности. См. публикацию Lynch et al. J Clin Oncol. 2010; 28(6):911-917 ("More than dozen phase III trials have unsuccessfully investigated targeted approaches combined with platinum doublets." («Более чем дюжина III фазы испытаний, исследовавших нацеленные подходы в комбинации с двумя препаратами на основе платины, показали отсутствие успеха лечения»)).

[0012] В связи с повышенными частотами объективного ответа на лечение, по сравнению с Таксолом®, Nab-паклитасел комбинировали с карбоплатином для оценки эффективности и токсичности при НМРЛ. У 100 пациентов, получавших лечение карбоплатином (AUC 6) плюс Nab-паклитасел, один раз в 3 недели в дозах от 225 до 340 мг/м², общая частота ответа на лечение составила 27% (см. публикацию Hawkins M.J. et al. J Clin Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 7132), и о частоте ответа на лечение 50% сообщалось при использовании 100 мг/м² Nab-паклитасела один раз в неделю в комбинации с карбоплатином у пациентов с НМРЛ (см. публикацию Allerton J.P. et al. J Clin Oncol, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 7127). Кроме того, в другом исследовании, у пациентов с НМРЛ с гистологическим подтверждением аденокарциномы, получавших Nab-паклитаксел один раз в неделю в комбинации с карбоплатином, была достигнута ORR (общая частота ответа на лечение) 59%, тогда как у пациентов с НМРЛ с гистологическим подтверждением плоскоклеточной карциномы была достигнута ORR 39%. См. публикацию Socinski M.. et al. IASLC, 13th Word Conference on Lung Cancer. San Francisco, CA; July 31-August 4, 2009.

[0013] Появляются другие данные о том, что НМРЛ представляет собой разнообразную форму рака с исходами лечения и выживаемости, часто зависящими от гистологии злокачественного процесса и молекулярного профиля НМРЛ. Например, анализ выживаемости ранее показал значимую связь стромального SPARC (кислотного и богатого цистеином домена) (также известного как остеонектин и BM40) с маркерами гипоксии/кислотности и с неблагоприятным прогнозом при немелкоклеточном раке легких. См. публикацию Koukourakis et al. Cancer Research. 2003. 63:53756-5380. Кроме того, предыдущие исследования также указали на то, что гистология может представлять собой важный прогностический показатель клинического ответа на лечение. В III фазе испытания лечения НМРЛ, сравнивающей цисплатин плюс гемцитабин с цисплатином плюс пеметрексед, например, применение цисплатина и пеметрекседа у пациентов с аденокарциномой и крупноклеточной карциномой привело к значительно лучшей выживаемости, чем лечение цисплатином и гемцитабином, тогда как при плоскоклеточной карциноме значимое различие не наблюдалось. См. публикацию Scagliotti et al. J Clin Oncol. 2008; 26(21)3543-3551. На плоскоклеточную карциному легких приходится одна треть случае первичного рака легких, и она представляет собой распространенную злокачественную опухоль с неблагоприятным прогнозом. При плоскоклеточной карциноме, запущенная патоморфологическая стадия и неблагоприятный прогноз коррелировался с увеличенной экспрессией кавеолина-1 (Yoo et al. Lung Cancer. 2003 42: 195-202).

[0014] Продолжающаяся оценка новых подходов к лечению НМРЛ крайне необходима для увеличения выживаемости и качества жизни пациентов с НМРЛ.

[0015] Описания всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, на которые имеются ссылки в настоящем описании, полностью включены в него путем ссылки. Настоящая заявка также полностью включает временную заявку на патент США № 61/318777 путем ссылки.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] Настоящее изобретение относится к способам лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) у нуждающегося в лечении субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие паклитаксел и альбумин (далее также именуемой «композиция в виде наночастиц» или «композиция паклитаксела в виде наночастиц»); и (b) эффективного количества средства на основе платины.

[0017] В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному (т.е. эпидермоидную карциному), крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденоплоскоклеточную карциному, карциномы с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами, карциноидную опухоль или карциному слюнных желез. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой скрытую опухоль, опухоль 0 стадии, опухоль I стадии, опухоль II стадии, опухоль IIIA стадии, опухоль IIIB стадии или опухоль IV стадии. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой НМРЛ ранней стадии, не метастатический НМРЛ, первичный НМРЛ, запущенный НМРЛ, местно запущенный НМРЛ, метастатический НМРЛ, НМРЛ в стадии ремиссии или рецидивирующий НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ является локализованным операбельным, локализованным неоперабельным или неоперабельным. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA стадии и/или IIIB стадии, PS (безопасность пациента) 0-1, и FEV (объем форсированного выдоха) 1>800 мл. В некоторых вариантах осуществления, способ предназначен для лечения НМРЛ в качестве терапии первой линии или терапии второй линии. В некоторых вариантах осуществления, субъект, подлежащий лечению, не подлежит терапии, направленной на VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), например, не подлежит терапии бевацизумабом. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется риск кровотечения в результате лечения, направленного на VEGF.

[0018] В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м² (например, 50 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 75 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=4,5, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 50 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=3, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц паклитаксела и/или средство на основе платины вводится внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц паклитаксела и средство на основе платины вводится внутривенно.

[0019] В некоторых вариантах осуществления, альбумин представляет собой человеческий сывороточный альбумин. В некоторых вариантах осуществления, наночастицы содержат паклитаксел, покрытый альбумином. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм (например, менее чем примерно 200 нм). В некоторых вариантах осуществления, композиция включает стабилизированную альбумином препаративную форму паклитаксела в виде наночастиц (Nab-паклитаксел (Абрексан®)). В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой Nab-паклитаксел (Абрексан®).

[0020] В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины ковалентно связывается с ДНК и поперечно сшивает нити, ингибирует синтез ДНК и/или ингибирует транскрипт. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой цисплатин.

[0021] В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся последовательно, вводятся совместно или вводятся одновременно.

[0022] Способы, описанные в настоящей заявке, могут применяться по любому одному или более из следующих назначений: облегчение одного или более симптомов НМРЛ, задержка прогрессирования НМРЛ, уменьшение размера опухоли у пациента с НМРЛ, ингибирование роста опухоли НМРЛ, продление общей выживаемости, продление выживаемости без прогрессирования патологического процесса, предотвращение или задержка метастазирования опухоли НМРЛ, уменьшение (например, устранение) ранее существовавших метастазов опухоли НМРЛ, снижение частоты или груза ранее существовавших метастазов опухоли НМРЛ или предотвращение рецидива НМРЛ.

[0023] Так, например, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и (b) эффективного количества карбоплатина, причем эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество карбоплатина составляет AUC=6, вводимое один раз в три недели.

[0024] Поэтому, изобретение также относится к способам лечения запущенного НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и (b) эффективного количества карбоплатина, причем эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество карбоплатина составляет AUC=6, вводимое один раз в три недели, в качестве лечения первой линии.

[0025] Таким образом, изобретение также относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному.

[0026] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где подлежащий лечению субъект не подходит для лечения, направленного на VEGF, например, не подходит для лечения бевацизумабом. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется риск кровотечения в результате лечения, направленного на VEGF.

[0027] Настоящее изобретение также относится к способам лечения НМРЛ у субъекта (например, человека), включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; b) эффективного количества средства на основе платины и c) облучения (например, торакального облучения), где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² (например, 40 мг/м²), вводимое один раз в неделю, эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=2), вводимое один раз в неделю, и торакальное облучение составляет от примерно 25 до примерно 40 (например, примерно 33) фракций или трехмерной конформной или модулированной по интенсивности технологиями одновременно. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения НМРЛ у субъекта (например, человека), включающему введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; b) эффективного количества средства на основе платины и c) облучения (например, торакального облучения), где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² (например, 40 мг/м²), вводимое один раз в неделю, эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=2), вводимое один раз в неделю, и торакальное облучение составляет от примерно 25 до примерно 40 (например, примерно 33) фракций или трехмерной конформной или модулированной по интенсивности технологиями одновременно, дополнительно включает консолидационную терапию, где консолидационная терапия включает введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; b) эффективного количества средства на основе платины, где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м² (например, 50 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), вводимое один раз в неделю, а эффективное количество карбоплатина составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6), вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA стадии и/или IIIB стадии. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA стадии и/или IIIB стадии, PS 0-1 и FEV 1>800 мл. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0028] Изобретение также относится к способам лечения НМРЛ у субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где лечение основано на НМРЛ, имеющем одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0029] Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения НМРЛ у субъекта при условии, что, как обнаружено, НМРЛ имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (a) плоскоклеточной карциномы, (b) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина, причем лечение включает введение субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0030] Настоящее изобретение также относится к способам лечения НМРЛ, включающим: (a) выбор субъекта, имеющего НМРЛ, где НМРЛ имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина; и (b) введение выбранному таким образом субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0031] Изобретение также относится к способам оценки того, будет ли у субъекта с НМРЛ достигнут ответ на лечение, включающим оценку одной или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (a) плоскоклеточной карциномы, (b) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина, где одна или более характеристик НМРЛ указывает на то, что у субъекта будет достигнут ответ на лечение, и лечение включает введение i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0032] Кроме того, настоящее изобретение относится к способам идентификации субъекта с НМРЛ с вероятным ответом на лечение, включающее введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины, причем способы включают: (A) оценку одной или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина; и (B) идентификацию субъекта, имеющего одну или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0033] Настоящее изобретение также относится к способам маркетинга комбинированной терапии, включающей введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины, для использования у субпопуляции субъектов с НМРЛ, причем способ включает информирование целевой аудитории о применении комбинированной терапии для лечения субпопуляяции субъектов, имеющих одну или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0034] В некоторых вариантах осуществления любых из способов, дифференциальные уровни кислотности опухоли очевидны по дифференциальным уровням угольной ангидразы-9 (CA-9) и/или дифференциальным уровням LDH (лактат-дегидрогеназы) (например, LDH-5). В некоторых вариантах осуществления любых из способов, дифференциальные уровни маркеров гипоксии очевидны по дифференциальным уровням HIF-1α (индуцируемого гипоксией фактора), дифференциальным уровням HIF-2α, и/или дифференциальным уровням гена 1, экспрессированного дифференцированными эмбрио-хондроцитами (DEC-1).

[0035] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных выше способов, способы приводят к определяемому уменьшению размера опухоли или свидетельствам о наличии заболевания или прогрессирования заболевания, к полному ответу на лечение, частичному ответу на лечение, стабильному течению заболевания, увеличению или удлинению выживаемости без прогрессирования заболевания, увеличению или удлинению общей выживаемости или к снижению токсичности.

[0036] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных выше способов, дифференциальные уровни представляют собой сверхэкспрессию (высокую экспрессию) или недостаточную экспрессию (низкую экспрессию), по сравнению с уровнем экспрессии в нормальной или контрольной клетке, в данной популяции пациентов, или с внутренним контролем. В некоторых вариантах осуществления, уровни сравнивают у субъекта и нормальной популяции пациентов, у субъекта и популяции пациентов с НМРЛ с различной гистологией НМРЛ или у субъекта и популяции пациентов с НМРЛ с одинаковой гистологией НМРЛ.

[0037] В некоторых вариантах осуществления, дифференциальные уровни определяют в опухолевой ткани, нормальной ткани, прилегающей к указанной опухоли, в нормальной ткани, отдаленной от указанной опухоли, или в лимфоцитах периферической крови.

[0038] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному (т.е. эпидермоидную карциному), крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденоплоскоклеточную карциному, карциномы с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами, карциноидную опухоль или карциному слюнных желез. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, НМРЛ представляет собой скрытую опухоль, опухоль 0 стадии, опухоль I стадии, опухоль II стадии, опухоль IIIA стадии, опухоль IIIB стадии или опухоль IV стадии. В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, НМРЛ представляет собой НМРЛ на ранней стадии, не метастатический НМРЛ, первичный НМРЛ, запущенный НМРЛ, местно запущенный НМРЛ, метастатический НМРЛ, НМРЛ в стадии ремиссии или рецидивирующий НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ является локализованным операбельным, локализованным неоперабельным или неоперабельным. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA стадии и/или IIIB стадии, PS 0-1, и FEV 1>800 мл. В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, способ предназначен для лечения НМРЛ в качестве терапии первой линии или терапии второй линии.

[0039] В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 50 до примерно 125 мг/м² (например, 50 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 50 до примерно 125 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 75 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=4,5, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 50 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=3, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и/или средство на основе платины вводится внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и средство на основе платины вводятся внутривенно.

[0040] В некоторых вариантах осуществления, альбумин представляет собой человеческий сывороточный альбумин. В некоторых вариантах осуществления, наночастицы содержат паклитаксел, покрытый альбумином. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм (например, менее чем примерно 200 нм). В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит препаративную форму наночастиц паклитаксела, стабилизированную альбумином (Nab-паклитаксел (Абраксан®)). В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой Nab-паклитаксел (Абраксан®).

[0041] В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины ковалентно связывается с ДНК и поперечно сшивает нити, ингибирует синтез ДНК и/или ингибирует транскрипт. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой цисплатин.

[0042] В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся последовательно; вводятся совместно или вводятся одновременно.

[0043] Изобретение также относится к композициям (таким как фармацевтические композиции), лекарственному препарату, наборам и стандартным лекарственным формам, используемые для способов, описанных в настоящей заявке.

[0044] Эти и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из последующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Следует понимать, что одно, некоторые или все свойства различных вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке, могут комбинироваться для формирования других вариантов осуществления настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0045] Настоящее изобретение относится к способам комбинированной терапии для лечения НМРЛ введением a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины (такого как карбоплатин). В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающему введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и (b) эффективного количества средства на основе платины.

[0046] Изобретение также относится к композициям (таким как фармацевтические композиции), лекарственному препарату, наборам и стандартным лекарственным формам, используемым для способов, описанных в настоящей заявке.

Определения

[0047] Используемый в настоящем описании термин «лечение» обозначает подход для получения благоприятных или желательных результатов, включая клинические результаты. Для назначений настоящего изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают без ограничения один или более из следующих: облегчение одного или более симптомов, возникших в результате заболевания, уменьшение степени выраженности заболевания, стабилизацию течения заболевания (например, предотвращение или задержку усугубления заболевания), предотвращение или задержку распространения (например, метастазирования) заболевания, предотвращение или задержку рецидива заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение болезненного состояния, обеспечение ремиссии (частичной или полной) заболевания, уменьшение дозы одного или более других медикаментозных средств, требуемых для лечения заболевания, задержку прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и/или продление выживаемости. Термином «лечение» охватывается уменьшение патологического последствия НМРЛ. Способы по изобретению предусматривают любой один или более из указанных аспектов лечения.

[0048] Термин «субъект» относится к млекопитающему и включает без ограничения человека, корову, лошадь, кошку, собаку, грызуна или примата. Предпочтительно, субъект представляет собой человека.

[0049] Используемый в настоящем описании термин субъект «с риском» относится к субъекту, у которого имеется риск развития НМРЛ. Субъект «с риском» может иметь или не иметь выявляемое заболевание и может иметь или не иметь проявляемое, выявляемое заболевание перед использованием способов лечения, описанных в настоящей заявке. Термин «с риском» обозначает, что у субъекта имеется один или более так называемых факторов риска, которые представляют собой описанные в настоящей заявке определяемые параметры, которые коррелируются с развитием НМРЛ. У субъекта, имеющего один или более из этих факторов риска, имеется более высокая вероятность развития рака, чем у субъекта без этого фактора(ов) риска.

[0050] Термин «поддерживающее окружение» относится к клиническим условиям, в которых у субъекта имелся анамнез НМРЛ, и в целом (но необязательно) имелся ответ на лечение, которое включает без ограничения хирургическое вмешательство (например, хирургическую резекцию), лучевую терапию и химиотерапию. Однако эти субъекты, ввиду имеющегося у них в анамнезе НМРЛ, считаются имеющими риск развития заболевания. Лечение или введение лекарственных средств в «поддерживающем окружении» относится к последующему типу лечения. Степень риска (например, когда субъект при вспомогательном лечении считается имеющим «высокий риск» или «низкий риск») зависит от нескольких факторов, чаще всего, от степени выраженности заболевания при первом лечении.

[0051] Термин «не поддерживающее окружение» относится к клиническим условиям, в которых способ проводится перед первичной/радикальной терапией.

[0052] Используемый в настоящем описании термин «задержка» развития НМРЛ означает отсрочить, препятствовать, замедлить, задержать, стабилизировать и/или отложить развитие заболевания. Эта задержка может иметь варьирующуюся длительность по времени, в зависимости от анамнеза заболевания и/или получающего лечение субъекта. Как очевидно для специалиста в данной области, достаточная или значимая задержка может, в сущности, охватывать предотвращение в том смысле, что у субъекта не развивается заболевание. Способ, который «задерживает» развитие НМРЛ, представляет собой способ, который снижает вероятность развития заболевания в данной временной рамке и/или уменьшает степень выраженности заболевания в данной временной рамке, по сравнению с неиспользованием этого способа. Такие сравнения обычно основаны на клинических исследованиях с использованием статистически значимого числа субъектов. Развитие НМРЛ может быть выявлено с использованием стандартных способов, включая без ограничения компьютерную аксиальную томографию (КАТ скан), магнитно-резонансную томографию (МРТ), ультразвуковое исследование брюшной полости, тесты свертываемости, артериографию или биопсию. Развитие может также относиться к прогрессированию НМРЛ, которое может первоначально быть не выявляемым, и включает возникновение, рецидив и начало заболевания.

[0053] Используемый в настоящем описании термин «комбинированная терапия» подразумевает, что первое средство вводится в сочетании с другим средством. «В сочетании с» относится к введению одной модальности лечения в дополнение к другой модальности лечения, например, введение композиции в виде наночастиц, описанной в настоящей заявке, в дополнение к введению другого средства одному и тому же субъекту. По существу, «в сочетании с» относится к введению субъекту одной модальности лечения перед, во время или после доставки другой модальности лечения. Такие комбинации считаются частью одной схемы или курса лечения.

[0054] Используемый в настоящем описании термин «эффективное количество» относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения определенного расстройства, состояния или заболевания, например, облегчения, паллиативного лечения, уменьшения и/или задержки одного или более его симптомов. В отношении НМРЛ, эффективное количество включает количество, достаточное для вызова уменьшения размера опухоли и/или уменьшения скорости роста опухоли (например, подавления роста опухоли) или для предотвращения или задержки другой нежелательной клеточной пролиферации при НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для задержки развития НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения или задержки рецидива. Эффективное количество может вводиться одним или более введений. В случае НМРЛ, эффективное количество лекарственного средства или композиции может: (i) уменьшать количество клеток НМРЛ; (ii) уменьшить размер опухоли; (iii) ингибировать, задержать, замедлить в некоторой степени и предпочтительно остановить инфильтрацию раковых клеток НМРЛ в периферические органы; (iv) ингибировать (т.е. замедлить в некоторой степени или предпочтительно остановить) метастазирование опухоли; (v) ингибировать рост опухоли; (vi) предотвратить или задержать возникновение и/или рецидив опухоли; и/или (vii) облегчить в некоторой степени один или более симптомов, связанных с НМРЛ.

[0055] Используемый в настоящем описании термин «одновременное введение» значит, что первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство при комбинированной терапии вводятся с разделением по времени не более чем примерно 15 минут, например, не более чем примерно любой из периодов 10, 5 или 1 мин. Когда первое и второе терапевтические средства вводятся одновременно, то первое и второе терапевтические средства могут содержаться в одной и той же композиции (например, в композиции, содержащей и первое, и второе терапевтическое средство) или в отдельных композициях (например, первое терапевтическое средство в одной композиции, а второе терапевтическое средство содержится в другой композиции).

[0056] Используемый в настоящем описании термин «последовательное введение» означает, что первое терапевтическое средство и второе терапевтическое средство при комбинированной терапии вводятся с разделением по времени более чем примерно 15 минут, например, более чем примерно любой период времени из 20, 30, 40, 50, 60 или более минут. Первым может вводиться или первое терапевтическое средство, или второе терапевтическое средство. Первое и второе терапевтические средства содержатся в отдельных композициях, которые могут содержаться в одной и той же или различных упаковках или наборах.

[0057] Используемый в настоящем описании термин «одновременное введение» означает, что введение первого терапевтического средства и введение второго терапевтического средства при комбинированной терапии перекрывают друг друга.

[0058] Под используемым в настоящем описании термином «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» подразумевается материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, например, материал, который может быть включен в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов, или взаимодействия вредным образом с каким-либо из других компонентов композиции, в которой он содержится. Фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты предпочтительно соответствуют требуемым стандартам токсикологического и производственного тестирования и/или включены в Руководство по неактивным ингредиентам, составленным Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств США.

[0059] Используемый в настоящем описании термин «побочное явление» или «AE» относится к любому нежелательному медицинскому явлению у пациента, получающего продаваемый фармацевтический продукт, или у пациента, который принимает участие в клиническом испытании, и который получает исследуемое или не исследуемое фармацевтическое средство. AE необязательно имеет причинную связь с лечением пациента. Поэтому, AE может представлять собой любой неблагоприятный и преднамеренный признак, симптом или заболевание, временно связанные с применением лекарственного продукта, независимо от того, считаются ли они связанными с лекарственным продуктом. Многие AE могут быть связаны с прогрессированием лежащего в основе злокачественного заболевания у пациента. AE включает без ограничения: обострение ранее существующего заболевания; увеличение частоты или интенсивности ранее существовавшего периодического явления или состояния; состояние, выявленное или диагностированное после введения исследуемого препарата, даже если оно присутствовало перед началом исследования; и постоянно персистирующее течение заболевания или сохраняющиеся симптомы, которые присутствовали в исходном состоянии и ухудшились после начала исследования. AE в целом не включает: медицинские или хирургические процедуры (например, хирургическое вмешательство, эндоскопию, удаление зубов или переливание крови); однако состояние, которое приводит к применению процедуры, является побочным явлением; ранее существующие заболевания, состояния или лабораторные отклонения от нормы, присутствующие или выявленные в начале исследования, которые не ухудшаются; госпитализации или процедуры, которые проводятся в плановых целях, не связанных с неблагоприятным явлением (например, госпитализация для косметического или планового хирургического вмешательства или госпитализация по социальным/благотворительным показаниям); исследуемое заболевание или признаки/симптомы, связанные с заболеванием, пока они не более тяжелые, чем ожидается для состояния пациента; и передозировка исследуемого лекарственного средства без каких-либо клинических признаков или симптомов.

[0060] Используемый в настоящем описании термин «тяжелое побочное явление» или (SAE) относится к любому неблагоприятному медицинскому явлению при любой дозе, включая без ограничения то, которое: a) является фатальным; b) угрожает жизни (что определяется как непосредственный риск смерти от явления при его возникновении); c) результаты при стойкой или значительной инвалидности или недееспособности; d) требует госпитализации в стационар или продлевает текущую госпитализацию (исключение: госпитализация для планового лечения ранее существующего состояния, которое не усугубилось во время исследования, не считается побочным явлением. Осложнения, которые возникают во время госпитализации, являются AE, и если осложнение продлевает госпитализацию, то явление считается тяжелым); e) является врожденной аномалией/родовым дефектом у потомства пациента, который получал медикаментозное лечение; или f) состояния, не включенные в указанные выше определения, которые могут подвергать риску пациента или могут потребовать вмешательства для предотвращения одного из исходов, перечисленных выше, пока они отчетливо не связаны с лежащим в основе заболеванием пациента. «Отсутствие эффективности» (прогрессирующее заболевание) не считается AE. Признаки и симптомы или клинические последствия в результате отсутствия эффективности должны регистрироваться, если они выполняют требования к определениям AE или SAE.

[0061] Следующие определения могут использоваться для оценки ответа на лечение на основании целевых очагов поражений: «полный ответ на лечение» или «CR» относится к исчезновению всех целевых очагов поражений; «частичный ответ на лечение» или «PR» относится к уменьшению по меньшей мере на 30% суммы самых длинных диаметров (SLD) целевых очагов поражений при использовании в качестве контроля исходной SLD; «стабильное течение заболевания» или «SD» относится к ситуации и без значимого сокращения объема целевых очагов поражений, чтобы квалифицироваться как PR, и без значимого увеличения для квалификации как PD с использованием в качестве контроля самого низкого уровня SLD с момента начала лечения; «прогрессирование заболевания» или «PD» относится к увеличению по меньшей мере на 20% SLD целевых очагов поражений, с использованием в качестве контроля самого низкого уровня SLD, зарегистрированного с момента начала лечения, или к присутствию одного или более новых очагов поражений; термин «невозможно оценить» или «UE» относится к ситуации, когда целевой очаг поражения, присутствующий в исходном состоянии, не был измерен или который было невозможно оценить, что приводит к невозможности определения статуса конкретной опухоли в рассматриваемую точку времени (если SLD невозможно определить в некоторую точку времени, и правила для PD неприменимы, то эффект лечения в эту точку времени не может быть обозначен как CR, PR или SD, и ответ на лечение в эту точку времени представляет собой UE); термин «неприменимо» или «NA» относится к ситуации, когда в исходном состоянии не были идентифицированы целевые очаги поражения (у пациентов без идентифицированных в исходном состоянии целевых очагов поражений нельзя оценить ответ на лечение. У этих пациентов можно провести оценку только прогрессирования заболевания); и термин «не проводились» или «ND» относится к ситуациям, где для оценки целевых очагов поражений сканирования в эту точку времени не выполнялись.

[0062] Для оценки не целевого поражения могут использоваться следующие определения оценок ответа на лечение: «полный ответ на лечение» или «CR» относится к исчезновению всех не целевых очагов поражений; «стабильное течение заболевания» или «SD» относится к персистирующему течению одного или более нецелевых очагов поражений, не соответствующему критериям CR или PD; «прогрессирующее заболевание» или «PD» относится к «однозначному прогрессированию» существующего не целевого очага(ов) поражения(ий) или появление одного или более новых очагов поражений считается прогрессирующим заболеванием (если PD у субъекта предстоит оценивать в течение периода времени на основании только прогрессирования не целевого поражения(ий), то требуется соответствие другим дополнительным критериям. В этом случае, очаг(и) поражения, на основании которых делается оценка PD, должны ретроспективно оцениваться по исходному состоянию (или по самому низкому уровню) и сравниваться с рассматриваемой точкой времени. PD не целевого очага(ов) поражения(ий) в этом случае может оцениваться, когда SLD очага(ов) поражения(ий) увеличилась на 20% или больше, и очаг(и) поражения(ий) во время прогрессирования равны или составляют более чем 10 мм в самом длинном размере (LD). Если не целевой очаг(и) поражения(ий) не соответствует описанным количественным критериям, то они не должны оцениваться как результат прогрессирования. Для плевральной жидкости, асцита, выпотов в перикард и других скоплений жидкости, прогрессирование следует оценивать как имеющее место при стабильном в иных аспектах течении или ответа на лечение у субъекта, когда увеличение количества этой жидкости составляет по оценке более 500 мл, и это не может быть отнесено на счет рентгенологически выявленной доброкачественной причины; термин «невозможно оценить» или «UE» относится к любому не целевому очагу поражения, присутствующему в исходном состоянии, который не был измерен или который было невозможно оценить, что приводит к невозможности определения статуса этой конкретной опухоли в рассматриваемую точку времени; термин «неприменимо» или «NA» относится к ситуации, когда в исходном состоянии не были идентифицированы не целевые очаги поражения; и термин «не проводились» или «ND» относится к ситуациям, где для оценки не целевых очагов поражений сканирования в эту точку времени не выполнялись.

[0063] Используемый в настоящем описании термин «во время начала лечения» или «в исходном состоянии» относится к периоду времени при первом воздействии или перед первым воздействием лечения, включающего введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и b) средство на основе платины. В некоторых вариантах осуществления, «во время начала лечения» или «в исходном состоянии» представляет собой примерно любой срок из шести месяцев, трех месяцев, двух месяцев, одного месяца или дней перед лечением, включающим введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и b) средства на основе платины. В некоторых вариантах осуществления, «во время начала лечения» означает непосредственно перед первым воздействием или совместно с первым воздействием лечения, включающего введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и b) средства на основе платины.

[0064] Используемый в настоящем описании термин «на основании» включает оценку, определение или измерение характеристик пациента, как описано в настоящей заявке (и, предпочтительно, выбор пациента, подходящего для получения лечения).

[0065] Используемый в настоящем описании термин «вероятно проявит ответ на лечение» или «ответ на лечение» относится к любому виду улучшения или положительного эффекта, клинического или не клинического, выбранного без ограничения из определяемого уменьшения размера опухоли или данных о заболевании или прогрессировании заболевания, полного ответа на лечение, частичного ответа на лечение, стабильного течения заболевания, увеличения или продления срока выживаемости без прогрессирования заболевания или увеличения или продления общего срока выживаемости.

[0066] Термин «выживаемость без прогрессирования заболевания» (PFS) указывает на длительность периода времени в ходе и после лечения, в течение которого раковая опухоль не растет. Выживаемость без прогрессирования заболевания включает период времени, в течение которого у пациентов имелся полный ответ на лечение или частичный ответ на лечение, а также период времени, в течение которого у пациентов отмечалось стабильное течение заболевания.

[0067] «Полный ответ на лечение» (CR) определяет пациентов с оцениваемыми, но не измеряемыми характеристиками заболевания, у которых исчезла опухоль и все данные о наличии заболевания.

[0068] «Частичный ответ на лечение» (PR) определяет пациентов с чем-то меньшим, чем полный ответ на лечение, которых просто характеризуют как демонстрирующих частичный ответ на лечение.

[0069] «Стабильное течение заболевания» (SD) указывает на то, что состояние пациента стабильно.

[0070] Когда связанное со здоровьем пациента качество жизни «используется в качестве основы» для назначения способов лечения, описанных в настоящей заявке, или отбора пациентов для лечения способами, описанными в настоящей заявке, то связанное со здоровьем пациента качество жизни или ограничения оцениваются до и/или во время лечения, и полученные заключения используются клиницистом при оценке любого из следующих аспектов: (a) возможная или вероятная пригодность субъекта для первоначального получения лечения(ий); (b) возможная или вероятная непригодность субъекта для первоначального получения лечения(ий); (c) ответ на лечение; (d) возможная или вероятная пригодность субъекта для продолжения получения лечения(ий); (e) возможная или вероятная непригодность субъекта для продолжения получения лечения(ий); (f) подбор схемы введения препарата; или (g) прогнозирование вероятности клинических благоприятных эффектов. Как хорошо понятно специалисту в данной области, оценка связанного с состоянием здоровья качества жизни пациента в клинических условиях является ясным указанием на то, что этот параметр использовался в качестве основания для начала, продолжения, регулирования и/или прекращения проведения лечения, описанного в настоящей заявке.

[0071] «Клетки», «клетки-хозяева» или «рекомбинантные клетки-хозяева» представляют собой термины, взаимозаменяемо используемые в настоящем описании. Понятно, что такие термины относятся не только к клетке конкретного субъекта, но и к потомству или потенциальному потомству такой клетки. Ввиду того, что определенные модификации могут возникнуть в последующих поколениях вследствие или мутации или влияний окружающей среды, то в действительности, такое потомство может не быть идентичным материнской клетке, но все же включено в пределы объема термина, используемого в настоящем описании.

[0072] Понятно, что аспект и варианты осуществления описанного в настоящей заявке изобретения включают «состоящие» и/или «состоящие по существу из» аспектов и вариантов осуществления.

[0073] Ссылка в настоящем описании на «примерно» величину или параметр включает (и описывает) вариации, которые направлены на саму эту величину или параметр. Например, описание, относящееся к «примерно X» включает описание «X».

[0074] Пока контекст ясно не диктует иного, используемые в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа.

[0075] Как очевидно для специалиста в данной области, субъект, подвергнутый оценке, выбранный для лечения и/или получающий лечение, представляет собой субъекта, нуждающегося в таких действиях.

Способы лечения НМРЛ

[0076] Настоящее изобретение относится к способам лечения НМРЛ у субъекта (например, человека), включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и b) эффективного количества средства на основе платины.

[0077] Способы по настоящему изобретению применимы к множественным гистологическим типам НМРЛ. НМРЛ может представлять собой плоскоклеточную карциному (т.е. эпидермоидную карциному), крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденоплоскоклеточную карциному, карциномы с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами, карциноидную опухоль или карциному слюнных желез. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, плоскоклеточная карцинома является папиллярной, прозрачноклеточной, мелкоклеточной или базалоидной. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой аденокарциному. В некоторых вариантах осуществления, аденокарцинома представляет собой ацинарную, папиллярную, бронхиолоальвеолярную карциному (например, немуцинозного, муцинозного, смешанного муцинозного и немуцинозного или промежуточного типа клеток), солидную аденокарциному с муцином, аденокарциному со смешанными подтипами, высоко дифференцированную фетальную аденокарциному, муцинозную (коллоидную) аденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, перстневидноклеточную аденокарциному или прозрачноклеточную аденокарциному. В некоторых вариантах осуществления, крупноклеточная карцинома представляет собой крупноклеточную нейроэндокринную карциному, комбинированную крупноклеточную нейроэндокринную карциному, базалоидную карциному, карциному, подобную лимфоэпителиоме, прозрачноклеточную карциному или крупноклеточную карциному с рабдоидным фенотипом. В некоторых вариантах осуществления, карцинома с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами представляет собой карциномы с веретенообразными и/или гигантскими клетками, веретенообразноклеточную карциному, гигантоклеточную карциному, карциносаркому или легочную бластому. В некоторых вариантах осуществления, карцинома слюнножелезистого типа представляет собой мукоэпидермоидную карциному или аденоидную кистозную карциному.

[0078] НМРЛ любого из указанных в настоящем описании типов может представлять собой скрытую опухоль, опухоль 0 стадии, опухоль I стадии (IA стадии (T1, N0, M0) или IB стадии (T2, N0, M0)), опухоль II стадии (IIA стадии (T1, N1, M0) и IIB стадии (T2, N1, M0)), опухоль IIIA стадии (T1, N2, M0, T2, N2, M0, T3, N1, M0 или T3, N2, M0), опухоль IIIB стадии (любые T, N3, M0 или T4, любые N, M0) или опухоль IV стадии (любые T, любые N, М1). В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, НМРЛ представляет собой НМРЛ ранней стадии, не метастатический НМРЛ, первичный НМРЛ, запущенный НМРЛ, местно запущенный НМРЛ, метастатический НМРЛ, НМРЛ в стадии ремиссии или рецидивирующий НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ является локализованным операбельным, локализованным неоперабельным или неоперабельным. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IV стадии. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA и/или IIIB стадии, PS 0-1, и FEV 1>800 мл.

[0079] Способы по настоящему изобретению могут осуществляться в качестве вспомогательного лечения. В некоторых вариантах осуществления, способ осуществляется в качестве не вспомогательного лечения, т.е. способ может осуществляться перед первичным/радикальным лечением. В некоторых вариантах осуществления, способ используется для лечения субъекта, который ранее получал лечение. Любой из способов лечения по настоящему изобретению может использоваться для лечения субъекта, который ранее не получал лечение. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии второй линии.

[0080] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, композиция, включает наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), причем паклитаксел в наночастиах покрыт альбумином. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц наночастиц в композиции составляет не более чем примерно 200 нм (например, менее чем примерно 200 нм). В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит Nab-паклитаксел (Абраксан®). В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой Nab-паклитаксел (Абраксан®). В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц и средство на основе платины оказывают синергический эффект при лечении НМРЛ.

[0081] Средство на основе платины ковалентно связывается с ДНК и поперечно сшивает нити, ингибирует синтез ДНК и/или ингибирует транскрипт. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой цисплатин.

[0082] В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м² (например, 50 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 75 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=4,5, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 50 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=3, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 40 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=2, вводимое один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и/или средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и средство на основе платины вводятся внутривенно.

[0083] В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся последовательно; вводятся совместно или вводятся одновременно.

[0084] В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится без какой-либо стероидной премедикации и/или без профилактики с применением G-CSF (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора).

[0085] Например, настоящее изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и (b) эффективного количества средства на основе платины, причем эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному.

[0086] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином; и (b) эффективного количества средства на основе платины, причем эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному.

[0087] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм; и (b) эффективного количества средства на основе платины, причем эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному.

[0088] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм; и (b) эффективного количества средства на основе платины, причем эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному.

[0089] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества Nab-паклитаксела (Абраксана®); и (b) эффективного количества средства на основе платины, причем эффективное количество Nab-паклитаксела (Абраксана®) составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, Nab-паклитаксел (Абраксан®) вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, Nab-паклитаксел (Абраксан®) и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному.

[0090] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту (a) эффективного количества Nab-паклитаксела (Абраксана®); и (b) эффективного количества карбоплатина, причем эффективное количество Nab-паклитаксела (Абраксана®) составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество карбоплатина составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, Nab-паклитаксел (Абраксан®) вводится один раз в неделю, а карбоплатин вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, Nab-паклитаксел (Абраксан®) и карбоплатин вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному.

[0091] Изобретение также относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0092] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и b) эффективного количества средства на основе платины, где НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средство на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и средство на основе платины, вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0093] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм, и b) эффективного количества средства на основе платины, где НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0094] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм, и b) эффективного количества средства на основе платины, где НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0095] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества Nab-паклитаксела (Абраксана®) и b) эффективного количества средства на основе платины, где НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество Nab-паклитаксела (Абраксана®) составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, Nab-паклитаксел (Абраксан®) вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, Nab-паклитаксел (Абраксан®) и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии.

[0096] В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способам лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества Nab-паклитаксела (Абраксана®) и b) эффективного количества карбоплатина, где НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество Nab-паклитаксела (Абраксана®) составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество карбоплатина составляет AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, Nab-паклитаксел (Абраксан®) вводится один раз в неделю, а карбоплатин вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, Nab-паклитаксел (Абраксан®) и карбоплатин вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой запущенный НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии.

[0097] В некоторых вариантах осуществления любого их способов, способы лечения НМРЛ дополнительно включают облучение. В некоторых вариантах осуществления, способы дополнительно включают торакальное облучение. Например, способы лечения НМРЛ у субъекта (например, человека) могут включать введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, например, Nab-паклитаксел (Абраксан®)); b) эффективного количества средства на основе платины (такого как карбоплатин) и c) облучение (например, торакальное облучение). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² (например, 40 мг/м²), вводимое один раз в неделю, эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до AUC=6 (например, AUC=2), и торакальное облучение составляет от примерно 25 до примерно 40 (например, примерно 33) фракций с использованием или трехмерной конформной или модулированной по интенсивности технологий. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, и средство на основе платины вводится один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления, время лечения составляет семь недель, и торакальное облучение проводится одновременно. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, способ лечения НМРЛ у субъекта (например, человека), включающий введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, например, Nab-паклитаксел (Абраксан®); b) эффективного количества средства на основе платины (такого как карбопалтина) и c) облучение (например, торакальное облучение), дополнительно включает консолидационную терапию. В некоторых вариантах осуществления, консолидационная терапия включает введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, например, Nab-паклитаксел (Абраксан®)), и b) эффективного количества средства на основе платины (такого как карбоплатин). В некоторых вариантах осуществления консолидационной терапии, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м² (например, 50 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6). В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а средство на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, консолидационная терапия включает два цикла. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA и/или IIIB стадии. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA и/или IIIB стадии, PS 0-1, и FEV 1>800 мл. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0098] Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения НМРЛ у субъекта (например, человека), включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, например, Nab-паклитаксел (Абраксан®)), и b) эффективного количества облучения (например, торакального облучения). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² (например, 40 мг/м²), вводимое один раз в неделю, а торакальное облучение составляет от примерно 25 до примерно 40 (например, примерно 33) фракций или трехмерной конформной или модулированной по интенсивности технологиями. В некоторых вариантах осуществления, время лечения составляет семь недель, и торакальное облучение проводится одновременно. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится внутривенно. В некоторых вариантах осуществления НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA и/или IIIB стадии. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA и/или IIIB стадии, PS 0-1, и FEV 1 >800 мл.

[0099] Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения НМРЛ у субъекта (например, человека), включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такие как наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином, например, Nab-паклитаксел (Абраксан®)), и b) эффективного количества облучения (например, торакального облучения). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² (например, 40 мг/м²), вводимое один раз в неделю, а торакальное облучение составляет от примерно 25 до примерно 40 (например, примерно 33) фракций или трехмерной конформной или модулированной по интенсивности технологиями. В некоторых вариантах осуществления, время лечения составляет семь недель, и торакальное облучение проводится одновременно. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA и/или IIIB стадии. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой неоперабельный НМРЛ IIIA и/или IIIB стадии, PS 0-1, и FEV 1>800 мл.

[0100] Способы, описанные в настоящей заявке, могут применяться по поводу различных аспектов лечения НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способ включает способ ингибирования пролиферации клеток НМРЛ (такой как опухолевый рост НМРЛ) у субъекта, включающий введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины. В некоторых вариантах осуществления, пролиферация клеток ингибируется по меньшей мере примерно на 10%, (включая, например, по меньшей мере ингибирование пролиферации клеток на любую из величин примерно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%).

[0101] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способ включает способ ингибирования метастазирования опухоли НМРЛ у субъекта, включающий введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины. В некоторых вариантах осуществления, метастазирование опухоли ингибируется по меньшей мере примерно на 10%, (включая, например, по меньшей мере ингибирование метастазирование опухоли на любую из величин примерно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу ингибирования метастазирования опухоли в лимфоузлы.

[0102] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способ включает способ уменьшение размера опухоли НМРЛ у субъекта, включающий введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины. В некоторых вариантах осуществления, размер опухоли уменьшается по меньшей мере примерно на 10% (включая, например, по меньшей мере примерно любую из величин 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%).

[0103] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способ включает способ продления выживаемости без прогрессирования НМРЛ у субъекта, включающий введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины. В некоторых вариантах осуществления, способ продлевает время до прогрессирования заболевания по меньшей мере на любой из периодов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель.

[0104] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способ включает способ продления выживаемости субъекта, имеющего НМРЛ, включающий введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины. В некоторых вариантах осуществления, способ продлевает выживаемость субъекта по меньшей мере на любой из периодов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 или 24 месяца.

[0105] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способ включает способ облегчения одного или более симптомов у субъекта, имеющего НМРЛ, включающий введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины.

[0106] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способ включает способ уменьшение AE и SAE у субъекта, имеющего НМРЛ, включающий введение субъекту a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины, где уменьшение основывается на сравнении с AE и SAE в результате введения субъекту a) таксола® и b) средства на основе платины.

[0107] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, способ лечения приводит к объективному ответу (такому как частичный ответ на лечение или полный ответ на лечение).

[0108] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, способ лечения приводит к улучшенному качеству жизни.

[0109] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, лечение может получать субъект (например, человек), у которого был диагностирован или у которого подозревается наличие НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления, возраст субъекта составляет по меньшей мере любой из примерно 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 или 85 лет. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой мужчину. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой женщину. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется любой из описанных в настоящей заявке типов НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта при поступлении имеется одно поражение. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта при поступлении имеются множественные поражения. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется устойчивость к лечению НМРЛ другими средствами (такими как не имеющая вид наночастиц препаративная форма таксана, например, таксол® или таксотер®). В некоторых вариантах осуществления, у субъекта первоначально наблюдался ответ на лечение НМРЛ другими средствами (такими как не имеющая вид наночастиц препаративная форма таксана, например, таксол® или таксотер®), но после лечения наблюдалось прогрессирование злокачественного заболевания.

[0110] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способы дополнительно включают введение эффективного количества антиангиогенного средства (например, ингибитора ангиогенеза). В некоторых вариантах осуществления, антиоангиогенное средство представляет собой бевацизумаб, сунитиниб или сорафениб тозилат. В некоторых вариантах осуществления, антиоангиогенное средство представляет собой бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество бевацизумаба составляет от примерно 5 мг/кг до примерно 15 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество бевацизумаба составляет любое количество из примерно 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг.

[0111] В некоторых вариантах осуществления, меньшее количество каждого фармацевтически активного соединения применяется в виде части комбинированной терапии, по сравнению с количеством, в целом применяемым для монотерапии. В некоторых вариантах осуществления, такой же или больший терапевтический благоприятный эффект достигается при применении комбинированной терапии только по сравнению с применением любого из отдельных соединений. В некоторых вариантах осуществления, такой же или больший терапевтический благоприятный эффект достигается при применении меньшего количества (например, более низкой дозы или схемы менее частого введения) фармацевтически активного соединения при комбинированной терапии, чем количество, в целом применяемое при монтерапии. Например, применение небольшого количества фармацевтически активного соединения может привести к уменьшению числа, тяжести, частоты или длительности одного или более побочных эффектов, связанных с соединением.

[0112] Способ, описанный в настоящей заявке, может использоваться по любому одному или более из следующих назначений: облегчение одного или более симптомов НМРЛ, задержка прогрессирования НМРЛ, уменьшение размера опухоли у пациента с НМРЛ, ингибирование роста опухоли НМРЛ, продление общей выживаемости, продление выживаемости без прогрессирования патологического процесса, предотвращение или задержка метастазирования опухоли НМРЛ, уменьшение (например, устранение) ранее существовавших метастазов опухоли НМРЛ, снижение частоты или груза ранее существовавших метастазов опухоли НМРЛ или предотвращение рецидива НМРЛ.

[0113] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, субъект представляет собой человека, у которого проявляется один или более симптомов, связанных с НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, субъект генетически или иным образом предрасположен (например, имея фактор риска) к развитию НМРЛ. Эти факторы риска включают без ограничения возраст, пол, расу, пол, рацион питания, анамнез предыдущих заболеваний, наличие предшествующего заболевания, генетические (например, наследственные) аспекты и воздействие факторов окружающей среды (например, курение сигарет, трубок или сигар, пассивное курение, радон, мышьяк, асбест, хроматы, простые хлорметиловые эфиры, никель, полициклические ароматические углеводороды, вторичные частицы радона, другие агенты или загрязнение воздуха). В некоторых вариантах осуществления, субъекты с риском развития НМРЛ включают, например, субъектов, имеющих родственников, перенесших НМРЛ, и субъектов, риск которых определяется анализом генетических или биохимических маркеров.

[0114] Изобретение также относится к способам лечения НМРЛ у субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где лечение основано на НМРЛ, имеющем одну или более (например, любую из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготоности (LOH) одиночного нуклеотидного полиморфизма (SNP), (x) дифференциальных мутаций Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0115] Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения НМРЛ у субъекта при условии, что было обнаружено, что НМРЛ имеет одну или более (например, любую из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) характеристик, выбранных из группы, состоящей из (a) плоскоклеточной карциномы, (b) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина, причем лечение включает введение субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективное количество средства на основе платины.

[0116] Настоящее изобретение также относится к способам лечения НМРЛ, включающим: (a) выбор субъекта, имеющего НМРЛ, где НМРЛ имеет одну или более (например, любую из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина; и (b) введение выбранному таким образом субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0117] Изобретение также относится к способам оценки того, будет ли субъект с НМРЛ поддаваться лечению, включающим оценку одной или более (например, любой из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (a) плоскоклеточной карциномы, (b) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина, где одна или более характеристик НМРЛ указывает на то, что субъект будет поддаваться лечению, и лечение включает введение i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0118] Кроме того, настоящее изобретение относится к способам идентификации субъекта с НМРЛ с вероятной эффективностью лечения, включающего введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины, включающий: (A) оценку одной или более (например, любой из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина; и (B) идентификацию субъекта, имеющего одну или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркерами гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0119] Настоящее изобретение также относится к способам маркетинга комбинированной терапии, включающей введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины, для использования у субпопуляции субъектов с НМРЛ, причем способ включает информирование целевой аудитории о применении комбинированной терапии для лечения субпопуляции субъектов, характеризуемой субъектами такой субпопуляции, имеющими одну или более (например, любую из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0120] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, одна или более характеристик НМРЛ включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 характеристик НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, одна или более характеристик включают, например, по меньшей мере две или более характеристик, по меньшей мере три или более характеристик, по меньшей мере четыре или более характеристик или по меньшей мере пять или более характеристик. Например, в некоторых вариантах осуществления, НМРЛ характеризуется дифференциальными уровнями CAV-1 и плоскоклеточной карциномой. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ характеризуется дифференциальными уровнями CAV-1, плоскоклеточной карциномой и дифференциальными уровнями SPARC. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ характеризуется дифференциальными уровнями CAV-1, плоскоклеточной карциномой, дифференциальными уровнями SPARC и дифференциальными уровнями маркеров гипоксии. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ характеризуется (i) плоскоклеточной карциномой, (ii) дифференциальными уровнями кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальными уровнями SPARC, (iv) дифференциальными уровнями маркеров гипоксии, (v) дифференциальными уровнями кислотности опухоли, (vi) дифференциальными уровнями gp60, (vii) дифференциальными уровнями тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальными уровнями белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потерей гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальными мутациями в гене Kras, (xi) дифференциальным метилированием промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциальным захватом альбумина.

[0121] О дифференциальных уровнях кислотности опухоли могут свидетельствовать, например, дифференциальные уровни угольной ангидразы-9 (CA-9) и/или дифференциальные уровни LDH (лактатдегидрогеназы) (например, LDH-5).

[0122] О дифференциальных уровнях маркеров гипоксии могут свидетельствовать, например, дифференциальные уровни HIF-1α, дифференциальные уровни HIF-2α, и/или дифференциальные уровни гена 1, экспрессированного дифференцированными эмбрио-хондроцитами (DEC-1).

[0123] В некоторых вариантах осуществления, одна или более характеристик НМРЛ включают дифференциальные уровни SPARC. SPARC (секретированный белок, кислотный и богатый цистеином) представляет собой матриклеточный белок, стимулируемый при нескольких агрессивных формах рака. См. Porter et al., J. Histochem. Cytochem. 1995; 43:791. Ген SPARC человека кодирует белки SPARC из 303 аминокислот, в то время как зрелый SPARC представляет собой гликопротеин из 285 аминокислот. После расщепления сигнальной последовательности, продуцируется секретируемая форма 32-кДа, которая мигрирует в районе 43 кДа на SDA-PAGE вследствие гликозилирования. В некоторых вариантах осуществления, дифференциальные уровни определяются в ткани опухоли, нормальной ткани, прилегающей к указанной опухоли, в нормальной ткани, удаленной от указанной опухоли, или в лимфоцитах периферической крови. В некоторых вариантах осуществления, способность захвата лекарственного средства основана на уровне SPARC на строме опухоли.

[0124] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, дифференциальные уровни определяются в опухолевой ткани, нормальной ткани, прилегающей к указанной опухоли, в нормальной ткани, отдаленной от указанной опухоли, или в лимфоцитах периферической крови.

[0125] «Дифференциальные уровни» или «дифференциальный» применительно к гену, могут относиться к изменчивости последовательности нуклеиновых кислот, состояния метилирования или степени метилирования, или продукции нуклеиновой кислоты, транскрибированной из генного или белкового продукта, кодируемого геном. В некоторых вариантах осуществления, дифференциально экспрессированный ген может быть избыточно экспрессирован (высокая экспрессия) или недостаточно экспрессирован (низкая экспрессия), по сравнению с уровнем экспрессии нормальной или контрольной клетки, с данной популяцией пациентов или с внутренним контролем. В некоторых вариантах осуществления, «дифференциальная» представляет собой примерно любой уровень экспрессии, который в 1,5 раза, 2,0 раза, 2,5 раза, 3,0 раза, 5,0 раз, 10 раз, 50 раз или 100 раз выше уровня экспрессии, выявленного в контрольном образце. В некоторых вариантах осуществления, «дифференциальная» представляет собой примерно любой уровень экспрессии, который в 1,5 раза, 2,0 раза, 2,5 раза, 3,0 раза, 5,0 раз, 10 раз, 50 раз или 100 раз ниже уровня экспрессии, выявленного в контрольном образце. В некоторых вариантах осуществления, нуклеотидные последовательности экспрессированы в клетке или ткани, тогда как являются молчащими в контрольной клетке или не экспрессированы, тогда как экспрессированы в контрольной клетке.

[0126] В некоторых вариантах осуществления, уровень экспрессии определяется измерением уровня экспрессии представляющего интерес гена для данной популяции пациентов, определением среднего уровня экспрессии этого гена для популяции и сравнением уровня экспрессии того же гена для отдельного пациента со средним уровнем экспрессии для данной популяции пациентов. Например, если определено, что уровень экспрессии представляющего интерес гена для отдельного пациента превышает средний уровень экспрессии популяции пациентов, то определяется, что у этого пациента имеется высокий уровень экспрессии представляющего интерес гена. Альтернативно, если определяется, что уровень экспрессии представляющего интерес гена у отдельного пациента ниже среднего уровня экспрессии популяции пациентов, то определяется, что у пациента имеется низкая экспрессия представляющего интерес гена. В некоторых вариантах осуществления, у отдельного пациента имеется НМРЛ, а у популяции пациентов нет рака (т.е. она здоровая). В некоторых вариантах осуществления, отдельный пациент имеет один гистологический тип НМРЛ (например, плоскоклеточную карциному), а популяция пациентов имеет второй гистологический тип НМРЛ (например, аденокарциному). В некоторых вариантах осуществления, отдельный пациент и популяция пациентов имеют одинаковый гистологический тип НМРЛ (например, плоскоклеточную карциному).

[0127] Для осуществления этого способа, образец представляет собой полученный у пациента образец, содержащий опухолевую ткань, нормальную ткань, прилегающую к указанной опухоли, нормальную ткань, удаленную от указанной опухоли, или лимфоциты периферической крови. Нуклеиновая кислота образца для использования в описанных выше способах может быть получена из любого типа клеток или ткани субъекта. Например, биологические жидкости субъекта (например, кровь) могут быть получены известными методиками (например, пункцией вены). Альтернативно, тесты могут выполняться на сухих образцах (например, волосах или коже).

[0128] В некоторых вариантах осуществления, способ включает выделение образца, содержащего подлежащий тестированию генетический материал. В некоторых вариантах осуществления, способ включает определение дифференциальных уровней in situ. Соответственно, способы по настоящей заявке не должны ограничиваться требованием выделения генетического материала перед анализом.

[0129] Эти способы идентификации уровней экспрессии не ограничиваются методикой, которая используется для идентификации уровня экспрессии представляющего интерес гена. Могут измеряться уровни представляющего интерес гена в нуклеиновых кислотах (например, РНК или ДНК) или белке. Способы измерения экспрессии генов и/или определение последовательности для выявления полиморфизма хорошо известны в данной области и включают без ограничения иммунологические анализы, анализы защиты от нуклеаз, норзерн блоты, гибридизацию in situ, ELISA (иммуноферментный анализ), полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (RT-PCR), полимеразную цепную реакцию в реальном масштабе времени, секвенирование экспрессированной последовательности с введенной меткой (EST), гибридизацию кДНК-микрочипом или генный анализ чипом, вычитательное клонирование, серийный анализ экспрессии генов (SAGE), массивно параллельное сигнатурное секвенирование (MPSS) и секвенирование путем синтеза (SBS). Диагностические процедуры могут также выполняться in situ непосредственно на срезах ткани (фиксированных и/или замороженных) ткани пациента, полученной после биопсии или резекций.

Амплификация полинуклеотидов включает такие способы как ПЦР, амплификация лигированием (или лигазная цепная реакция, LCR) и способы амплификации. Эти способы известны и широко практикуются в данной области. В целом, процедура ПЦР описывает способ амплификации генов, которая состоит из (i) последовательность-специфической гибридизации праймеров к специфическим генам в пределах образца (или библиотеки) ДНК, (ii) последующей амплификации, включающей множественные циклы отжига, элонгации и денатурации с использованием ДНК-полимеразы, и (iii) скрининга ПЦР продуктов для выявления полосы правильного размера. Используемые праймеры представляют олигонуклеотиды достаточной длины и соответствующей последовательности для обеспечения инициации полимеризации, т.е. каждый праймер предназначен для того, чтобы быть комплементарным к каждой нити подлежащего амплификации геномного локуса.

[0131] Реагенты и аппаратное обеспечение для проведения ПЦР имеются в продаже. Праймеры, которые могут использоваться для амплификации последовательностей из конкретной области гена, являются предпочтительно комплементарными последовательностям в области-мишени или во фланкирующих областях и специфически гибридизируются с ними. Последовательности нуклеиновых кислот, генерированные амплификацией, могут быть непосредственно секвенированы. Альтернативно, амплифицированная последовательность(и) могут клонироваться перед анализом последовательности. Способ прямого клонирования и анализ последовательности ферментативно амплифицированных геномных сегментов известны в данной области.

[0132] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, способы приводят к определяемому уменьшению размера опухоли или свидетельств заболевания или прогрессирования заболевания, к полному ответу на лечение, частичному ответу на лечение, стабильному течению заболевания, увеличению или удлинению выживаемости без прогрессирования заболевания или к увеличению или удлинению общей выживаемости. В некоторых вариантах осуществления любого из описанных выше способов, у пациента вероятен ответ на лечение, о чем свидетельствует определяемое уменьшение размера опухоли или данных о наличии заболевания или прогрессировании заболевания, возможен полный ответ на лечение, частичный ответ на лечение, стабильное течение заболевания, увеличение или удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания, увеличение или удлинение общей выживаемости. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере примерно на 10% (включая, например, по меньшей мере любую величину из примерно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) ингибируется клеточная пролиферация. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере примерно на 10% (включая, например, по меньшей мере любую величину из примерно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) ингибируется метастизирование. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу ингибирования метастазирования в лимфоузлы. В некоторых вариантах осуществления, размер опухоли уменьшается по меньшей мере примерно на 10% (включая, например, по меньшей мере примерно на любую величину из 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В некоторых вариантах осуществления, способ удлиняет выживаемость без прогрессирования заболевания по меньшей мере на любой срок из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель. В некоторых вариантах осуществления, способ удлиняет выживаемость без прогрессирования заболевания по меньшей мере на любой срок из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 или 24 месяца. В некоторых вариантах осуществления, способ удлиняет выживаемость субъекта по меньшей мере на любой срок из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 или 24 месяца.

[0133] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, способы приводят к улучшенному качеству жизни.

[0134] Способы по настоящему изобретению могут применяться при множественных гистологических типах НМРЛ. НМРЛ может представлять собой плоскоклеточную карциному (т.е. эпидермоидную карциному), крупноклеточную карциному, аденокарциному, аденоплоскоклеточную карциному, карциномы с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами, карциноидную опухоль или карциному слюнных желез. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному. В некоторых вариантах осуществления, плоскоклеточная карцинома является папиллярной, прозрачноклеточной, мелкоклеточной или базалоидной. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ представляет собой аденокарциному. В некоторых вариантах осуществления, аденокарцинома представляет собой ацинарную, папиллярную, бронхиолоальвеолярную карциному (например, немуцинозного, муцинозного, смешанного муцинозного и немуцинозного или промежуточного клеточного типа), солидную аденокарциному с муцином, аденокарциному со смешанными подтипами, высоко дифференцированную фетальную аденокарциному, муцинозную (коллоидную) аденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, перстневидноклеточную аденокарциному или прозрачноклеточную аденокарциному. В некоторых вариантах осуществления, крупноклеточная карцинома представляет собой крупноклеточную нейроэндокринную карциному, комбинированную крупноклеточную нейроэндокринную карциному, базалоидную карциному, подобную лимфоэпителиоме карциному, прозрачноклеточную карциному или крупноклеточную карциному с рабдоидным фенотипом. В некоторых вариантах осуществления, карцинома с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами представляют собой карциномы с веретенообразными и/или гигантскими клетками, веретенообразноклеточную карциному, гигантоклеточную карциному, карциносаркому или легочную бластому. В некоторых вариантах осуществления, карцинома слюнножелезистого типа представляет собой мукоэпидермоидную карциному или аденоидную кистозную карциному.

[0135] НМРЛ любого из указанных в настоящем описании типов может представлять собой скрытую опухоль, опухоль 0 стадии, опухоль I стадии (IA стадии (T1, N0, M0) или IB стадии (T2, N0, M0)), опухоль II стадии (IIA стадии (T1, N1, M0) и IIB стадии (T2, N1, M0)), опухоль IIIA стадии (T1, N2, M0, T2, N2, M0, T3, N1, M0 или T3, N2, M0), опухоль IIIB стадии (любые T, N3, M0 или T4, любые N, M0) или опухоль IV стадии (любые T, любые N, M1). В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, НМРЛ представляет собой НМРЛ ранней стадии, не метастатический НМРЛ, первичный НМРЛ, запущенный НМРЛ, местно запущенный НМРЛ, метастатический НМРЛ, НМРЛ в стадии ремиссии или рецидивирующий НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, НМРЛ является локализованным операбельным, локализованным неоперабельным или неоперабельным.

[0136] Способы по настоящему изобретению могут осуществляться в качестве вспомогательного лечения. В некоторых вариантах осуществления, способ осуществляется в качестве неовспомогательного лечения, т.е. способ может осуществляться перед первичным/радикальным лечением. В некоторых вариантах осуществления, способ используется для лечения субъекта, который ранее получал лечение. Любой из способов лечения по настоящему изобретению может использоваться для лечения субъекта, который ранее не получал лечение. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии второй линии.

[0137] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, композиция включает наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), причем паклитаксел в наночастиах покрыт альбумином. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц наночастиц в композиции составляет не более чем примерно 200 нм (например, менее чем примерно 200 нм). В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит Nab-паклитаксел (абраксан®). В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой Nab-паклитаксел (абраксан®). В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц и средство на основе платины оказывают синергический эффект при лечении НМРЛ.

[0138] Средство на основе платины ковалентно связывается с ДНК и поперечно сшивает нити, ингибирует синтез ДНК и/или ингибирует транскрипт. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой цисплатин.

[0139] В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 40 до примерно 125 мг/м² или от примерно 50 до примерно 125 мг/м² (например, 40 мг/м², 50 мг/м², 60 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (например, AUC=2, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, сожержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины вводится один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю, и эффективное количество средства на основе платины вводится один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 40 до примерно 125 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6, вводимое один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=6, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 75 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=4,5, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 50 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=3, вводимое один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 40 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет примерно AUC=2, вводимое один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и/или средство на основе платины вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и средство на основе платины вводятся внутривенно.

[0140] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится без какой-либо стероидной премедикации и/или без профилактики G-CSF.

[0141] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способы дополнительно включают введение эффективного количества антиангиогенного средства (например, ингибитора ангиогенеза). В некоторых вариантах осуществления, антиоангиогенное средство представляет собой бевацизумаб, сунитиниб или сорафениб тозилат. В некоторых вариантах осуществления, антиоангиогенное средство представляет собой бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество бевацизумаба составляет от примерно 5 мг/кг до примерно 15 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество бевацизумаба составляет любое количество из примерно 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг.

Рак предстательной железы

[0142] Настоящее изобретение относится к способам лечения рака предстательной железы у субъекта (например, человека), включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин; и b) эффективного количества стероида (например, преднизона). В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения рака предстательной железы у субъекта (например, человека), включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел, покрытый альбумином; и b) эффективного количества стероида (например, преднизона). В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта (например, человека), включающему введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм; и b) эффективного количества стероида (например, преднизона). В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта (например, человека), включающему введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел, покрытый альбумином, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм; и b) эффективного количества стероида (например, преднизона). В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта (например, человека), включающему введение субъекту a) эффективного количества Nab-доцетаксела, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм; и b) эффективного количества стероида (например, преднизона).

[0143] Настоящее изобретение также относится к способам лечения рака предстательной железы у субъекта, включающим введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, и b) эффективного количества стероида (например, преднизона), где лечение основано на наличии при раке предстательной железы одной или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта, включающему введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел, покрытый альбумином; и b) эффективного количества стероида (например, преднизона), где лечение основано на наличии при раке предстательной железы одной или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта, включающему введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм, и b) эффективного количества стероида (например, преднизона), где лечение основано на наличии при раке предстательной железы одной или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта, включающему введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел, покрытый альбумином, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм, и b) эффективного количества стероида (например, преднизона), где лечение основано на наличии при раке предстательной железы одной или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта, включающему введение субъекту a) эффективного количества Nab-доцетаксела и b) эффективного количества стероида (например, преднизона), где лечение основано на наличии при раке предстательной железы одной или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина.

[0144] Изобретение относится к способам лечения рака предстательной железы, включающим: (a) выбор субъекта, имеющего рак предстательной железы, где рак предстательной железы имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина; и (b) введение выбранному таким образом субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, и ii) эффективного количества стероида. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, включающему: (a) выбор субъекта, имеющего рак предстательной железы, где рак предстательной железы имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина; и (b) введение выбранному таким образом субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел, покрытый альбумином, и ii) эффективного количества стероида. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, включающему: (a) выбор субъекта, имеющего рак предстательной железы, где рак предстательной железы имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина; и (b) введение выбранному таким образом субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм, и ii) эффективного количества стероида. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, включающему: (a) выбор субъекта, имеющего рак предстательной железы, где рак предстательной железы имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина; и (b) введение выбранному таким образом субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел, покрытый альбумином, где средний размер наночастиц в композиции в виде наночастиц составляет не более чем примерно 200 нм, и ii) эффективного количества стероида. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, включающему: (a) выбор субъекта, имеющего рак предстательной железы, где рак предстательной железы имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) аденокарциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней gp60 и (v) дифференциального захвата альбумина; и (b) введение выбранному таким образом субъекту i) эффективного количества Nab-доцетаксела, и ii) эффективного количества стероида.

[0145] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, одна или более характеристик рака предстательной железы включают 1, 2, 3, 4 или 5 характеристик рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления, одна или более характеристик включает, например, по меньшей мере две или более характеристик, по меньшей мере три или более характеристик или по меньшей мере четыре или более характеристик. Например, в некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы характеризуется дифференциальными уровнями CAV-1. В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы характеризуется дифференциальными уровнями CAV-1 и gp60. В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы характеризуется дифференциальными уровнями кавеолина-1 (CAV1), дифференциальными уровнями SPARC, дифференциальными уровнями gp60 и дифференциальным захватом альбумина.

[0146] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, рак предстательной железы представляет собой аденокарциному. В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы представляет собой саркому, нейроэндокринную опухоль, мелкоклеточный рак, рак протоков или лимфому. Изобретение относится к способам лечения рака предстательной железы на любой из четырех стадий, A, B, C или D, в соответствии с системой определения стадий Jewett. В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы представляет собой рак предстательной железы стадии A (раковая опухоль не определяется во время ректального обследования). В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы представляет собой рак предстательной железы стадии B (опухоль поражает больше ткани в пределах предстательной железы, ее можно пальпаторно определить при ректальном обследовании или она обнаруживается биопсией, которая производится ввиду высокого уровня PSA (простато-специфического антигена, ПСА)). В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы представляет собой рак предстательной железы стадии C (рак распространился за пределы предстательной железы в прилежащие ткани). В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы предстательной железы представляет собой рак предстательной железы стадии D.

[0147] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, рак предстательной железы может представлять собой андроген-независимый рак предстательной железы (AIPC). В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы может представлять собой андроген-зависимый рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы может быть рефракторным к гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы может быть по существу рефракторным к гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления, субъект может представлять собой человека, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, связанный с раком предстательной железы (например, RNASEL/HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/MSR1, CHEK2, BRCA2, PON1, OGG1, MIC-1, TLR4 и/или PTEN) или имеет одну или более дополнительных копий гена, связанного с раком предстательной железы.

[0148] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящей заявке, рак предстательной железы представляет собой раннюю стадию рака предстательной железы, не метастатический рак предстательной железы, первичный рак предстательной железы, запущенный рак предстательной железы, местно запущенный рак предстательной железы, метастатический рак предстательной железы, рак предстательной железы в стадии ремиссии или рецидивирующий рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления, рак предстательной железы представляет собой локализованный операбельный, локализованный неоперабельный или неоперабельный.

[0149] Способы по настоящему изобретению могут осуществляться в качестве вспомогательного лечения. В некоторых вариантах осуществления, способ осуществляется в качестве неовспомогательного лечения, т.е. способ может осуществляться перед первичным/радикальным лечением. В некоторых вариантах осуществления, способ используется для лечения субъекта, который ранее получал лечение. Любой из способов лечения по настоящему изобретению может использоваться для лечения субъекта, который ранее не получал лечение. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии первой линии. В некоторых вариантах осуществления, способ используется в качестве терапии второй линии.

[0150] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, композиция включает наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), причем доцетаксел в наночастиах покрыт альбумином. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц наночастиц в композиции составляет не более чем примерно 200 нм (например, менее чем примерно 200 нм). В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит Nab-доцетаксел. В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой Nab-доцетаксел. В некоторых вариантах осуществления, композиция доцетаксела в виде наночастиц и стероид оказывают синергический эффект при лечении рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления, стероид представляет собой преднизон.

[0151] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, составляет от примерно 30 мг/м² до примерно 200 мг/м² (например, 60 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²), а эффективное количество стероида составляет от примерно 2,5 мг до примерно 20 мг (например, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг). В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, вводится один раз в три недели, а эффективное количество стероида вводится два раза в день. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, составляет от 30 до примерно 200 мг/м², вводимое один раз в три недели, а эффективное количество стероида составляет от примерно 2,5 мг до примерно 20 мг, вводимое два раза в день. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, составляет примерно 75 мг/м², вводимое один раз в три недели, а эффективное количество стероида составляет примерно 5 мг, вводимое два раза в день. В некоторых вариантах осуществления, композиция доцетаксела в виде наночастиц вводится внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, стероид вводится перорально. В некоторых вариантах осуществления, композиция, включающая наночастицы, содержащие доцетаксел и альбумин, и стероид вводятся последовательно; вводятся совместно или вводятся одновременно.

[0152] Так, например, в некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта, включающему введение субъекту: a) от примерно 30 мг/м² до примерно 200 мг/м² (например, 60 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²) наночастиц, содержащих доцетаксел и альбумин (таких как наночастицы, содержащие доцетаксел, покрытый альбумином, например, Nab-доцетаксел) и b) от примерно 2,5 мг до примерно 20 мг (например, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг) стероида (такого как преднизон). В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта, включающему введение субъекту: a) от примерно 30 мг/м² до примерно 200 мг/м² (например, 60 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²) наночастиц, содержащих доцетаксел и альбумин (таких как наночастицы, содержащие доцетаксел, покрытый альбумином, например, Nab-доцетаксел) один раз в три недели, и b) от примерно 2,5 мг до примерно 20 мг (например, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг) стероида (такого как преднизон) два раза в день. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы у субъекта, включающему введение субъекту: a) от примерно 30 мг/м² до примерно 200 мг/м² (например, 60 мг/м², 75 мг/м² или 100 мг/м²) наночастиц, содержащих доцетаксел и альбумин (таких как наночастицы, содержащие доцетаксел, покрытый альбумином, например, Nab-доцетаксел) один раз в три недели внутривенно, и b) от примерно 2,5 мг до примерно 20 мг (например, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг) стероида (такого как преднизон) два раза в день перорально.

[0153] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов, лечение может проводиться у субъекта (например, человека), у которого был диагностирован рак предстательной железы или имеется подозрение на его наличие. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления, возраст субъекта составляет по меньшей мере примерно любой из 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 или 85 лет. В некоторых вариантах осуществления, субъект представляет собой мужчину. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется любой из описанных в настоящей заявке типов рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта при поступлении имеется один очаг поражения. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта при поступлении имеются множественные очаги поражения. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта имеется устойчивость к лечению рака предстательной железы другими средствами (такими как не имеющая вид наночастиц препаративная форма таксана, например, таксол® или таксотер®). В некоторых вариантах осуществления, у субъекта первоначально наблюдался ответ на лечение рака предстательной железы другими средствами (такими как не имеющая вид наночастиц препаративная форма таксана, например, таксол® или таксотер®), но после лечения наблюдалось прогрессирование заболевания.

[0154] В некоторых вариантах осуществления, меньшее количество каждого фармацевтически активного соединения применяется в виде части комбинированной терапии, по сравнению с количеством, в целом применяемым для монотерапии. В некоторых вариантах осуществления, такой же или больший терапевтический благоприятный эффект достигается при применении комбинированной терапии, чем изолированным применением любого из отдельных соединений. В некоторых вариантах осуществления, такой же или больший терапевтический благоприятный эффект достигается при применении меньшего количества (например, более низкой дозы или схемы менее частого введения) фармацевтически активного соединения при комбинированной терапии, чем количество, в целом применяемое при монтерапии. Например, применение небольшого количества фармацевтически активного соединения может привести к уменьшению числа, тяжести, частоты или длительности одного или более побочных эффектов, связанных с соединением.

[0155] Способы, описанные в настоящей заявке, могут применяться по любому одному или более из следующих назначений: облегчение одного или более симптомов рака предстательной железы, задержка прогрессирования рака предстательной железы, уменьшение размера опухоли у пациента, имеющего рак предстательной железы, ингибирование роста раковой опухоли предстательной железы, продление общей выживаемости, продление выживаемости без прогрессирования патологического процесса, предотвращение или задержка метастазирования раковой опухоли предстательной железы, уменьшение (например, устранение) ранее существовавших метастазов раковой опухоли предстательной железы, снижение частоты или груза ранее существовавших метастазов раковой опухоли предстательной железы или предотвращение рецидива рака предстательной железы.

Схема и способы введения композиций в виде наночастиц

[0156] Хотя данный раздел сосредоточен на способах лечения НМРЛ с использованием композиций в виде наночастиц, содержащих паклитаксел, следует понимать, что описание также относится к лечению других описанных в настоящей заявке форм рака, например, к лечению рака предстательной железы с использованием наночастиц, содержащих доцетаксел.

[0157] Доза композиций паклитаксела в виде наночастиц, вводимая субъекту (такому как человек), может варьироваться в зависимости от конкретной композиции, способа введения и типа подлежащего лечению НМРЛ. В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и/или количество средства на основе платины (например, карбоплатина) эффективно для достижения объективного ответа на лечение (такого как или частичный ответ, или полный ответ на лечение). В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и/или количество средства на основе платины (например, карбоплатина) достаточно для достижения полного ответа на лечение у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и/или количество средства на основе платины (например, карбоплатина) достаточно для достижения частичного ответа на лечение у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и количество средства на основе платины (например, карбоплатина) достаточно для достижения большего объективного ответа на лечение (такого как полный ответ на лечение или частичный ответ на лечение) у субъекта, по сравнению с одной композицией паклитаксела в виде наночастиц, одним таксолом®, одним средством на основе платины (например, карбоплатином) и/или комбинацией таксола ® и средства на основе платины (например, карбоплатина). Ответ на лечение описанными в настоящей заявке способами у субъекта можно определить, например, на основании уровней RECIST (Критериев эффективности лечения солидных опухолей).

[0158] В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и/или количество средства на основе платины (например, карбоплатина) достаточно для увеличения выживаемости субъекта без прогрессирования заболевания. В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и/или количество средства на основе платины (например, карбоплатина) достаточно для продления общей выживаемости субъекта. В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и количество средства на основе платины (например, карбоплатина) достаточно для увеличения выживаемости субъекта без прогрессирования заболевания, по сравнению с одной композицией паклитаксела в виде наночастиц, одним таксолом®, одним средством на основе платины (например, карбоплатином) и/или комбинацией таксола® и средства на основе платины (например, карбоплатина).

[0159] В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и/или количество средства на основе платины (например, карбоплатина) представляет собой количество, достаточное для уменьшения размера опухоли, уменьшения числа раковых клеток или уменьшения скорости роста опухоли по меньшей мере примерно на любую величину из 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%, по сравнению с соответствующим размером опухоли, числом клеток НМРЛ или скорости роста опухоли у того же субъекта во время начала лечения, или по сравнению с соответствующей активностью у других субъектов, не получающих лечение. В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и количество средства на основе платины (например, карбоплатина) представляет собой количество, достаточное для уменьшения размера опухоли, уменьшения числа раковых клеток или уменьшения скорости роста опухоли во время начала лечения по меньшей мере примерно более чем на любую величину из 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%, по сравнению с одной композицией паклитаксела в виде наночастиц, одним таксолом®, одним средством на основе платины (например, карбоплатином) и/или комбинацией таксола ® и средства на основе платины (например, карбоплатина). Для измерения величины этого эффекта могут использоваться стандартные способы.

[0160] В некоторых вариантах осуществления, количество паклитаксела в композиции в виде наночастиц ниже уровня, который вызывает токсикологический эффект (т.е. эффект, превышающий клинически приемлемый уровень токсичности) или находится на уровне, когда потенциальный побочный эффект можно контролировать или переносить при введении композиции в виде наночастиц субъекту.

[0161] В некоторых вариантах осуществления, количество композиции паклитаксела в виде наночастиц и/или количество средства на основе платины (например, карбоплатина) близко к максимальной переносимой дозе (MTD) композиции после такой же схемы дозировки. В некоторых вариантах осуществления, количество композиции составляет более чем примерно любая из величин 80%, 90%, 95% или 98% MTD.

[0162] В некоторых вариантах осуществления, количество паклитаксела в композиции в виде наночастиц содержится в любом из следующих диапазонов: от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,5 до примерно 5 мг, от примерно 5 до примерно 10 мг, от примерно 10 до примерно 15 мг, от примерно 15 до примерно 20 мг, от примерно 20 до примерно 25 мг, от примерно 20 до примерно 50 мг, от примерно 25 до примерно 50 мг, от примерно 50 до примерно 75 мг, от примерно 50 до примерно 100 мг, от примерно 75 до примерно 100 мг, от примерно 100 до примерно 125 мг, от примерно 125 до примерно 150 мг, от примерно 150 до примерно 175 мг, от примерно 175 до примерно 200 мг, от примерно 200 до примерно 225 мг, от примерно 225 до примерно 250 мг, от примерно 250 до примерно 300 мг, от примерно 300 до примерно 350 мг, от примерно 350 до примерно 400 мг, от примерно 400 до примерно 450 мг или от примерно 450 до примерно 500 мг. В некоторых вариантах осуществления, количество паклитаксела в эффективном количестве композиции в виде наночастиц (например, стандартной лекарственной форме) находится в диапазоне от примерно 5 мг до примерно 500 мг, например, от примерно 30 мг до примерно 300 мг или от примерно 50 мг до примерно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления, концентрация паклитаксела в композиции в виде наночастиц является разбавленной (примерно 0,1 мг/мл) или концентрированной (примерно 100 мг/мл), включая, например, любую концентрацию из от примерно 0,1 до примерно 50 мг/мл, от примерно 0,1 до примерно 20 мг/мл, от примерно 1 до примерно 10 мг/мл, от примерно 2 мг/мл до примерно 8 мг/мл, от примерно 4 до примерно 6 мг/мл или примерно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация паклитаксела составляет по меньшей мере примерно любую из величин 0,5 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл или 50 мг/мл.

[0163] Иллюстративные эффективные количества паклитаксела в композиции в виде наночастиц включают без ограничения по меньшей мере любую величину из примерно 25 мг/м², 30 мг/м², 50 мг/м², 60 мг/м², 75 мг/м², 80 мг/м², 90 мг/м², 100 мг/м², 120 мг/м², 125 мг/м², 150 мг/м², 160 мг/м², 175 мг/м², 180 мг/м², 200 мг/м², 210 мг/м², 220 мг/м², 250 мг/м², 260 мг/м², 300 мг/м², 350 мг/м², 400 мг/м², 500 мг/м², 540 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² или 1080 мг/м² паклитаксела. В различных вариантах осуществления, композиция включает менее чем любая величина из примерно 350 мг/м², 300 мг/м², 250 мг/м², 200 мг/м², 150 мг/м², 120 мг/м², 100 мг/м², 90 мг/м², 50 мг/м² или 30 мг/м² паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления, количество паклитаксела на одно введение составляет менее чем любая величина из примерно 25 мг/м², 22 мг/м², 20 мг/м², 18 мг/м², 15 мг/м², 14 мг/м², 13 мг/м², 12 мг/м², 11 мг/м², 10 мг/м², 9 мг/м², 8 мг/м², 7 мг/м², 6 мг/м², 5 мг/м², 4 мг/м², 3 мг/м², 2 мг/м² или 1 мг/м². В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество паклитаксела в композиции в виде наночастиц включено в любом из следующих диапазонов: от примерно 1 до примерно 5 мг/м², от примерно 5 до примерно 10 мг/м², от примерно 10 до примерно 25 мг/м², от примерно 25 до примерно 50 мг/м², от примерно 50 до примерно 75 мг/м², от примерно 75 до примерно 100 мг/м², от примерно 100 до примерно 125 мг/м², от примерно 125 до примерно 150 мг/м², от примерно 150 до примерно 175 мг/м², от примерно 175 до примерно 200 мг/м², от примерно 200 до примерно 225 мг/м², от примерно 225 до примерно 250 мг/м², от примерно 250 до примерно 300 мг/м², от примерно 300 до примерно 350 мг/м² или от примерно 350 до примерно 400 мг/м². В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество паклитаксела в композиции в виде наночастиц составляет от примерно 5 до примерно 300 мг/м², например, от примерно 20 до примерно 60 мг/м², от примерно 100 до примерно 150 мг/м², примерно 120 мг/м², примерно 130 мг/м² или примерно 140 мг/м².

[0164] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных выше аспектов, эффективное количество паклитаксела в композиции в виде наночастиц включает по меньшей мере любую величину из примерно 1 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг, 40 мг/кг, 45 мг/кг, 50 мг/кг, 55 мг/кг или 60 мг/кг. В различных вариантах осуществления, эффективное количество паклитаксела в композиции в виде наночастиц включает менее чем любую величину из примерно 350 мг/кг, 300 мг/кг, 250 мг/кг, 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, 25 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг, 7,5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 2,5 мг/кг или 1 мг/кг паклитаксела.

[0165] Иллюстративные частоты введения дозы препарата для введения композиций паклитаксела в виде наночастиц включают без ограничения один раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней, один раз в неделю без перерыва, три из четырех недель, один раз в три недели, один раз в две недели или две из трех недель. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц вводится примерно один раз в 2 недели, один раз в 3 недели, один раз в 4 недели, один раз в 6 недель или один раз в 8 недель. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц вводится по меньшей мере любое число раз из примерно 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× или 7× (т.е. ежедневно) в неделю. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц вводится один раз в неделю. В некоторых вариантах осуществления, интервалы между каждыми введениями составляют менее чем любая величина из примерно 6 месяцев, 3 месяцев, 1 месяца, 20 дней, 15, дней, 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня. В некоторых вариантах осуществления, интервалы между каждыми введениями составляют более чем любая величина из примерно 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления, нет прерывания в схеме введения доз препарата. В некоторых вариантах осуществления, интервал между каждым введением составляет не более чем примерно одну неделю.

[0166] В некоторых вариантах осуществления, частота введения дозы препарата составляет один раз в два дня за один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз, семь раз, восемь раз, девять раз, десять раз и одиннадцать раз. В некоторых вариантах осуществления, частота введения дозы препарата составляет один раз в два дня за пять раз. В некоторых вариантах осуществления, паклитаксел в композиции в виде наночастиц вводится в течение периода по меньшей мере десять дней, где интервал между каждым введением составляет не более чем примерно два дня, и где доза паклитаксела при каждом введении составляет от примерно 0,25 мг/м² до примерно 250 мг/м², от примерно 0,25 мг/м² до примерно 150 мг/м², от примерно 0,25 мг/м² до примерно 75 мг/м², например, от примерно 0,25 мг/м² до примерно 25 мг/м², от примерно 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² или от примерно 25 мг/м² до примерно 50 мг/м².

[0167] Введение композиции паклитаксела в виде наночастиц может быть продлено в течение длительного периода времени, такого как от примерно одного месяца до примерно семи лет. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц вводится в течение периода по меньшей мере любого времени из примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 или 84 месяцев.

[0168] В некоторых вариантах осуществления, дозировка паклитаксела в композиции в виде наночастиц может находиться в диапазоне 5-400 мг/м² при введении по 3-недельной схеме или 5-250 мг/м² (таком как, 40-100 мг/м², 50-125 мг/м², например, 50-100 мг/м²) при введении по еженедельной схеме. Например, количество паклитаксела составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м² (например, примерно 100 мг/м²) по еженедельной схеме, например, еженедельно без перерыва.

[0169] Другие иллюстративные схемы дозировки для введения паклитаксела в композиции в виде наночастиц включают без ограничения 100 мг/м² в неделю без перерыва; 75 мг/м² в неделю без перерыва; 50 мг/м² в неделю без перерыва; 100 мг/м² в неделю, 3 из 4 недель; 75 мг/м² в неделю, 3 из 4 недель; или 50 мг/м² в неделю, 3 из 4 недель. Частота введения композиции может корректироваться в течение курса лечения на основании суждения проводящего введение врача.

[0170] В некоторых вариантах осуществления любого из описанных выше аспектов, кумулятивная доза паклитаксела в введенной композиции в виде наночастиц включает по меньшей мере любую величину из примерно 1000 мг/м², 1100 мг/м², 1200 мг/м², 1300 мг/м², 1400 мг/м², 1450 мг/м², 1500 мг/м², 1600 мг/м² или 1700 мг/м². В некоторых вариантах осуществления, кумулятивная доза паклитаксела в композиции в виде наночастиц составляет любую величину из примерно от 1000 мг/м² до 1700 мг/м², от 1100 мг/м² до 1600 мг/м², от 1200 мг/м² до 1600 мг/м², от 1300 мг/м² до 1600 мг/м² или от 1400 мг/м² до 1500 мг/м².

[0171] В некоторых вариантах осуществления, субъект получает лечение в течение по меньшей мере любого количества из примерно одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти циклов лечения.

[0172] Описанные в настоящей заявке композиции паклитаксела в виде наночастиц позволяют проводить инфузию композиции паклитаксела в виде наночастиц субъекту в течение времени инфузии, которое короче, чем примерно 24 часа. Например, в некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц вводится в течение времени инфузии менее чем любая величина из примерно 24 часов, 12 часов, 8 часов, 5 часов, 3 часов, 2 часов, 1 часа, 30 минут, 20 минут или 10 минут. В некоторых вариантах осуществления, композиция вводится в течение периода инфузии примерно 30 минут.

[0173] В некоторых вариантах осуществления, количество средства на основе платины (например, карбоплатина) составляет любую величину из примерно от AUC=1 до AUC=10, от AUC=2 до AUC=8 или от AUC=3 до AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, количество средства на основе платины (например, карбоплатина) составляет любую величину из примерно AUC=2, AUC=2,5, AUC=3, AUC=3,5, AUC=4, AUC=4,5, AUC=5, AUC=5,5, AUC=6, AUC=6,5 или AUC=7. Иллюстративные частоты введения дозы средства на основе платины (например, карбоплатина) включают без ограничения ежедневно, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дня, один раз в шесть дней, еженедельно без перерыва, три из четырех недель, один раз в три недели, один раз в две недели или две из трех недель. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины (например, карбоплатин) вводится примерно один раз в 2 недели, один раз в 3 недели, один раз в 4 недели, один раз в 6 недель или один раз в 8 недель. В некоторых вариантах осуществления, интервалы между каждым введением составляют менее чем любая величина из примерно 6 месяцев, 3 месяцев, 1 месяца, 20 дней, 15, дней, 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дней, 3 дней, 2 дней или 1 дня. В некоторых вариантах осуществления, интервалы между каждым введением составляют более чем любая величина из примерно 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления, в схеме введения нет перерывов. В некоторых вариантах осуществления, интервал между каждым введением составляет не более чем примерно одну неделю.

[0174] В некоторых вариантах осуществления, дозировка средства на основе платины (например, карбоплатина) может составлять от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (такую как любая величина из примерно AUC=2, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6) при введении по 3-недельной схеме или от AUC=2 до примерно AUC=6 (такую как любая величина из примерно AUC=2, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6) при введении по схеме три из четырех недель. Например, количество паклитаксела составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м² (например, примерно 100 мг/м²) по еженедельной схеме, например, еженедельно без перерыва. В некоторых вариантах осуществления, дозировка средства на основе платины (например, карбоплатина) может составлять от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 (такую как любая величина из примерно AUC=2, AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6) по еженедельной схеме.

[0175] Композиция в виде наночастиц и средство на основе платины (например, карбоплатин) могут вводиться с использованием одного и того же пути введения или различных путей введения. Композиции паклитаксела в виде наночастиц и/или средство на основе платины (например, карбоплатин) могут вводиться субъекту (такому как человек) различными путями, включая, например, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, прероральное, ингаляционное, внутрипузырное, внутримышечное, интратрахеальное, подкожное, внутриглазное, подоболочечное, через слизистые оболочки и трансдермальное введение. В некоторых вариантах осуществления, может применяться препаративная форма композиции паклитаксела в виде наночастиц длительного непрерывного высвобождения и/или средства на основе платины. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и/или средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и/или средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся интрапортально. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и/или средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся внутриартериально. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и/или средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся внутрибрюшинно. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и/или средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся ингаляцией.

[0176] В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся одновременно. Когда лекарственные средства вводятся одновременно, то паклитаксел в наночастицах и средство на основе платины, содержащиеся в одной и той же композиции (например, в композиции, содержащей и наночастицы, и средство на основе платины) или в отдельных композициях (например, наночастицы содержатся в одной композиции, а средство на основе платины (например, карбоплатин) содержится в другой композиции).

[0177] В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц и средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся последовательно. Или композиция паклитаксела в виде наночастиц, или средство на основе платины (например, карбоплатин) могут вводиться первыми. Композиция паклитаксела в виде наночастиц и средство на основе платины (например, карбоплатин) содержатся в отдельных композициях, которые могут содержаться в одних и тех же или различных упаковках.

[0178] В некоторых вариантах осуществления, введение композиции паклитаксела в виде наночастиц и средства на основе платины (например, карбоплатина) осуществляется одновременно, т.е. период введения композиции в виде наночастиц и период введения средства на основе платины (например, карбоплатина) перекрывают друг друга. В некоторых вариантах осуществления, композиция паклитаксела в виде наночастиц вводится по меньшей мере в течение одного цикла (например, по меньшей мере в любом количестве из 2, 3 или 4 циклов) перед введением средства на основе платины. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины (например, карбоплатин) вводится в течение по меньшей мере любого периода из одной, двух, трех или четырех недель. В некоторых вариантах осуществления, введения композиции паклитаксела в виде наночастиц и средства на основе платины (например, карбоплатина) начинаются примерно в одно и то же время (например, в пределах любого периода времени из 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней). В некоторых вариантах осуществления, введения композиции паклитаксела в виде наночастиц и средства на основе платины (например, карбоплатина) заканчиваются примерно в одно и то же время (например, в пределах любого периода времени из 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней). В некоторых вариантах осуществления, введение средства на основе платины (например, карбоплатина) продолжается (например, в течение примерно любого периода из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) после окончания введения композиции паклитаксела в виде наночастиц. В некоторых вариантах осуществления, введение средства на основе платины (например, карбоплатина) начинается после (например, примерно через любой из периодов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) начала введения композиции паклитаксела в виде наночастиц. В некоторых вариантах осуществления введения композиции паклитаксела в виде наночастиц и средства на основе платины (например, карбоплатина) начинаются и заканчиваются примерно в одно и то же время. В некоторых вариантах осуществления, введения композиции паклитаксела в виде наночастиц и средства на основе платины (например, карбоплатина) начинаются примерно в одно и то же время, и введение средства на основе платины (например, карбоплатина) продолжается (например, в течение примерно любого периода из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) после окончания введения композиции паклитаксела в виде наночастиц. В некоторых вариантах осуществления, введение композиции паклитаксела в виде наночастиц и средства на основе платины (например, карбоплатина) прекращается примерно в одно и то же время, а введение средства на основе платины (например, карбоплатина) начинается после (например, примерно через любой из периодов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) начала введения композиции паклитаксела в виде наночастиц.

[0179] В некоторых вариантах осуществления, введение композиции паклитаксела в виде наночастиц и средства на основе платины (например, карбоплатина) производится не совместно. Например, в некоторых вариантах осуществления, введение композиции паклитаксела в виде наночастиц заканчивается перед введением средства на основе платины (например, карбоплатина). В некоторых вариантах осуществления, введение средства на основе платины (например, карбоплатина) заканчивается до введения композиции паклитаксела в виде наночастиц. Период времени между этими двумя не совместными введениями может находиться в диапазоне примерно от двух до восьми недель, таком как примерно четыре недели.

[0180] Частота введения дозы средства на основе платины (например, карбоплатина) может быть такой же или отличаться от частоты введения дозы композиции паклитаксела в виде наночастиц. Частота введения дозы композиции паклитаксела в виде наночастиц и средства на основе платины (например, карбоплатина) может быть скорректирована в течение курса лечения на основании суждения лечащего врача. При раздельном введении, композиция паклитаксела в виде наночастиц и средство на основе платины (например, карбоплатин) могут вводиться с различной частотой или интервалами введения доз. Например, композиция паклитаксела в виде наночастиц может вводиться еженедельно, в то время как средство на основе платины (например, карбоплатин) может вводиться более или менее часто. В некоторых вариантах осуществления, может применяться препаративная форма содержащих лекарственное средство наночастиц длительного непрерывного высвобождения и/или средства на основе платины. Различные препаративные формы и устройства для достижения длительного высвобождения известны в данной области. Может также использоваться комбинация конфигураций введения, описанных в настоящей заявке.

[0181] В некоторых вариантах осуществления, дозировка паклитаксела в композиции в виде наночастиц составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м², а дозировка средства на основе платины (например, карбоплатина) составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6. В некоторых вариантах осуществления, дозировка паклитаксела в композиции в виде наночастиц составляет от примерно 50 до примерно 125 мг/м² один раз в неделю, а дозировка средства на основе платины (например, карбоплатина) составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, дозировка паклитаксела в композиции в виде наночастиц составляет примерно 100 мг/м² один раз в неделю, а дозировка средства на основе платины (например, карбоплатина) составляет примерно AUC=6 один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, дозировка паклитаксела в композиции в виде наночастиц составляет примерно 75 мг/м² один раз в неделю, а дозировка средства на основе платины (например, карбоплатина) составляет примерно AUC=4,5 один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, дозировка паклитаксела в композиции в виде наночастиц составляет примерно 50 мг/м² один раз в неделю, а дозировка средства на основе платины (например, карбоплатина) составляет примерно AUC=3 один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц паклитаксела и/или средство на основе платины вводится внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц паклитаксела и средство на основе платины вводится внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0182] Требуемые дозы паклитаксела и/или средства на основе платины (например, карбоплатина) могут (но необязательно) быть ниже, чем обычно требуемые дозы, когда каждое средство вводится отдельно. Так, в некоторых вариантах осуществления, вводится субтерапевтическое количество лекарственного средства в композиции в виде наночастиц и/или средства на основе платины. «Субтерапевтическое количество» или «субтерапевтический уровень» относятся к количеству, которое меньше, чем терапевтическое количество, то есть, меньше, чем обычно применяемое количество, когда лекарственное средство в композиции в виде наночастиц и/или средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся отдельно. Уменьшение может быть отражено с точки зрения количества, вводимого при данном введении, и/или количества, вводимого в течение данного периода времени (уменьшенная частота).

[0183] В некоторых вариантах осуществления, вводится достаточное количество средства на основе платины (например, карбоплатина) с тем, чтобы обеспечить возможность уменьшения обычной дозы лекарственного средства в композиции в виде наночастиц, требуемой для осуществления такой же степени эффекта лечения, по меньшей мере на любую величину из примерно 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В некоторых вариантах осуществления, вводится достаточное количество паклитаксела в композиции в виде наночастиц с тем, чтобы обеспечить возможность уменьшения обычной дозы средства на основе платины (например, карбоплатина), требуемой для осуществления такой же степени эффекта лечения, по меньшей мере на любую величину из примерно 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более.

[0184] В некоторых вариантах осуществления, доза и паклитаксела в композиции в виде наночастиц, и средства на основе платины уменьшается, по сравнению с соответствующей обычной дозой каждого средства при введении отдельно. В некоторых вариантах осуществления, и паклитаксел в композиции в виде наночастиц, и средство на основе платины вводятся на субтерапевтическом, т.е. сниженном уровне. В некоторых вариантах осуществления, доза композиции в виде наночастиц и/или средства на основе платины существенно меньше, чем установленная максимальная токсическая доза (MTD). Например, доза композиции в виде наночастиц и/или средства на основе платины составляет менее чем примерно 50%, 40%, 30%, 20% или 10% MTD.

[0185] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, способы дополнительно включают введение эффективного количества антиангиогенного средства. В некоторых вариантах осуществления, антиангиогенное средство представляет собой бевацизумаб, сунитиниб или сорафениб тозилат. В некоторых вариантах осуществления, антиангиогенное средство представляет собой бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество бевацизумаба составляет от примерно 5 мг/кг до примерно 15 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество бевацизумаба составляет любую величину из примерно 5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг.

[0186] Может использоваться комбинация конфигураций введения, описанных в настоящей заявке. Способы комбинированного лечения, описанные в настоящей заявке, могут выполняться отдельно или в сочетании с другой терапией, такой как химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство, гормональная терапия, генная терапия, иммунотерапия, хемоиммунотерапия, терапия, осуществляемая на основе печеночной артерии, криотерапия, ультразвуковая терапия, местная абляционная терапия, радиочастотная абляционная терапия, фотодинамическая терапия и тому подобные. Кроме того, субъект, имеющий больший риск развития НМРЛ, может получать виды лечения для ингибирования и/или задержки развития заболевания.

[0187] В некоторых вариантах осуществления, введение композиции паклитаксела в виде наночастиц и средства на основе платины (например, карбоплатина) осуществляется совместно с лучевой терапией (например, торакальным облучением). В некоторых вариантах осуществления, введение композиции паклитаксела в виде наночастиц производится совместно с лучевой терапией (например, торакальным облучением). Предусмотренное в данном случае облучение включает, например, γ-излучение, рентгеновское излучение (внешний пучок) и направленную доставку радиоизотопов к опухолевым клеткам. Предусмотрены также другие формы повреждающих ДНК факторов, таких как микроволны и УФ облучение. Облучение может подаваться одной дозой или серией небольших доз по схеме фракционированных доз. Количество облучения, предусмотренное в данном случае, находится в диапазоне от 1 до примерно 100 Гр, включая, например, от примерно 5 до примерно 80, от примерно 10 до примерно 50 Гр или примерно 10 Гр. Общая доза может подаваться во фракционированном режиме. Например, режим может включать фракционированные отдельные дозы по 2 Гр. Диапазоны дозировки для радиоизотопов варьируются в широких пределах, и это зависит от периода полураспада изотопа и силы и типа испускаемого излучения. В некоторых вариантах осуществления, облучение может выполняться 25-40 (например, примерно 33) фракциями или трехмерной конформальной или модулированной по интенсивности методиками. В некоторых вариантах осуществления, дозировка композиции паклитаксела в виде наночастиц составляет от примерно 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² (например, 40 мг/м²) один раз в неделю, дозировка средства на основе платины (например, карбоплатина) составляет примерно от AUC=2 до AUC=6 (например, AUC=2) один раз в неделю, а дозировка торакального облучения составляет от примерно 25 до примерно 40 (например, примерно 33) фракций или трехмерной конформальной или модулированной по интенсивности методиками одновременно.

[0188] Когда облучение включает применение радиоактивных изотопов, то изотоп может быть конъюгирован с нацеливающим агентом, таким как терапевтическое антитело, которое переносит радионуклеотид к ткани-мишени. Подходящие радиоактивные изотопы включают без ограничения астатин²¹¹, ¹⁴углерод, ⁵¹хром, ³⁶хлор, ⁵⁷железо, ⁵⁸кобальт, медь⁶⁷, ¹⁵²европий, галлий⁶⁷, ³водород, йод¹²³, йод¹³¹, индий¹¹¹, ⁵⁹ион, ³²фосфор, рений¹⁸⁶, ⁷⁵селен, ³⁵серу, технеций^99m и/или иттрий⁹⁰.

Композиции в виде наночастиц

[0189] Композиции в виде наночастиц, описанные в настоящей заявке, включают наночастицы, содержащие (в различных вариантах осуществления по существу состоящие из) паклитаксел (или доцетаксел) и альбумин (такой как сывороточный альбумин человека). Наночастицы слабо растворимых в воде лекарственных препаратов (таких как паклитаксел) были раскрыты, например, в патентах США №№ 5916596; 6506405; 6749868, 6537579 и 7820788, а также в опубликованных заявках на патенты США №№ 2006/0263434 и 2007/0082838; патентной заявке PCT WO 08/137148, причем каждый из указанных документов полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Хотя следующее описание сосредоточено на композиции в виде наночастиц, содержащей паклитаксел, то же относится к композиции в виде наночастиц, содержащей доцетаксел.

[0190] В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит наночастицы со средним размером или средним диаметром не более чем примерно 1000 нанометров (нм), таким как не более чем любая величина из примерно 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 и 100 нм. В некоторых вариантах осуществления, средние диаметры наночастиц составляют не более чем примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, средние диаметры наночастиц составляют не более чем примерно 150 нм. В некоторых вариантах осуществления, средние диаметры наночастиц составляют не более чем примерно 100 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний диаметр наночастиц составляет от примерно 20 до примерно 400 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний диаметр наночастиц составляет от примерно 40 до примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, наночастицы являются стерильно-фильтруемые.

[0191] В некоторых вариантах осуществления, наночастицы в композиции, описанные в настоящей заявке, имеют средний диаметр не более чем примерно 200 нм, включая, например, не более чем примерно любая величина из 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере примерно 50% (например, по меньшей мере примерно любое количество из 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) наночастиц в композиции имеют диаметр не более чем примерно 200 нм, включая, например, не более чем примерно любая величина из 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере примерно 50% (например, по меньшей мере любая величина из 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) наночастиц в композиции входят в пределы диапазона от примерно 20 до примерно 400 нм, включая, например, от примерно 20 до примерно 200 нм, от примерно 40 до примерно 200 нм, от примерно 30 до примерно 180 нм, и любые диапазоны от примерно 40 до примерно 150, от примерно 50 до примерно 120 и примерно от 60 до примерно 100 нм.

[0192] В некоторых вариантах осуществления, альбумин имеет сульфгидрильные группы, которые могут образовывать дисульфидные связи. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере примерно 5% (включая, например, по меньшей мере примерно любую величину из 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%) альбумина в части наночастиц композиции поперечно сшиты (например, поперечно сшиты посредством одной или более дисульфидных связей).

[0193] В некоторых вариантах осуществления, наночастицы содержат паклитаксел, покрытый альбумином (например, человеческим сывороточным альбумином). В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит паклитаксел и в виде наночастиц, и не в виде наночастиц, причем по меньшей мере примерно любое количество из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% паклитаксела в композиции представлено в виде наночастиц. В некоторых вариантах осуществления, паклитаксел в наночастицах составляет более чем примерно любое количество из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% масс. наночастиц. В некоторых вариантах осуществления, наночастицы имеют не полимерную матрицу. В некоторых вариантах осуществления, наночастицы содержат сердцевину из паклитаксела, которая по существу не содержит полимерных материалов (таких как полимерная матрица).

[0194] В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит альбумин в частях композиции и в виде наночастиц, и не в виде наночастиц, причем по меньшей мере примерно любое количество из 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% альбумина в композиции находится в части композиции не в виде наночастиц.

[0195] В некоторых вариантах осуществления, массовое отношение альбумина (такого как сывороточный альбумин человека) к паклитакселу в композиции в виде наночастиц составляет примерно 18:1 или менее, например, примерно 15:1 или менее, например, примерно 10:1 или менее. В некоторых вариантах осуществления, массовое отношение альбумина (такого как сывороточный альбумин человека) к паклитакселу в композиции находится в пределах любого из диапазонов от примерно 1:1 до примерно 18:1, от примерно 2:1 до примерно 15:1, от примерно 3:1 до примерно 13:1, от примерно 4:1 до примерно 12:1 или от примерно 5:1 до примерно 10:1. В некоторых вариантах осуществления, массовое отношение альбумина к паклитакселу в части композиции в виде наночастиц составляет любое отношение из примерно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15 или менее. В некоторых вариантах осуществления, В некоторых вариантах осуществления, массовое отношение альбумина (такого как сывороточный альбумин человека) к паклитакселу в композиции составляет любое из следующих: от примерно 1:1 до примерно 18:1, от примерно 1:1 до примерно 15:1, от примерно 1:1 до примерно 12:1, от примерно 1:1 до примерно 10:1, от примерно 1:1 до примерно 9:1, от примерно 1:1 до примерно 8:1, от примерно 1:1 до примерно 7:1, от примерно 1:1 до примерно 6:1, от примерно 1:1 до примерно 5:1, от примерно 1:1 до примерно 4:1, от примерно 1:1 до примерно 3:1, от примерно 1:1 до примерно 2:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:1.

[0196] В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц имеет одну или более из указанных выше характеристик.

[0197] Наночастицы, описанные в настоящей заявке, могут присутствовать в сухой препаративной форме (такой как лиофилизированная композиция) или суспендированы в биосовместимой среде. Подходящие биосовместимые среды включают без ограничения воду, забуференные водные среды, солевой раствор, збуференный солевой раствор, необязательно забуференные растворы аминокислот, необязательно забуференные растворы белков, необязательно забуференные растворы сахаров, необязательно забуференные растворы витаминов, необязательно забуференные растворы синтетических полимеров, содержащие липид эмульсии и тому подобные.

[0198] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает человеческий сывороточный альбумин. Человеческий сывороточный альбумин (HSA) представляет собой высоко растворимый глобулярный белок M_r 65K и состоит из 585 аминокислот. HSA представляет собой наиболее обильный белок в плазме, и на него приходится 70-80% коллоидного осмотического давления плазмы человека. Аминокислотная последовательность HSA содержит общее количество 17 дисульфидных мостиков, один свободный тиол (Cys 34) и один триптофан (Trp 214). Внутривенное применение раствора HSA было показано для профилактики и лечения гиповолемического шока (см., например, публикации Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) и Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) и в сочетании с обменной трансфузией крови при лечении гипербилирубинемии новорожденных (см., например, публикацию Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Предусматриваются другие альбумины, такие как бычий сывороточный альбумин. Применение таких не человеческих альбуминов может быть целесообразным, например, в контексте применения этих композиций у других млекопитающих, кроме человека (включая домашних и сельскохозяйственных животных).

[0199] Человеческий сывороточный альбумин (HSA) имеет множественные гидрофобные участки связывания (всего 8 для жирных кислот, эндогенный лиганд HSA) и связывает разнообразный набор таксанов, в частности, нейтральные и отрицательно заряженные гидрофобные соединения (Goodman et al., Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). Два имеющих высокий аффинитет связывания участка были предложены в субдоменах IIA и IIIA HSA, которые представляют собой сильно удлиненные гидрофобные карманы с заряженными остатками лизина и аргинина около поверхности, которые функционируют в качестве точек прикрепления для признаков полярных лигандов (см., например, Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b) и Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Было показано, что паклитаксел связывает HSA (см., например, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a)).

[0200] Альбумин (такой как сывороточный альбумин человека) в композиции в целом служит в качестве носителя для паклитаксела, т.е. альбумин в композиции делает паклитаксел легче суспендируемым в водной среде или помогает поддерживать суспензию, по сравнению с композициями, не содержащими альбумин. Это может исключить использование токсических растворителей (или поверхностно-активных веществ) для солюбилизации паклитаксела, и, посредством этого, уменьшить один или более побочных эффектов введения паклитаксела субъекту (такому как человек). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, композиция, описанная в настоящей заявке, по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активных веществ, таких как кремофор (включая кремофор EL® (BASF)). В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активных веществ. Композиция «по существу не содержит кремофор» или «по существу не содержит поверхностно-активное вещество», если количество кремофора или поверхностно-активного вещества в композиции недостаточно для того, чтобы вызвать один или более побочный эффект(ы) у субъекта, когда композиция в виде наночастиц вводится субъекту. В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц содержит менее чем примерно любое количество из 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5% или 1% органического растворителя или поверхностно-активного вещества.

[0201] Количество альбумина в композиции, описанной в настоящей заявке, варьируется в зависимости от других компонентов в композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит альбумин в количестве, которое достаточно для стабилизации паклитаксела в водной суспензии, например, в форме устойчивой коллоидной суспензии (такой как устойчивая суспензия наночастиц). В некоторых вариантах осуществления, альбумин содержится в количестве, которое снижает скорость осаждения паклитаксела в водной среде. Для содержащих частицы композиций, количество альбумина также зависит от размера и плотности наночастиц паклитаксела.

[0202] Паклитаксел является «стабилизированным» в водной суспензии, если он остается суспендированным в водной среде (например, без видимой преципитации или осаждения) в течение продолжительного периода времени, такого как по меньшей мере любая величина из примерно 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 или 72 часов. Суспензия в целом, но не обязательно подходит для введения субъекту (такому как человек). Пригодность суспензии в целом (но не обязательно) оценивается при температуре хранения (такой как комнатная температура (такой как 20-25ºC) или в условиях температуры охлаждения (такой как 4ºC)). Например, суспензия устойчива при температуре хранения, если она не проявляет образования хлопьев или агломерации частиц, видимых невооруженным глазом, или под оптическим микроскопом с увеличением в 1000 раз, примерно через 15 минут после получения суспензии. Пригодность также можно оценить в условиях ускоренного тестирования, таких как при температуре, которая выше чем примерно 40ºC.

[0203] В некоторых вариантах осуществления, альбумин присутствует в количестве, которое достаточно для стабилизации паклитаксела в водной суспензии в определенной концентрации. Например, концентрация паклитаксела в композиции составляет от примерно 0,1 до примерно 100 мг/мл, включая, например, любой из диапазонов от примерно 0,1 до примерно 50 мг/мл, от примерно 0,1 до примерно 20 мг/мл, от примерно 1 до примерно 10 мг/мл, от примерно 2 мг/мл до примерно 8 мг/мл, от примерно 4 до примерно 6 мг/мл, примерно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, концентрация паклитаксела составляет по меньшей мере любую величину из примерно 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл и 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления, альбумин присутствует в количестве, которое исключает использование поверхностно-активных веществ (таких как кремофор), так что композиция не содержит или, по существу, не содержит поверхностно-активное вещество (такое как кремофор).

[0204] В некоторых вариантах осуществления, композиция в жидкой форме содержит от примерно 0,1% до примерно 50% (мас./об.) (например, примерно 0,5% (мас./об.), примерно 5% (мас./об.), примерно 10% (мас./об.), примерно 15% (мас./об.), примерно 20% (мас./об.), примерно 30% (мас./об.), примерно 40% (мас./об.) или примерно 50% (мас./об.)) альбумина. В некоторых вариантах осуществления, композиция в жидкой форме содержит от примерно 0,5% до примерно 5% (мас./об.) альбумина.

[0205] В некоторых вариантах осуществления, массовое отношение альбумина, например, альбумина к паклитакселу в композиции в виде наночастиц таково, что достаточное количество паклитаксела связывается с клеткой или транспортируется ею. Хотя массовое отношение альбумина к паклитакселу должно быть оптимизировано для различных комбинаций альбумина и паклитаксела, в целом, массовое отношение альбумина, например, альбумина к паклитакселу (мас./мас.) составляет от примерно 0,01:1 до примерно 100:1, от примерно 0,02:1 до примерно 50:1, от примерно 0,05:1 до примерно 20:1, от примерно 0,1:1 до примерно 20:1, от примерно 1:1 до примерно 18:1, от примерно 2:1 до примерно 15:1, от примерно 3:1 до примерно 12:1, от примерно 4:1 до примерно 10:1, от примерно 5:1 до примерно 9:1 или примерно 9:1. В некоторых вариантах осуществления, массовое отношение альбумина к паклитакселу составляет любую величину из примерно 18:1 или менее, 15:1 или менее, 14:1 или менее, 13:1 или менее, 12:1 или менее, 11:1 или менее, 10:1 или менее, 9:1 или менее, 8:1 или менее, 7:1 или менее, 6:1 или менее, 5:1 или менее, 4:1 или менее и 3:1 или менее. В некоторых вариантах осуществления, массовое отношение альбумина (такого как сывороточный альбумин человека) к паклитакселу в композиции составляет одно из следующих: от примерно 1:1 до примерно 18:1, от примерно 1:1 до примерно 15:1, от примерно 1:1 до примерно 12:1, от примерно 1:1 до примерно 10:1, от примерно 1:1 до примерно 9:1, от примерно 1:1 до примерно 8:1, от примерно 1:1 до примерно 7:1, от примерно 1:1 до примерно 6:1, от примерно 1:1 до примерно 5:1, от примерно 1:1 до примерно 4:1, от примерно 1:1 до примерно 3:1, от примерно 1:1 до примерно 2:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:1.

[0206] В некоторых вариантах осуществления, альбумин позволяет вводить композицию субъекту (такому как человек) без значительных побочных эффектов. В некоторых вариантах осуществления, альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин) содержится в количестве, которое эффективно для уменьшения одного или более побочных эффектов введения паклитаксела человеку. Термин «уменьшения одного или более побочных эффектов введения паклитаксела» относится к уменьшению, облегчению или возможности избежать одного или более нежелательных эффектов, вызванных паклитакселом, а также побочных эффектов, вызванных носителями доставки (такими как растворители, которые делают паклитаксел подходящим для инъекции), используемыми для доставки паклитаксела. В некоторых вариантах осуществления, один или более побочных эффектов представляют собой неблагоприятные побочные эффекты (AE). В некоторых вариантах осуществления, один или более побочных эффектов представляют собой тяжелые неблагоприятные побочные эффекты (SAE). Такие побочные эффекты включают, например, миелосуппрессию, нейротоксичность, гиперчувствительность, воспаление, раздражение вен, флебит, боль, раздражение кожи, периферическую нейропатию, нейтропеническую лихорадку, анафилактическую реакцию, венозный тромбоз, экстравазацию и их комбинации. Однако эти побочные эффекты являются просто иллюстративными, и могут уменьшаться другие побочные эффекты или комбинация побочных эффектов, связанных с паклитакселом.

[0207] В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц содержит абраксан® (Nab-паклитаксел). В некоторых вариантах осуществления, композиция в виде наночастиц представляет собой абраксан® (Nab-паклитаксел). Абраксан® представляет собой препаративную форму паклитаксела, стабилизированную человеческим альбумином по Фармакопее США, который может быть диспергирован в непосредственно инъецируемом физиологическом растворе. При дисперсии в подходящей водной среде, такой как 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или 5% декстроза для инъекций, абраксан® образует устойчивую коллоидную суспензию паклитаксела. Средний размер частиц наночастиц в коллоидной суспензии составляет примерно 130 нанометров. Поскольку HSA свободно растворим в воде, влагосодержание абраксана® может быть восстановлено в широком диапазоне концентраций от разбавленного (0,1 мг/мл паклитаксела) до концентрированного (20 мг/мл паклитаксела) раствора, включая, например, от примерно 2 мг/мл до примерно 8 мг/мл, примерно 5 мг/мл.

[0208] Способы получения композиций в виде наночастиц известны в данной области. Например, наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), могут быть получены в условиях воздействия сил высокого сдвига (например, обработкой ультразвуком, гомогенизацией высоким давлением или тому подобными способами). Эти способы раскрыты, например, в патентах США №№ 5916596; 6506405; 6749868, 6537579 и 7820788, а также в опубликованных заявках на патенты США №№ 2007/0082838, 2006/0263434 и заявке PCT WO08/137148.

[0209] Вкратце, паклитаксел растворяют в органическом растворителе, и раствор может добавляться к раствору альбумина. Смесь подвергают гомогенизации высоким давлением. Затем органический растворитель может удаляться выпариванием. Далее полученная дисперсия может лиофилизироваться. Подходящие органические растворители включают, например, кетоны, сложные эфиры, простые эфиры, хлорированные растворители и другие растворители, известные в данной области. Например, органический растворитель может представлять собой метиленхлорид или хлороформ/этанол (например, с соотношением 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 или 9:1).

Другие компоненты в композиции в виде наночастиц

[0210] Наночастицы, описанные в настоящей заявке, могут присутствовать в композиции, которая включает другие агенты, эксципиенты или стабилизаторы. Например, для увеличения устойчивости путем увеличения отрицательного зета потенциала наночастиц, могут добавляться определенные отрицательно заряженные компоненты. Такие отрицательно заряженные компоненты включают без ограничения желчные соли желчных кислот, состоящие из гликохолевой кислоты, холевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликохенодезоксихолевой кислоты, таурохенодезоксихолевой кислоты, литохолевой кислоты, урсодезоксихолевой кислоты, дегидрохолевой кислоты и других; фосфолипиды, включая фосфолипиды на основе лецитина (яичного желтка), которые включают следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеилфосфатидилхолин, пальмитоиллинолеилфосфатидилхолин, стеароиллинолеилфосфатидилхолин, стеароилолеилфосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин. Другие фосфолипиды, включая L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеилфосфатидилхолин (DOPC), дистеариоилфосфатидилхолин (DSPC), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) и другие родственные соединения. Отрицательно заряженные поверхностно-активные вещества или эмульгаторы также пригодны в качестве добавок, например, холестерилсульфат натрия и тому подобные.

[0211] В некоторых вариантах осуществления, композиция подходит для введения человеку. В некоторых вариантах осуществления, композиция подходит для введения млекопитающему, такому как в ветеринарном контексте домашние и сельскохозяйственные животные. Имеется широкое разнообразие подходящих препаративных форм композиции в виде наночастиц (см., например, патенты США №№ 5916596 и 6096331). Следующие препаративные формы и способы являются просто иллюстративными и ни в коей мере не ограничивающими. Препаративные формы, подходящие для перорального введения, состоят из (a) жидких растворов, таких как эффективное количество соединения, растворенного в растворителях, таких как вода, солевой раствор или апельсиновый сок, (b) капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержащая заданное количество активного ингредиента, в виде твердых веществ или гранул, (c) суспензии в соответствующей жидкости и (d) подходящие эмульсии. Таблеточные формы могут включать одно или более веществ из лактозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, акации, желатина, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллозы натрия, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты и других эксципиентов, красящих агентов, разбавителей, забуферивающих агентов, увлажняющих агентов, консервантов, ароматизирующих агентов и фармакологически совместимых эксципиентов. Лепешечные формы могут содержать активный ингредиент в отдушке, обычно сахарозе и акации или трагаканте, а также пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и акация, эмульсии, гели и тому подобные, содержащие, в дополнение к активному ингредиенту, такие как эксципиенты, известны в данной области.

[0212] Примеры подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей включают без ограничения лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, смолу акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, солевой раствор, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Препаративные формы могут дополнительно включать смазывающие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консервирующие агенты, подсластители или ароматизирующие агенты.

[0213] Препаративные формы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные, изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые придают препаративной форме совместимость с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Препаративные формы могут быть представлены в содержащих стандартную дозу или множество доз герметично укупоренных контейнерах, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в сушеном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого эксципиента, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Получаемые непосредственно перед применением инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше вида. Предпочтительны инъецируемые препаративные формы.

[0214] В некоторых вариантах осуществления, композиция составлена для обеспечения диапазона pH от примерно 4,5 до примерно 9,0, включая, например, любые диапазоны pH из от примерно 5,0 до примерно 8,0, от примерно 6,5 до примерно 7,5 и от примерно 6,5 до примерно 7,0. В некоторых вариантах осуществления, pH композиции доводится до уровня не менее чем примерно 6, включая, например, не менее чем любая величина из примерно 6,5, 7 или 8 (такая как примерно 8). Композиция может быть также получена изотонической с кровью добавлением подходящего модификатора тоничности, такого как глицерин.

Наборы, лекарственные препараты и композиции

[0215] Изобретение также относится к наборам, лекарственным препаратам, композициям и стандартным лекарственным формам для применения в любом из описанных в настоящей заявке способов.

[0216] Наборы по изобретению включают один или более контейнеров, содержащих композиции в виде наночастиц, содержащие паклитаксел (или стандартные лекарственные формы и/или изделия) и/или средство на основе платины, и в некоторых вариантах осуществления, дополнительно содержат инструкции по применению в соответствии с любым из способов, описанных в настоящей заявке. Набор может дополнительно содержать описание выбора субъекта, подходящего для лечения. Инструкции, поставляемые в наборах по изобретению, обычно представляют собой письменные инструкции на этикетке или вкладыше упаковки (например, листок бумаги, включенный в набор), но также приемлемы машиночитаемые инструкции (например, инструкции, содержащиеся на магнитном или оптическом диске для хранения информации).

[0217] Например, в некоторых вариантах осуществления, набор содержит a) композицию, включающую наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), b) эффективное количество средства на основе платины и c) инструкция для введения композиции в виде наночастиц и средства на основе платины для лечения НМРЛ. Наночастицы и средство на основе платины могут присутствовать в отдельных контейнерах или в одном контейнере. Например, набор может содержать одну отдельную композицию или две или более композиций, причем одна композиция содержит наночастицы, и одна композиция содержит средство на основе платины.

[0218] Наборы по изобретению находятся в подходящей упаковке. Подходящая упаковка включает без ограничения маленькие и большие флаконы, банки, гибкие упаковки (например, майлар (пленка на основе синтетического полиэфирного волокна) или пластиковые мешочки)) и тому подобные. Наборы могут необязательно обеспечивать дополнительные компоненты, такие как буферы и интерпретационная информация. Таким образом, настоящая заявка относится к изделиям, которые включают флакончики (такие как герметично укупоренные флакончики), большие флаконы, банки, гибкую упаковку и тому подобные.

[0219] Инструкции, относящиеся к применению композиций в виде наночастиц паклитаксела и средства на основе платины (например, карбоплатина), в целом включают информацию относительно дозировки, схемы введения и пути введения для предполагаемого лечения. В некоторых вариантах осуществления, инструкции указывают на то, что следует ввести дозировку от примерно 50 до примерно 125 мг/м² композиции в виде наночастиц паклитаксела и дозировку от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 средства на основе платины (например, карбоплатина). В некоторых вариантах осуществления, инструкции указывают, что для предполагаемого лечения следует использовать дозировку от примерно 50 до примерно 125 мг/м² композиции в виде наночастиц паклитаксела, вводимую один раз в неделю, и дозировку от примерно AUC=2 до примерно AUC=6 средства на основе платины (например, карбоплатина), вводимую один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, инструкции указывают, что для предполагаемого лечения следует использовать дозировку примерно 100 мг/м² композиции в виде наночастиц паклитаксела, вводимую один раз в неделю, и дозировку примерно AUC=6 средства на основе платины (например, карбоплатина), вводимую один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, инструкции указывают, что для предполагаемого лечения следует использовать дозировку примерно 75 мг/м² композиции в виде наночастиц паклитаксела, вводимую один раз в неделю, и дозировку AUC=4,5 средства на основе платины (например, карбоплатина), вводимую один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, инструкции указывают, что для предполагаемого лечения следует использовать дозировку примерно 50 мг/м² композиции в виде наночастиц паклитаксела, вводимую один раз в неделю, и дозировку примерно AUC=3 средства на основе платины (например, карбоплатина), вводимую один раз в три недели. В некоторых вариантах осуществления, инструкции указывают, что для предполагаемого лечения следует использовать дозировку от примерно 20 мг/м² до примерно 60 мг/м² (например, 40 мг/м²) композиции наночастиц паклитаксела, вводимую один раз неделю, дозировку примерно от AUC=2 до AUC=6 (например, AUC=2) средства на основе платины (например, карбоплатина), вводимую один раз в неделю, и дозировку от примерно 25 до примерно 40 (например, примерно 33) фракций торакального облучения или трехмерной конформальной, или модулированной по интенсивности методикой одновременно. В некоторых вариантах осуществления, инструкции указывают, что композиция в виде наночастиц паклитаксела и/или средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, инструкции указывают, что композиция в виде наночастиц паклитаксела и средство на основе платины (например, карбоплатин) вводятся внутривенно. В некоторых вариантах осуществления, инструкции указывают, что средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0220] В некоторых вариантах осуществления, набор содержит этикетку, обозначающую (т.е. указывающую), что композиция в виде наночастиц паклитаксела и средство на основе платины показаны для лечения субъектов, имеющих одну или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркерами гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0221] Контейнеры могут представлять собой стандартные дозы, насыпные упаковки (например, многодозовые упаковки) или субстандартные дозы. Например, могут быть получены наборы, которые содержат достаточные дозировки паклитаксела, как описано в настоящей заявке, для обеспечения эффективного лечения субъекта в течение длительного периода, такого как любой из одной недели, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев или более.

[0222] Наборы могут также включать множественные стандартные дозы паклитаксела и фармацевтические композиции и инструкции по применению и упакованные в количествах, достаточных для хранения и использования в аптеках, например, больничных аптеках и рецептурных аптеках.

[0223] Изобретение также относится к лекарственным препаратам, композициям и стандартным лекарственным формам, используемым для способов, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к лекарственному препарату (или композиции, или стандартной лекарственной форме) для применения при лечения НМРЛ в сочетании с средством на основе платины, включающему наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к лекарственному препарату (или композиции, или стандартной лекарственной форме) для применения при лечении НМРЛ, включающему наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), и средство на основе платины.

Иллюстративные варианты осуществления

[0224] 1. Способ лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) у нуждающегося в нем субъекта, включающий введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где НМРЛ представляет собой плоскоклеточную карциному.

[0225] 2. Способ лечения НМРЛ у субъекта, включающий введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где лечение основано на НМРЛ, имеющем одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0226] 3. Способ лечения НМРЛ у субъекта при условии, что было обнаружено, что НМРЛ имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (a) плоскоклеточной карциномы, (b) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина, причем лечение включает введение субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0227] 4. Способ лечения НМРЛ, включающий: (a) выбор субъекта, имеющего НМРЛ, где НМРЛ имеет одну или более характеристик, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина; и (b) введение выбранному таким образом субъекту i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0228] 5. Способ оценки того, будет ли ответ на лечение у субъекта с НМРЛ, включающий оценку одной или более характеристик НМРЛ, выбранного из группы, состоящей из (a) плоскоклеточной карциномы, (b) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (c) дифференциальных уровней SPARC, (d) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (e) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (f) дифференциальных уровней gp60, (g) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (h) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (i) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (j) дифференциальных мутаций в гене Kras, (k) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (l) дифференциального захвата альбумина, где одна или более из характеристик НМРЛ указывает на то, что у субъекта будет достигнут ответ на лечение, и лечение включает введение i) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и ii) эффективного количества средства на основе платины.

[0229] 6. Способ идентификации субъекта с НМРЛ с вероятным ответом на лечение, включающего введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины, включающий: (A) оценку одной или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина; и (B) идентификацию субъекта, имеющего одну или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0230] 7. Способ маркетинга комбинированной терапии, включающей введение a) композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) средства на основе платины, для использования у субпопуляции субъектов с НМРЛ, причем способ включает информирование целевой аудитории о применении комбинированной терапии для лечения субпопуляции субъектов, характеризующейся субъектами такой субпопуляции, имеющей одну или более характеристик НМРЛ, выбранных из группы, состоящей из (i) плоскоклеточной карциномы, (ii) дифференциальных уровней кавеолина-1 (CAV1), (iii) дифференциальных уровней SPARC, (iv) дифференциальных уровней маркеров гипоксии, (v) дифференциальных уровней кислотности опухоли, (vi) дифференциальных уровней gp60, (vii) дифференциальных уровней тимидилат-синтазы (TS), (viii) дифференциальных уровней белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), (ix) дифференциальной потери гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), (x) дифференциальных мутаций в гене Kras, (xi) дифференциального метилирования промотерной области связанных с опухолью генов и (xii) дифференциального захвата альбумина.

[0231] 8. Способ по любому из вариантов осуществления 2-7, где дифференциальные уровни гипоксии представляют собой дифференциальные уровни угольной ангидразы-9 (CA-9) или дифференциальные уровни LDH (например, LDH-5).

[0232] 9. Способ по любому из вариантов осуществления 2-7, где дифференциальные уровни кислотности опухоли представляют собой дифференциальные уровни HIF-1α, дифференциальные уровни HIF-2α или дифференциальные уровни гена 1, экспрессированного дифференцированными эмбрио-хондроцитами (DEC-1).

[0233] 10. Способ по любому из вариантов осуществления 1-9, где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет от примерно 50 мг/м² до примерно 125 мг/м².

[0234] 11. Способ по варианту осуществления 10, где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет примерно 50 мг/м², примерно 75 мг/м² или примерно 100 мг/м².

[0235] 12. Способ по любому из вариантов осуществления 1-11, где композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится один раз в неделю.

[0236] 13. Способ по любому из вариантов осуществления 1-11, где эффективное количество средства на основе платины составляет от примерно AUC=2 до примерно AUC=6.

[0237] 14. Способ по варианту осуществления 13, где эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=3, AUC=4,5 или AUC=6.

[0238] 15. Способ по любому из вариантов осуществления 1-14, где средство на основе платины вводится один раз в три недели.

[0239] 16. Способ лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающий введение субъекту (a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и b) эффективного количества средства на основе платины, где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 100 мг/м², вводимое один раз в неделю, а эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=6, вводимое 1 раза в три недели.

[0240] 17. Способ лечения НМРЛ у нуждающегося в нем субъекта, включающий совместное введение субъекту a) эффективного количества композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и b) эффективного количества средства на основе платины и c) торакальное облучение, где эффективное количество композиции, включающей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, составляет 40 мг/м² или 60 мг/м², вводимое один раз в неделю, эффективное количество средства на основе платины составляет AUC=2, вводимое один раз в неделю, и торакальное облучение составляет 33 фракции или трехмерной конформальной, или молулированной по интенсивности методиками.

[0241] 18. Способ по любому из вариантов осуществления 1-17, где паклитаксел в наночастицах покрыт альбумином.

[0242] 19. Способ по любому из вариантов осуществления 1-18, где наночастицы в композиции имеют средний диаметр не более чем примерно 200 нм.

[0243] 20. Способ по варианту осуществления 19, где наночастицы в композиции имеют средний диаметр менее чем примерно 200 нм.

[0244] 21. Способ по любому из вариантов осуществления 1-20, где НМРЛ представляет собой НМРЛ ранней стадии, не метастатический НМРЛ, первичный НМРЛ, запущенный НМРЛ, местно запущенный НМРЛ, метастатический НМРЛ, НМРЛ в стадии ремиссии, рецидивирующий НМРЛ, НМРЛ при вспомогательном лечении или НМРЛ при неовспомогательном лечении.

[0245] 22. Способ по любому из вариантов осуществления 1-21, где НМРЛ представляет собой скрытый НМРЛ, НМРЛ 0 стадии, НМРЛ I стадии, НМРЛ II стадии, НМРЛ IIIA стадии, НМРЛ IIIB стадии или НМРЛ IV стадии.

[0246] 23. Способ варианта осуществления 22, где НМРЛ представляет собой НМРЛ IIIB стадии или НМРЛ IV стадии.

[0247] 24. Способ по любому из вариантов осуществления 1-23, где способ представляет собой терапию первой линии.

[0248] 25. Способ по любому из вариантов осуществления 1-24, где композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся парентерально.

[0249] 26. Способ по варианту осуществления 25, где композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, и средство на основе платины вводятся внутривенно.

[0250] 27. Способ по любому из вариантов осуществления 1-26, где композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится без какой-либо стериоидной премедикации и/или без профилактического применения G-CSF.

[0251] 28. Способ по любому из вариантов осуществления 1-27, где композиция, включающая наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, вводится в течение 30 минут.

[0252] 29. Способ по любому из вариантов осуществления 1-28, где средство на основе платины представляет собой карбоплатин.

[0253] 30. Способ по любому из вариантов осуществления 1-29, где субъект представляет собой человека.

[0254] Специалистам в данной области будет понятно, что в пределах объема и сущности настоящего изобретения возможно несколько вариантов осуществления. Теперь изобретение будет более подробно описано путем ссылки на следующие не ограничивающие примеры. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но, конечно, ни в коей мере не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. III фаза рандомизированного испытания Nab-паклитаксела и карбоплатина®, по сравнению с таксолом® и карбоплатином®, в качестве терапии первой линии у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ)

[0255] В клиническом исследовании сравнивали ответ заболевания на лечение (с использованием критериев RECIST) Nab-паклитакселом плюс карбоплатином (AUC=6) в сравнении с таксолом® и карбоплатином (AUC=6) в виде терапии первой линии у пациентов с запущенным НМРЛ. В клиническом исследовании также сравнивали частоту степеней токсичности с использованием CTCAE (Общих терминологических критериев побочных явлений); выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS); выживаемости пациентов; длительности ответа на лечение у пациентов, поддающихся лечению; оцениваемых фармакокинетических параметров и оцениваемого секретируемого кислотного и богатого цистеином белка (SPARC) и других молекулярных биомаркеров в ткани опухоли и периферической крови и определением их возможной корреляции с исходами в отношении эффективности.

Проектирование лечения

[0256] Это была III фаза контролируемого, рандомизированного, многоцентрового исследования, предназначенного для оценки безопасности/переносимости и противоопухолевого эффекта комбинированной терапии внутривенным ввением Nab-паклитаксела/карбоплатина, по сравнению с эффектом комбинированной терапии таксолом/карбоплатином в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ. Пациентов рандомизировали по группам лечения одной из двух комбинаций лекарственных средств.

[0257] Исходные оценки выполняли для всех пациентов с целью определения приемлемости для исследования. Эти оценки завершали в пределах 28 дней после рандомизации.

[0258] В исходном состоянии выполняли следующие клинические оценки, включавшие: a) медицинский анамнез (включая конкретную информацию относительно предшествующего лечения и сердечной патологии); b) тест на беременность с определением β-hCG (β-человеческого хорионического гонадотропина) (только для женщин детородного потенциала) проводили в пределах 72 часов после первого введения исследуемого лекарственного средства для определения приемлемости пациентки для исследования; c) ЭКГ в 12 отведениях; d) взятие образцов крови для оценки молекулярных биомаркеров; e) CT (компьютерно-томографическое) сканирование грудной клетки, печени и брюшной полости и любые другие исследования, требуемые для визуализации опухоли; f) исходное медицинское радиологическое сканирование костей выполняли у любого пациента с клиническими симптомами возможных метастазов в кости; g) КТ сканирование головы или МРТ мозга (если существует симптоматология метастазов в мозг); h) определение роста, массы тела и расчет BSA (площади поверхности тела); i) физикальное обследование и использование шкалы функционального статуса ECOG (Zubrod); j) оценку сопутствующей медикаментозной терапии (только лекарственных средств, принимавшихся в пределах 30 дней до регистрации данных во время исходного посещения); k) оценку периферической нейропатии (оценки врача и пациента); l) жизненно важные признаки; m) общий анализ крови, лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов; и n) набор клинических биохимических показателей (минимально включающий сывороточные трансаминазы, билирубин, щелочные фосфатазы, глюкозу, BUN (азот мочевины крови) и креатинин). Один и тот же метод визаулизации использовали в исходном состоянии и в течение всего исследования. КТ изображение получали в соответствии со спецификациями, представленными в критериях RECIST.

[0259] Фазовые оценки лечения - Пациенты возвращались в пределах 7 дней после рандомизации для начала 1-го цикла введения исследуемого лекарственного средства. Посещения, при которых оценки ответа на лечение не выполняли, происходили в пределах ±2 дней от даты планируемого посещения. Оценки ответа на лечение выполняли каждые 6 недель, в любое время в течение 6-й недели. Если доза пропускалась вследствие токсичности в течение цикла, то эта доза не должна была составляться и должна была регистрироваться как пропущенная доза.

[0260] Перед введением или в 1-й день каждого цикла выполняли следующие оценки, включая: a) физикальное обследование (в 1-й день каждого цикла или в пределах 1-й недели перед 1-ым днем каждого цикла) и использование шкалы функционального статуса ECOG; b) взятие образцов крови для оценки молекулярных биомаркеров (1-й день 3-го, 5-го, 7-го циклов и т.д.); c) массу тела; d) оценку сопутствующей медикаментозной терапии; e) оценку периферической нейропатии (в 1-й день каждого цикла или в пределах 1 недели перед 1-ым днем каждого цикла); f) жизненно важные признаки; g) оценку побочных явлений (каждой дозы); h) общий анализ крови (CBC), лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов; и i) набор клинических биохимических показателей (минимально включающий сывороточные трансаминазы, билирубин, щелочные фосфатазы, глюкозу, BUN (азот мочевины крови) и креатинин).

[0261] Следующие оценки выполняли еженедельно (8-й и 15-й дни) в течение каждого цикла, включая: a) оценку сопутствующей медикаментозной терапии; b) оценку побочных явлений; и c) общий анализ крови, лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов. КТ сканы грудной клетки, печени и брюшной полости и любые другие исследования, требуемые для визуализации опухоли, выполняли через каждые 6 недель, пока проводилось лечение.

[0262] Оценки в конце исследования - Оценку в конце исследования выполняли, когда исследование завершалось по любой причине. Лабораторные и клинические оценки выполняли для оценки побочных явлений во время окончания лечения. Пациентов, у которых не развилось прогрессирующее заболевание перед прекращением лечения, обследования с визуализацией опухоли через каждые 6 недель проводили до тех пор, пока не было документировано прогрессирование опухоли.

[0263] Оценки в конце лечения включали следующие: a) физикальное обследование и использование шкалы функционального статуса ECOG; b) КТ сканы грудной клетки, печени и брюшной полости и любые другие исследования, требуемые для визуализации опухоли (только если требовалось по определенной схеме визуализации в исследовании); c) массу тела; d) оценку сопутствующего медикаментозного лечения; e) оценку периферической нейропатии; f) жизненно важные признаки; g) оценку побочных явлений; h) общий анализ крови, лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов; и i) набор клинических биохимических показателей (минимально включающий сывороточные трансаминазы, билирубин, щелочные фосфатазы, глюкозу, BUN и креатинин).

[0264] Оценки побочных явлений (AE) при последующем наблюдении - Получали данные о любом AE или тяжелом побочном явлении (SAE), начало которых происходило от первой дозы исследуемого лекарственного средства до 30 дней после последней дозы исследуемого лекарственного средства или EOS (в конце исследования) (в зависимости от того, какое из них позднее). Наблюдение для выявления AE проводили следующим образом: a) нетяжелые AE, кроме нейропатии, отслеживали в течение 30 дней после получения пациентом последней дозы исследуемого лекарственного средства; b) нейропатию отслеживали до тех пор, пока не наступало улучшение до 1-й степени, не проходило по меньшей мере 3 месяца без улучшения или ухудшения или пока пациент не начинал любую другую противораковую терапию во время периода наблюдения; и c) все SAE (независимо от связи с исследуемым лекарственным средством) прослеживали до их разрешения.

[0265] Оценки при последующем наблюдении включали исследования, необходимые для документации разрешения или персистенции любого не разрешившегося AE, и они включали, например: a) физикальное обследование и использование шкалы функционального статуса ECOG; b) КТ сканы грудной клетки, печени и брюшной полости и любые другие исследования, требуемые для визуализации опухоли; c) массу тела; d) оценку сопутствующего медикаментозного лечения; e) оценку периферической нейропатии; f) жизненно важные признаки; g) оценку побочных явлений; h) общий анализ крови, лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов; и набор клинических биохимических показателей.

[0266] Наблюдение после исследования для оценки выживаемости пациентов - Состояние пациентов продолжали оценивать после исследования по телефону в течение 6 месяцев, а затем в последующем через каждые 3 месяца в течение 12 месяцев (полный срок наблюдения 18 месяцев) для получения данных выживаемости после исследования.

[0267] Отмена - Пациентов исключали из исследования, если происходило любое из следующих явлений: a) прогрессирование заболевания; b) развитие токсичности, которая была неприемлемой, по мнению исследователя; c) пациент отказывался продолжать лечение; d) если после второго снижения дозы наблюдался рецидив нейтропении 4 степени или любой другой гематологической токсичности, относящейся к 3 или 4 степени, или любое не миелосуппрессивное AE 3 или 4 степени, если по усмотрению исследователя, не имелось свидетельство продолжающегося благоприятного эффекта для пациента, которое перевесило риск рецидивирующей токсичности; e) начало другой противораковой терапии; или f) по мнению исследователя, в интересах пациента лучше всего прекратить исследование.

[0268] Резюме протокола исследования представлено в таблице 1.

Критерии включения/исключения

[0269] Пациент подлежал включению в данное исследование, если результаты его обследования соответствовали всем следующим критериям: 1) гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ IIIB или IV стадии; 2) мужчина или не имеющая беременности и не имеющая лактации женщина в возрасте ≥18 лет (если пациентка относится к категории женщин детородного потенциала, о чем свидетельствуют регулярные менструальные периоды, то она должна иметь отрицательный сывороточный тест беременности (β hCG), документированный в пределах 72 часов после первого введения исследуемого лекарственного средства, и, если женщина сексуально активна, то пациентка должна согласиться на использование контрацепции, которую исследователь считает адекватной и целесообразной); 3) отсутствие других текущих активных злокачественных процессов; 4) рентгенологически документированное выраженное заболевание (определяемое присутствием по меньшей мере одного рентгенологически документированного измеряемого очага поражения); 5) пациенты не должны были ранее получать химиотерапию для лечения метастатического заболевания (адъювантная терапия допускалась при условии, что цитотоксическая химиотерапия была завершена за 12 месяцев до начала исследования); 6) ожидаемая выживаемость >12 недель; 7) функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1; 8) у пациента имелись следующие результаты анализа крови в исходном состоянии: a) ANC (абсолютное количество нейтрофилов) ≥1,5×10⁹ клеток/л; b) тромбоциты ≥100×10⁹ клеток/л; и c) Hgb (гемоглобин) ≥9 г/дл; и 9) у пациента имелись следующие результаты анализа биохимических показателей крови в исходном состоянии: a) AST (SGOT) (аспартат-трансаминаза (сывороточная глутамат-оксалоацетат амино-трансфераза)), ALT (SGPT) (аланин-аминотрасфераза (сывороточная глутамат пируват трансаминаза)) ≤2,5× верхнего предела нормального диапазона (ULN) или ≤5,0× ULN, если имеются метастазы в печень; b) общий билирубин ≤ ULN, и c) креатинин ≤1,5 мг/дл.

[0270] Пациент не подлежал включению в данное исследование, если применим любой из следующих критериев: 1) свидетельство наличия активных метастазов в мозг, включая лептоменингиальное вовлечение (предыдущее свидетельство наличия метастаза в мозг допускалось только в случае его лечения и стабильного характера, и отсутствия лечения по меньшей мере в течение 1 месяца); 2) единственное свидетельство заболевания было не определяемым; 3) у пациента имелась ранее существовавшая периферическая нейропатия 2, 3 или 4 степени (по CTCAE); 4) пациент получал лучевую терапию в последние 4 недели, за исключением случаев воздействия только на не целевой очаг поражения (предыдущее облучение целевого очага поражения допускалось, только если имелось отчетливое прогрессирование очага поражения со времени завершения облучения); 5) у пациента имелось клинически значимое сопутствующее заболевание; 6) пациент получал лечение любым исследуемым лекарственным средством в пределах предшествующих 4 недель; 7) у пациента в анамнезе имелась аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых лекарственных средств; 8) у пациента были серьезные факторы риска, вовлекающие любую из основных органных систем, так что исследователь считает небезопасным для пациента введение экспериментального исследуемого лекарственного средства; или 9) пациент был участником выполнения любого другого клинического протокола или исследовательского испытания, которое включало проведение экспериментальной терапии и/или использование терапевтических устройств.

Дозировки и введение

[0271] Пациентов с НМРЛ рандомизировали в одну из 2 групп лечения. Группа лечения A была предназначена для введения Nab-паклитаксела/карбоплатина, а группа лечения B была предназначена для введения таксола/карбоплатина. Было приблизительно 525 пациентов с назначенным лечением (ITT) на группу.

[0272] Nab-паклитаксел или таксол® вводили в настоящем исследовании только в комбинации с карбоплатином, т.е. с исследуемым лекарственным средством не вводили других дополнительных химиотерапевтических средств. Пациенты не могли участвовать ни в каком другом клиническом регламентированном исследовании или экспериментальном испытании, которое включало введение экспериментального терапевтического средства и/или применение экспериментальных устройств для предполагаемого лечения при включении в настоящее исследование.

[0273] Можно было вводить средства поддерживающей терапии, такие как противорвотные и обезболивающие препараты, и эритропоэтин. Допускалось одновременное лечение бисфосфонатами. G-CSF вводили в соответствии с инструкциями, описанными в настоящей заявке.

[0274] Пациенты могли продолжать лечение при отсутствии прогрессирования заболевания и неприемлемой токсичности, пока их лечащий врач считал, что это наилучшим образом соответствует их интересам. В целом, при условии адекватной переносимости схемы лечения, поощрялось получение пациентами по меньшей мере 6 циклов лечения для обеспечения возможности адекватной оценки схемы лечения. Пациентов, которые прекратили лечение перед развитием прогрессирующего заболевания, наблюдали без дальнейшего лечения до тех пор, пока не было документировано прогрессирование заболевания или до тех пор, пока лечащий врач не считал необходимым назначение дополнительного лечения.

Группа лечения A (Nab-паклитаксел/карбоплатин)

[0275] В течение фазы лечения, пациенты, рандомизированные в эту группу, внутривенно получали Nab-паклитаксел в дозе 100 мг/м², вводимый один раз в неделю (1-й, 8-й и 15-й дни каждого цикла) в течение приблизительно 30 мин без какой-либо стероидной премедикации и без профилактического введения G-CSF (пока не производятся описанные в настоящей заявке модификации) с последующим введением карбоплатина в дозе AUC=6 в 1-й день каждого цикла, повторяли через каждые 3 недели. Карбоплатин внутривенно вливали в течение 30-60 мин после инфузии Nab-паклитаксела.

[0276] Допускалось максимум два уменьшения дозы от первоначальной дозы: a) первое уменьшение дозы: Уменьшение дозы Nab-паклитаксела до 75 мг/м² и карбоплатина до AUC 4,5 (уменьшение на 25%) и b) второе уменьшение дозы: Уменьшение дозы Nab-паклитаксела до 50 мг/м² и карбоплатина до AUC 3,0 (уменьшение на 50%).

[0277] Введение Nab-паклитаксела не проводили в начале исследования или в 1-й день цикла до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не возвращалось к ≥1,5×10⁹ клеток/л, и количество тромбоцитов возвращалось к ≥100×10⁹ клеток/л. Для каждой последующей еженедельной дозы Nab-паклитаксела, у пациентов было ANC ≥0,5×10⁹ клеток/л и количество тромбоцитов >50×10⁹ клеток/л. Если ANC и количество тромбоцитов были неадекватными для лечения в эту неделю, то дозу следовало удерживать и возобновить введение на следующей неделе, при условии, что ANC составило ≥0,5×10⁹ клеток/л и количество тромбоцитов >50×10⁹ клеток/л. Последующую дозу следует уменьшать, только если имеется соответствие представленным ниже критериям. Nab-паклитаксел не вводили, если параметры печеночной функции находились за пределами диапазона, который был установлен для включения в исследование.

Группа лечения B (таксол/карбоплатин)

[0278] Во время фазы лечения, пациенты, рандомизированные в эту группу, внутривенно получали таксол® в дозе 200 мг/м², вводимый в течение 3 ч, со стандартной премедикацией с последующим введением карбоплатина в дозе AUC=6, повторяемым через каждые 3 недели (оба препарата вводили в 1-й день каждого цикла). Карбоплатин внутривенно вливали в течение 30-60 мин.

[0279] Допускалось максимум 2 снижения дозы от первоначальной дозы: a) 1-е снижение дозы: Уменьшение дозы таксола® до 150 мг/м² и карбоплатина до AUC 4,5 (снижение на 25%) и b) 2-е снижение дозы: Уменьшение дозы таксола® до 100 мг/м² и карбоплатина до AUC 3,0 (снижение на 50%).

[0280] Таксол® и карбоплатин не вводили в начале каждого цикла до тех пор пока абсолютное количество нейтрофилов не возвращалось до ≥1,5×10⁹ клеток/л и количество тромбоцитов не возвращалось до >100×10⁹ клеток/л. Ни одно из лекарственных средств не вводили в начале цикла, если параметры печеночной функции находились за пределами диапазона, который был установлен для включения в исследование.

Nab-паклитаксел

[0281] Каждый 50-миллилитровый флакончик одноразового применения содержал 100 мг паклитаксела и человеческий альбумин (HA) в качестве стабилизатора. Влагосодержание Nab-паклитаксела в каждом флакончике восстанавливали использованием стерильного шприца объемом 50 или 60 см³ для инъекции 20 мл инъекционного 0,9% раствора хлорида натрия или эквивалента в каждый флакончик в течение периода не менее чем 1 мин (суспензия 5 мг/мл). Использование магистральных фильтров в целом не требовалось; при их использовании, не применяли магистральные фильтры с размером пор <15 микрон (15 мкм).

Таксол

[0282] Описание и состав указаны на вкладыше упаковки таксола® (последняя версия информации о назначении представлена в Руководстве по исследованию). Таксол® (паклитаксел) разводили в 0,9% растворе хлорида натрия для инъекций по Фармакопее США; 5% растворе декстрозы для инъекций по Фармакопее США; 5% растворе декстрозы и 0,9% растворе хлорида натрия для инъекций по Фармакопее США; или 5% растворе декстрозы в растворе Рингера для инъекций до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Таксол® вводили через магистральный фильтр с микропористой мембраной не более чем 0,22 мкм.

Карбоплатин

[0283] Химическое название карбоплатина - цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,О')платина(II). Влагосодержание лиофилизированного порошка карбоплатина восстанавливали для внутривенного вливания, используя разбавитель и объем, в соответствии с инструкциями на вкладыше упаковки. Дозировку карбоплатина определяли на основании формулы Калверта: доза карбоплатина (мг)=(Целевая AUC)×(GFR (скорость клубочковой фильтрации)+25)). В целях данного протокола, GFR считается эквивалентным выведению креатинина (рассчитанного способом Кокрофта и Голта, 1976 г.). Для расчета дозы карбоплатина (общая доза в мг, а не в мг/м²): мг карбоплатина=(6)×(CrCl+25). Для страдающих ожирением пациентов, определенных как имеющих индекс массы тела (BMI) >30 кг/м², следует использовать безжировую массу тела в килограммах в приведенной выше формуле для расчета выведения креатинина, вместо действительной массы тела.

Модификации дозы (все группы лечения)

[0284] Правила для пропуска дозы - Пропущенный прием дозы 1-го дня: Если удерживаемую или пропущенную дозу следует ввести в 1-й день следующего цикла, то следующий цикл не считали начавшимся до дня, когда пациенту действительно вводили первую дозу (т.е. D1-D8-D15, X-D1-D8-D15 и т.д.). Доза 8-го дня была пропущена: Цикл продолжали в соответствии с протоколом при не введенной одной дозе (т.е. D1-D8-D15, D1-X-D15, D1-D8-D15 и т.д.). Введение в 15-й день производилось в соответствии с календарем цикла, если это позволяли результаты определения количества форменных элементов крови и биохимических показателей. Доза 15-го дня была пропущена: Цикл продолжали в соответствии с протоколом при не введенной одной дозе (т.е. D1-D8-D15, D1-D8-X, D1-D8-D15 и т.д.). Введение в 1-й день производилось в соответствии с календарем цикла, если это позволяли результаты определения количества форменных элементов крови и биохимических показателей.

[0285] Гематологическая токсичность - Исследуемые препараты вводили, только если печеночная функция была в пределах параметров, установленных в критериях пригодности к включению в исследование. Токсическое воздействие на печень могло происходить, но оно было нечастым. Поэтому, нарушение функции печени, которое возникало, пока пациент участвовал в исследовании, побудило к проведению определения причины, включая возможность возникновения прогрессирующего метастатического заболевания и гепатотоксичности вследствие совместной медикаментозной терапии. В таблице ниже представлены установки по осуществлению снижений дозы и лечению фактором роста по поводу гематологической токсичности для обеих групп лечения:

[0286] Введение колониестимулирующего фактора - Колониестимулирующие факторы могут вводиться в соответствии с учрежденческими установками по лечению нейтропенической лихорадки или инфекций, связанных с нейтропенией.

[0287] Реакции гиперчувствительности - Незначительные симптомы, такие как приливы, кожные реакции, отдышка, гипотония или тахикардия, могут потребовать временного прерывания вливания. Однако тяжелые реакции, такие как требующая лечения гипотония, требующая применения бронхолитических средств отдышка, ангиоотек или генерализованная сыпь, требуют немедленного прекращения введения исследуемого лекарственного средства и агрессивной симптоматической терапии. Пациентов, у которых развились тяжелые реакции гиперчувствительности на любой из исследуемых лекарственных препаратов, не подвергали опасности, связанной с повторным введением исследуемого лекарственного препарата. Продолжали лечение только остающимся лекарственным препаратом.

[0288] Снижение дозы по поводу не гематологической токсичности - В таблице 3 представлены установки по снижениям доз по поводу не гематологической токсичности.

[0289] Периферическая нейропатия - Лечение приостанавливали у пациентов, которые перенесли периферическую нейропатию ≥3 степени. Лечение могло возобновляться на следующем более низком уровне дозы (см. раздел «Снижения дозы» выше) в последующих циклах после ослабления периферической нейропатии до ≤1-й степени. Время до разрешения в ≤1-ю степень представляло собой длительность побочного явления, используемую для регистрации побочного явления.

[0290] Кожная токсичность - У пациентов с развившейся кожной токсичностью 2-й или 3-й степени дозу снижали на 1 уровень дозы. Если пациент продолжал испытывать эти реакции, несмотря на снижение дозы, лечения прерывали. У пациентов с развившейся кожной токсичностью 4-й степени лечение прекращали.

[0291] Желудочно-кишечная токсичность - Если возникал мукозит или диарея 3-й степени, то применение исследуемого лекарственного препарата приостанавливали до разрешения в ≤1 степень, затем возобновляли на следующем более низком уровне дозы (см. раздел «Снижения дозы» выше). У пациентов с развившимся мукозитом или диареей 4-й степени лечение прекращали.

[0292] Другие виды токсичности - Если развивалась токсичность ≤2-й степени, то с ней по возможности справлялись симптоматически без снижения дозы. Если токсичность была ≥3-й степени, то лечение приостанавливали до разрешения до 0, 1-й или 2-й степени или исходного уровня, если исходный уровень был больше, чем 1-я степень, затем возобновляли при медицинской целесообразности на следующем, более низком уровне дозы (см. раздел «Снижения дозы» выше). Рецидив токсичности 3-й или 4-й степени после 2 снижений дозы требовал прекращения лечения.

[0293] Отсрочки введения дозы - У пациентов, лечение которых было отсрочено на ≥3 недель вследствие персистирующей токсичности, последующие дозы снижали на 1 уровень дозы.

[0294] Досрочное завершение участия в исследовании - Если побочное явление, которое потребовало снижения дозы, рецидивировало после того как доза дважды снижалась, то лечение пациента в целом прекращалось несмотря на то, что, по мнению исследователя, было свидетельство продолжающегося благоприятного воздействия на пациента, которое перевешивало риск рецидива токсичности.

Исходы в отношении эффективности

[0295] Первичным исходом эффективности была процентная доля пациентов, которые достигли объективного, подтвержденного, полного или частичного ответа на лечение на основании маскированного рентгенологического контрольного исследования с использованием установок по оценке ответа на лечение по критериям RECIST. Ключевые вторичные исходы эффективности включали a) выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS); b) выживаемость пациентов; c) процентную долю пациентов со стабильным течением заболевания в течение ≥16 недель или подтвержденного полного или частичного ответа на лечение (т.е. частота контроля над заболеванием); d) длительность ответа на лечение у пациентов, проявляющих ответ на лечение; и e) корреляция SPARC и других молекулярных биомаркеров с исходами эффективности.

[0296] Опухоли оценивали в исследовании с использованием визуализации через каждые 6 недель во время лечения (в любое время в течение 6-й недели). У пациентов, у которых не было прогрессирования опухоли к концу лечения, выполняли повторную визуализацию через каждые 6 недель до тех пор пока не было документировано прогрессирование опухоли. Вторичные анализы включали выживаемость без прогрессирования опухоли, длительность ответа на лечение у проявляющих ответ на лечение пациентов, частоту контроля над заболеванием и выживаемость пациентов. Безопасность и переносимость контролировали посредством регистрации побочных явлений и серьезных побочных явлений, лабораторных отклонений от нормы и количества пациентов, претерпевших модификации дозы, прерывания введения и/или преждевременное прекращение введения исследуемого лекарственного препарата. Пациентов считали поддающимися лечению, если у них достигался объективный, полный или частичный ответ на лечение, в соответствии с установками RECIST. Пациентов, которые прекращали участие в исследовании на его ранних сроках или которые были рандомазированы в группу лечения, но не получали его, не заменяли.

Измеряемый и не измеряемый очаг поражения

[0297] Определение измеряемого очага поражения в исходном состоянии зависело от технических факторов исследований с визуализацией, которые использовались для оценки состояния пациента. Рекомендации параметров визуализации были основаны на Практических установках и Технических Стандартах Американской Коллегии Радиологов (ACR). Предложение по модификации размера измеряемых очагов поражений в исходном состоянии до двух (2) раз интервала реконструкции исходных/скрининговых исследований согласовывалось с определением RECIST для измеряемого очага поражения. Очаги поражения, которые могут быть точно измерены по меньшей мере в одном (1) протяжении, с самым длинным диаметром (LD) ≥ двадцати (20) мм обычными методиками, когда обычные сканы выполняли с интервалом реконструкции десять (10) мм или менее, представляли собой измеряемые очаги поражения. Очаги поражения, которые можно было точно измерить по меньшей мере в одном (1) протяжении, с самым длинным диаметром (LD), в два (2) раза большим, чем интервал реконструкции (RI) спирального КТ скана. Минимальный размер измеряемого очага поражения составляет десять (10) мм. Определение целевого заболевания не изменялось и определялось на основании исходного скана.

[0298] Все другие очаги поражения, которые не соответствовали критериям описанного выше измеряемого заболевания, а также другие действительно не измеряемые очаги поражений считались не измеряемыми.

Ответ на лечение целевого и не целевого очага поражения

[0299] Ответ на лечение в каждую точку времени оценивали в виде комбинации ответа на лечение целевых и не целевых очагов поражений, а также по присутствию новых очагов поражения.

[0300] До десяти (10) целевых очагов поражения, максимум пять (5) на орган, были выбраны для измерения в течение хода исследования. Распределение этих целевых очагов поражения было репрезентативным для заболевания субъекта в целом. Целевые очаги поражения не были выбраны из ранее облученной области, пока очаги поражения в тех областях не имели документированного прогрессирования. Целевые очаги поражения были измеряемы в исходном состоянии. Для любого целевого очага поражения в любую точку времени измерения производили и регистрировали в одном протяжении. Измеряли и регистрировали самый длинный размер каждого целевого очага поражения. Самый длинный размер целевых очагов поражения суммировали для получения суммы самых длинных диаметров (SLD). Исходную SLD использовали в качестве эталона для дополнительной характеристики объективного ответа опухоли на лечение в целевых очагах поражения. Для рассмотрения прогрессирующего заболевания, самый низкий уровень SLD для целевых очагов поражения использовали в качестве эталона.

[0301] Для случаев, когда не был идентифицирован целевой очаг поражения, оценку прогрессирования опухоли проводили на основании оценок не целевого очага поражения или развития новых очагов поражения. Ответ на лечение (PR или CR) и SD не оценивали у лиц, у которых целевые очаги поражения не были идентифицированы в исходном состоянии.

[0302] Следующие правила применяли при выборе целевых очагов поражения у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию: a) предыдущее облучение подмышечной области (т.е. предшествующее облучение в анамнезе, включающее термин «подмышечная область», «подмышечные» или другой родственный термин(ы)) не мешало выбору измеряемых очагов поражения в грудной стенке или грудной клетке в качестве целевых очагов поражения); b) предшествующее облучение молочных желез (т.е. предшествующее облучение в анамнезе, включающее термин «молочная железа») или облучение грудной стенки (т.е. предшествующее облучение в анамнезе, включающее термин «грудная стенка» или другой родственный термин(ы)) препятствовало выбору очагов поражения грудной стенки в качестве целевого заболевания для очагов поражения грудной стенки, находящихся на той же стороне, что и участок облучения грудной стенки; c) предшествующее облучение костей (например, позвоночника, ребер, костей таза, бедренной кости и т.д.) не препятствовало выбору измеряемых очагов поражения в прилегающих структурах, кроме тех случаев, когда были очевидны признаки лучевого повреждения (например, рубцевание); и d) предшествующее облучение мягкой ткани (например, надключичное облучение, облучение внутренних лимфоузлов молочных желез и т.д.) препятствовало выбору измеряемого заболевания в участке облучения, кроме тех случаев, когда очаги поражения появились вновь с момента завершения облучения.

[0303] Все участки заболевания, присутствующие в исходном состоянии, не классифицированные в качестве целевых очагов поражения, классифицировали как не целевые очаги поражения. Все не целевые очаги поражения количественно оценивали в каждую последующую точку времени. Примеры не целевых очагов поражения включали: a) все очаги поражения костей, независимо от модальности, используемой для их оценки; b) лептоменингиальное заболевание; c) лимфангиит кожи или легких; d) кистозные очаги поражения; e) облученные очаги поражения, которые не проявили прогрессирования; f) измеряемые очаги поражения за пределами максимального числа 10; g) группы очагов поражения, которые являются мелкими и многочисленными; и h) выпот в плевральную полость/выпот в полость перикарда/асцит.

[0304] Однозначные новые очаги поражения представляли собой те, которые не присутствовали в исходном состоянии. В каждую точку времени определяли присутствие новых очагов поражения. Новые многоочаговые или милиарные заболевания любого размера считали новым очагом поражения. Очаги поражения, которые встречались (после исходной оценки) в анатомических очагах поражения, которые не сканировались в исходном состоянии, считались новыми очагами поражения и представляли прогрессирование заболевания. Очаги поражения, которые присутствовали, в последующем были устранены и затем рецидивировали, считали новыми очагами поражения, представляющими прогрессирование заболевания.

Ответ на лечение

[0305] Ответ на лечение определяли в соответствии с установками Критериев оценки эффективности лечения при солидных опухолях (RECIST) (Therasse P. et al. J Natl Cancer Inst. 2000, 92:205-216). В исследовании использовали установки RECIST с коррекциями на основании принятой в настоящее время практики медицинского сообщества. В положениях маскированного рентгенологического контрольного исследования, которое было проведено Пиктографической медицинской визуализацией, кратко изложены модификации первоначальных установок RECIST.

[0306] Ответ на противоопухолевое лечение определяли как процент пациентов, которые достигли объективного, подтвержденного ответа на лечение (полного или частичного ответа на лечение). Также регистрировали частоту контроля над заболеванием (SD в течение по меньшей мере 16 недель или подтвержденный CR или PR). Первичным исходом эффективности была процентная доля пациентов, которые достигли объективного, подтвержденного полного или частичного ответа на лечение на основании маскированной рентгенологической оценки ответа на лечение. Преимущество Nab-паклитаксела/карбоплатина перед таксолом/карбоплатином было установлено, когда нижняя граница 95,1% CI (ДИ, доверительного интервала) составляет pA/pT >1,0. В дополнение к отношению частоты ответа на лечение (pA/pT) и его 95,1% ДИ, следующие показатели были представлены для каждой схемы лечения: размер образца, общая частота ответа на лечение и 95% ДИ частоты ответа на лечение. Сравнение частот ответа на лечение при различных схемах лечения тестировали с использованием критерия хи-квадрат.

[0307] Изменения процентной доли SLD оценивали по следующим формулам: 1) при определении полного ответа на лечение или частичного ответа на лечение: ((Последующая величина - Исходная величина)/Исходная величина) × 100 и 2) при определении прогрессирования заболевания: (Последующая величина - Самая маленькая величина с начала лечения)/(Самая маленькая величина с начала лечения) × 100.

[0308] Следующие определения использовали для оценки ответа на лечение на основании целевых очагов поражения в каждую точку времени после исходного уровня: Полный ответ на лечение (CR): Исчезновение всех целевых очагов поражения. Частичный ответ на лечение (PR): Уменьшение по меньшей мере на 30% SLD целевых очагов поражения, принимая в качестве эталона исходной SLD. Стабильное течение заболевания (SD): Ни достаточное сокращение объема целевых очагов поражения для отнесения к категории PR, ни достаточное увеличение для отнесения к категории PD, принимая в качестве эталона самую маленькую величину SLD с начала лечения. Прогрессирующее заболевание (PD): Увеличение по меньшей мере на 20% SLD целевых очагов поражения, принимая в качестве эталона самую низкую величину SLD, зарегистрированную с начала лечения, или присутствие одного или более новых очагов поражения. Оценка невозможна (UE): Целевой очаг поражения, присутствующий на исходном уровне, который не был измерен или который невозможно было оценить, приводя к невозможности определения состояние этой конкретной опухоли для рассматриваемой точки времени. Если SLD невозможно определить в некую точку времени и правила для PD не применимы, эффект лечения по категории CR, PR или SD, не мог быть приписан для этой точки времени, и эффект лечения оценивали в эту точку времени как UE. Неприменимо (NA): В исходном состоянии не были идентифицированы целевые очаги поражения. У пациентов без идентифицированных целевых очагов поражения в исходном состоянии невозможно было оценить эффективность лечения. У этих пациентов оценивали только прогрессирование заболевания. Не проводились (ND): Сканы для оценки целевых очагов поражения в эту точку времени не выполняли.

[0309] Каждый не целевой очаг поражения качественно оценивали в каждую точку времени. Эффект лечения каждого очага поражения в каждую точку времени оценивали по отношению к исходному состоянию. Прогрессирование оценивали в отношении самого маленького размера не целевых очагов поражения. Общий эффект лечения в отношении не целевого очага поражения оценивали как худший случай для не целевых очагов поражений в эту конкретную точку времени. Если не целевой очаг поражения классифицировали как UE/ND, кроме случаев, когда в доступных не целевых очагах поражения было идентифицировано прогрессирование процесса. Оценки эффекта лечения определяли следующим образом: Полный эффект лечения (CR): Исчезновение всех не целевых очагов поражения. Стабильное течение заболевания (SD): Персистенция одного или более не целевых очагов поражения, не квалифицируемых в категорию CR или PD. Прогрессирующее заболевание (PD): «Однозначное прогрессирование» существующего не целевого очага(ов) поражения или появление одного или более нового очага(ов) поражения считали прогрессирующим заболеванием. Если предстояла оценка PD для точки времени на основании только прогрессирования не целевого очага(ов) поражения, то требовалось выполнение дополнительных критериев. В этом случае, очаг(и) поражения, по которым проводится оценка PD, должны оцениваться ретроспективно относительно исходного состояния (или наименьшей величины) и сравниваться с рассматриваемой точкой времени. PD не целевого очага(ов) поражения в этом случае оценивали, когда SLD очага(ов) поражения увеличилась на 20% или более, и очаг(и) поражения имели размер, превышающий или равный 10 мм, в самом длинном измерении (LD) во время прогрессирования. Если не целевой очаг(и) поражения не соответствовали описанным количественным критериям, то их не оценивали как прогрессировавшие. Для жидкости в плевральной полости, асцита, выпотов в перикард и других скоплений жидкости, прогрессирование оценивали у субъекта, имеющего в остальном стабильное состояние или проявляющего ответ на лечение, когда увеличение количества жидкости составляло по оценке более чем 500 см³, и ее нельзя было отнести на счет рентгенологически идентифицированной доброкачественной причины. Невозможно оценить (UE): Любой не целевой очаг поражения, присутствующий в исходном состоянии, который не был измерен или который невозможно было оценить, что привело к неспособности определить состояние этой конкретной опухоли для рассматриваемой точки времени. Неприменимо (NA): в исходном состоянии не были идентифицированы не целевые очаги поражения. Не выполнялось (ND): В эту точку времени для оценки не целевых очагов поражения сканирования не выполнялись.

[0310] Частоту контроля над заболеванием (SD в течение ≥16 недель или подтвержденный CR или PR) анализировали таким же образом как объективный ответ на лечение.

Выживаемость без прогрессирования заболевания

[0311] Окончательный анализ для выявления PFS проводили, если у 70% пациентов имелось явление прогрессирования заболевания или смерть (по любой причине). Это было эквивалентно 735 явлениям, что обеспечивает показатель степени 85% при двусторонней ошибке 1 типа 0,049, для выявления отношения риска Nab-паклитаксела/карбоплатина к таксолу/карбоплатину (HRA/T) 0,80.

[0312] PFS анализировали с использованием способов Каплана-Майера. PFS определяли как время со дня рандомизации до начала прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине), в зависимости от того, что происходило первым, на основании маскированного рентгенологического контрольного исследования ответа на лечение. PFS для пациентов, которые достигли объективного, подтвержденного, полного или частичного ответа на лечение, представляли в виде показателя длительности ответа на лечение.

[0313] У пациентов, не имевших прогрессирования заболевания или не умерших, проводили повторный анализ в последнее известное время, когда у пациента не было прогрессирования заболевания. В случае, когда производилась паллиативная лучевая терапия или хирургическое вмешательство в участках очагов поражения, пациента повторно анализировали при последней оценке без документированного прогрессирования перед датой лучевой терапии или хирургического вмешательства. При наблюдении, пациентов, которые начали новую противораковую терапию (кроме лучевой терапии) перед документированным прогрессированием, повторно анализировали при последней оценке, когда у пациентов было документировано отсутствие прогрессирования заболевания.

[0314] Для оценки воздействия на PFS оценок ответа на лечение, не происходящих в регулярно запланированные точки времени оценки, частота этих не запланированных/внеплановых оценок была представлена для каждой схемы лечения. Кроме того, выполняли подтверждающий анализ чувствительности, при котором у пациентов с явлениями и повторными анализами, которые происходят во время, отличное от запланированной регулярной оценки, имелось время PFS на основании даты следующей запланированной регулярной оценки, а не действительной внеплановой даты. Для оценки воздействия одной пропущенной оценки ответа на лечение перед посещением с документированным прогрессированием заболевания, частота пропущенных оценок ответа на лечение была представлена схемой лечения. Кроме того, проводили два подтверждающих анализа чувствительности. При первом анализе чувствительности, этих пациентов повторно анализировали при последнем посещении, когда у пациента было документировано отсутствие прогрессирования заболевания. При втором анализе чувствительности, считали, что у пациентов было прогрессирование заболевания во время пропущенной оценки ответа на лечение.

[0315] Оценивали отношение риска Nab-паклитаксела/карбоплатины к таксолу/карбоплатине (HRA/T) и его 95,1% ДИ для PFS. Следующие показатели также оценивали для каждой схемы лечения: размер образца, число и процентная доля пациентов с прогрессированием заболевания или смертью, медианное PFS и 95% ДИ для медианного PFS. Кривую Каплана-Майера для PFS оценивали для каждой схемы лечения, и различия кривых тестировали с использованием логарифмического рангового критерия.

Выживаемость пациентов

[0316] Конечный анализ выживаемости пациентов проводили, если умирали 70% пациентов. Это было эквивалентно 735 случаям смерти, что обеспечивает показатель степени 85% при двусторонней ошибке 1 типа 0,049, для выявления отношения риска Nab-паклитаксела/карбоплатина к таксолу/карбоплатину (HRA/T) 0,80. Выживаемость пациентов определяли как время от дня рандомизации до смерти пациента (по любой причине). Выживаемость пациентов анализировали таким же образом как PFS.

Исходы безопасности/переносимости

[0317] Исходы безопасности/переносимости представляли собой частоту возникающих при лечении AE и SAE, лабораторные отклонения от нормы и частоту модификаций дозы, прерываний введения и/или преждевременного прекращения введения изучаемого лекарственного средства пациентам.

[0318] Где это было применимо, AE, возникающие во время исследования, распределяли по степеням в соответствии с CTCAE (Общими терминологическими критериями побочных явлений) NCI в версии v3.0 (CTCAE) (см. http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc. html). AE, которые не были включены в шкалу токсичности, обозначали как 1-ая степень = легкие, 2-ая степень = умеренные, 3-я степень = тяжелые, 4-я степень = угрожающие жизни и 5-я степень = смерть. AE, которые были определены как возможно, вероятно или определенно не связанные с исследуемым лекарственным средством, не требовали дополнительной оценки, но регистрировались. Введение исследуемого лекарственного средства могло быть прервано по поводу AE, по усмотрению исследователя. У пациентов, требовавших терапии по поводу токсичности, оценку проводили по меньшей мере один раз в неделю по показаниям в соответствии с тяжестью побочного явления.

[0319] В соответствии с системой градации побочных явлений NCI CTCAE, лабораторные величины 3 или 4 степени были описаны как «тяжелые» или «угрожающие жизни». Например, количество нейтрофилов <500/мм³ соответствовало бы лабораторным критериям как 4 степень («угрожающее жизни»). Это описание было не всегда синонимичным с оценкой критериев AE «тяжелой» степени как «угрожающего жизни». Определения AE и SAE представлены в настоящей заявке.

[0320] Для того, чтобы AE считались серьезными и соответствовали критериям «угрожающих жизни», в медицинском смысле они должны расцениваться как угрожающие «непосредственным риском смерти в результате возникшего явления», а не ввиду теоретической возможности угрожающих жизни последствий. В случае количества нейтрофилов <500/мм³, AE регистрировалось бы как AE в виде нейтропении 4 степени, но это автоматически не считалось SAE до тех пор, пока врач-исследователь не определял, что это представляло непосредственно угрожающее жизни пациента явление. В частности, не осложненную нейтропению 4-й степени не регистрировали как SAE. Нейтропению, связанную с лихорадкой, инфекцией или госпитализацией, регистрировали как SAE.

[0321] Различие между Nab-паклитакселом/карбоплатином и такослом/карбоплатином сравнивали с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Хенцеля.

[0322] Пациентов в популяции, получавшей лечение, наблюдали для отслеживания развития AE с момента начала введения исследуемого лекарственного препарата до конца исследования или 30 дней после окончания лечения, в зависимости от того, какой период был длиннее. Из получавшей лечение популяции могли быть исключены только пациенты с отчетливой документацией того, что исследуемый лекарственный препарат не вводился.

[0323] Периферическую нейропатию (ΡΝ) (сенсорную или моторную) регистрировали по степени, в соответствии с критериями NCI CTCAE. Когда степень PN изменяется (т.е. увеличивается или уменьшается), следует ввести дату прекращения существующего AE и начавшегося нового AE, отражающего новую степень.

Фармакокинетические исходы

[0324] PK (фармакокинетические) измерения Nab-паклитаксела проводили примерно через 0,25, 3,5 и 24 ч в точки времени после окончания инфузии для пациентов, рандомизированных для получения Nab-паклитаксела/карбоплатина в России, Украине, США и Канаде (приблизительно 100 пациентов). Фармакокинетическими параметрами были максимальная концентрация лекарственного препарата в плазме (C_max), площадь под кривой динамики во времени концентрации препарата в плазме (AUC и AUC_inf), «период полужизни» видимой концевой части кривой зависимости концентрации от времени (T_1/2), полное выведение из организма (CL) и объем распределения (V_z).

[0325] Метод редкого выборочного фармакокинетического (PK) контроля в сочетании с анализом трех-компартментальной модели использовали для определения PK параметров. AUC представляет собой важный показатель доступности лекарственного препарата или общего количества присутствующего метаболита.

[0326] Для оценки связи между воздействием лекарственного препарата и безопасностью, корреляцию самого низкого уровня ANC с оценками PK параметров (например, абсолютной AUC_inf) оценивали, используя анализ линейной регрессии с воздействием на PK параметр в модели. Трансформацию данных самого низкого уровня ANC рассматривали, если данные не имели нормального распределения. Для оценки связи между воздействием лекарственного препарата и эффективностью, корреляцию объективного, подтвержденного ответа на лечение (на основании замаскированного рентгенологического контрольного исследования) с расчетами PK параметров оценивали с использованием логистического регрессионного анализа с эффектом для PK параметра на модели. Для оценки связи между воздействием лекарственного препарата и биомаркерами, корреляцию каждого биомаркера с расчетами PK параметров оценивали с использованием логистического регрессионного анализа с эффектом для PK параметра на модели для биомаркеров с бинарными исходами и оценивали с использованием линейного регрессионного анализа с эффектом для PK параметра на модели для биомаркеров с непрерывными исходами.

Лабораторные оценки

[0327] Гематологические параметры - Для исследования максимальной степени миелосуппрессии, степень по критериям CTCAE в отношении WBC (количества лейкоцитов), ANC, количества тромбоцитов и концентрации гемоглобина суммировали по самой тяжелой степени для первого цикла терапии и по самой тяжелой степени в любое время во время лечения для каждой схемы лечения; тестирование различий схем лечения выполняли с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Хенцеля (CMH). Для каждой группы была представлена встречаемость пациентов с величинами биохимических показателей, соответствующими степени 3 или 4 по критериям CTCAE, которые возникли после первой дозы исследуемого лекарственного препарата. Был составлен список данных для пациентов с величинами биохимических показателей, соответствующими 3 или 4 степени.

[0328] Клинические биохимические показатели - Функции печени и почек были суммированы с использованием системы CTCAE для ALT, AST, общего билирубина и креатинина. Число и процентную долю пациентов, у которых была каждая степень CTCAE, суммировали по самой тяжелой степени для первого цикла терапии и по самой тяжелой степени в любое время во время каждой схемы лечения; тестирование различий схем лечения выполняли с использованием теста CMH. Для каждой группы была представлена частота выявления пациентов с биохимическими показателями, соответствующими степени 3 или 4 по критериям CTCAE, которые возникли после первой дозы исследуемого лекарственного препарата. Был составлен список данных для пациентов с биохимическими показателями, соответствующими 3 или 4 степени.

Оценка молекулярных биомаркеров

[0329] Опухолевые биомаркеры (мРНК и ДНК) исследовали для оценки возможности прогностического применения при идентификации проявляющих и не проявляющих ответ на лечение субъектов в обеих группах лечения. Молекулярные биомаркеры оценивали на архивных залитых в парафин (PE) образцах опухолевой ткани пациентов, включенных в испытание. Образцы крови для оценки молекулярных биомаркеров брали в пределах двух недель перед началом лечения и затем через цикл (1-й день 3-го, 5-го, 7-го циклов и т.д.). Если пациент участвовал и в получении фармакокинетических замеров, и в необязательном взятии крови для анализа биомаркеров, то взятие исходного образца крови для исследования биомаркеров выполняли по меньшей мере за 2 дня до 1-го дня для уменьшения количества крови, забираемой при каждой пункции вен. В каждую точку взятия проб для оценок молекулярных биомаркеров, забирали приблизительно 25 мл крови.

[0330] Эти биомаркеры включают анализ и РНК, и ДНК, выполненный с использованием ПЦР, на основании количественных анализов. Для биомаркеров ДНК, исследовали потерю гетерозиготности (LOH) полиморфизма одиночного нуклеотида (SNP), мутацию в гене Kras и метилирование промотерной области связанных с опухолью генов и для опухолевой ткани, и для крови. Экспрессию молекулярных биомаркеров, таких как SPARC в PE опухолевых тканях оценивали для выявления экспрессии мРНК и специфического эпигенетического (метилирования промотерного гена) статуса для определения потенциальной возможности его клинико-патологического использования, связанного с лечением Nab-паклитакселом. Целью была оценка специфических связанных с опухолью генов для стимулирующей и подавляющей регуляции и для идентификации типов экспрессии специфических генов или специфических биомаркеров, которые относятся к эффективности лечения и исходу заболевания. Кроме того, PE среды ткани получали при биопсии ткани для иммуногистохимического исследования (IHC) для оценки SPARC и для обоснования молекулярных опухолевых биомаркеров. Ткани брали в обеих рандомизированных группах испытания. Использовали опухолевую ткань, которая была получена при биопсии. Дополнительные процедуры с целью получения опухолевой ткани для анализов молекулярных биомаркеров не должны выполняться.

[0331] Кроме того, анализировали биомаркеры крови, которые проявили возможность прогностического применения при мониторинге пациентов во время лечения [циркулирующие опухолевые клетки (CTC) и циркулирующую ДНК (кДНК)]. Эти анализы могут обеспечить альтернативный подход к лучшему прогнозированию рецидива метастатического заболевания, ответа заболевания на лечение и помощи в ведении пациентов, страдающих раком легких. Для тестирования этих биомаркеров, пациентов просили предоставить дополнительный объем крови (приблизительно 25 мл) в исходном состоянии и в 1-й день каждого второго цикла в последующем, во время обычного взятия проб для общего и биохимического анализа (см. схему явлений).

[0332] Образцы опухоли брали у пациентов, получавших лечение в настоящем исследовании, для получения предварительных данных по потенциальной корреляции между экспрессией SPARC и ответом на комбинированное лечение Nab-паклитакселом/карбоплатином или таксолом/карбоплатином. В тех случаях, где были доступны образцы опухоли от пациентов, получавших лечение в данном исследовании, образцы опухоли отправляли в центральную лабораторию для анализа SPARC. Образцы анализировали при маскировке в отношении принадлежности к группе лечения и ответа на лечение, который наблюдался у пациента.

[0333] Анализировали корреляцию SPARC и других молекулярных биомаркеров с исходами эффективности. Следующие анализы выполняли для каждой схемы лечения. Описательную статистику использовали для обобщения биомаркеров у субъектов, проявляющих и не проявляющих ответ на лечение. Непрерывные показатели обобщали по размеру образца, средней величине, медиане, стандартному отклонению (S.D.), минимальной и максимальной величинам. Показатели по категориям обобщали по числу и процентной доле пациентов в каждой категории. Для оценки связи между объективным ответом опухоли на лечение и биомаркерами выполняли логистический регрессионный анализ с эффектом для биомаркера на модели. Связь с контролем над заболеванием анализировали аналогичным образом. Для оценки связи PFS с биомаркерами, использовали регрессионный анализ Кокса с эффектом для биомаркера на модели. Кроме того, SPARC и другие биомаркеры с бинарными показателями, PFS обобщали медианным временем PFS (включая 95% ДИ) для каждой категории биомаркеров, наряду с отношение риска (включая 95% ДИ). Кривую Каплана-Майера для PFS представляли графически для каждой категории биомаркеров, и различия между кривыми тестировали с использованием логарифмического рангового критерия.

Результаты

[0334] Исходные и гистологические характеристики были достаточно сбалансированы в обеих группах лечения. Интенсивность дозы паклитаксела была выше в группе Nab-паклитаксела/карбоплатина в сравнении с таксолом/карбоплатином (82 в сравнении с 65 мг/м²/неделю). Общая частота ответа на лечение (ORR) Nab-паклитакселом/карбоплатином была выше, чем таксолом/карбоплатином и по данным независимого рентгенологического контрольного исследования (IRR) (33% в сравнении с 25%, P=0,005), улучшение на 31%, и по анализу исследователя (37% в сравнении с 30%, P=0,008), улучшение на 26%. Анализ гистологическим исследованием выявил значительно улучшенную ORR для Nab-паклитаксела/карбоплатина в сравнении с таксолом/карбоплатином у пациентов с плоскоклеточной карциономой (41% в сравнении с 24%, P<0,001, IRR), улучшение на 67%, и Nab-паклитаксел/карбоплатин был так же эффективен как таксол/карбоплатин при неплоскоклеточной карциноме (ORR 26% в сравнении с 25%). Nab-паклитаксел/карбоплатин был хорошо переносим при значительно улучшенном профиле безопасности, в сравнении с таксолом/карбоплатином, несмотря на более высокую кумулятивную дозу паклитаксела (1442 мг/м² в сравнении с 1131 мг/м²) без премедикации:

[0335] Комбинация Nab-паклитаксел/карбоплатин значимо улучшала ORR и профиль безопасности, в сравнении с таксолом/карбоплатином в качестве терапии первой линии по поводу запущенного НМРЛ. Комбинация Nab-паклитаксел/карбоплатин была особенно активна при трудно поддающейся лечению подгруппе плоскоклеточной карциномы, что можно частично отнести на счет увеличенного количества интратуморального Nab-паклитаксела/карбоплатина, доставленного через путь gp60-CAV1 в клетки плоскоклеточной карциномы (Yoo et al. Lung Cancer. 2003 42: 195-202) с аберрантной сверхэкспрессией CAV1.

Пример 2. Лечение рака легких

[0336] В данном примере представлены результаты 3-ей фазы испытания, в которой исследовали эффективность абраксана® (Nab-паклитаксела или nab-P) в сравнении с таксолом® (P) в комбинации с карбоплатином (nab-PC в сравнении с PC) при запущенном немелкоклеточном раке легких (НМРЛ) всех гистологических типов.

[0337] Методы: Пациентов (ECOG 0/1) с НМРЛ стадии IIIB или IV рандомизировали в группы для получения терапии первой линии C AUC6 q3w (3 раза в неделю) и или nab-P 100 мг/м² один раз в неделю без премедикации (n=521), или P 200 мг/м² один раз в три недели с премедикацией (n=531). Первичный исход: ORR по независимому рентгенологическому контрольному исследованию (IRR).

[0338] Результаты: Исходные и гистологические характеристики были достаточно сбалансированы. Интенсивность дозы была выше в группе nab-PC в сравнении с PC (82 в сравнении с 65 мг/м²/неделю). nab-PC превосходил PC и по IRR (33% в сравнении с 25%, P=0,005), улучшение на 31% (соотношение эффективности 1,313 (RR), 95% ДИ: 1,082, 1,593), и по анализу исследователя (37% в сравнении с 30%, P=0,008), улучшение на 26% (RR 1,259, ДИ: 1,060, 1,496). Гистологический анализ показал значимо улучшенную ORR для nab-PC в сравнении с PC у пациентов с плоскоклеточной карциномой (SQC) (41% в сравнении с 24%, P<0,001, IRR), улучшение на 67% (RR 1,669, ДИ: 1,262, 2,208). Комбинация nab-PC была так же эффективна как PC у пациентов с не-SQC (немелкоклеточной карциномой) (ORR 26% в сравнении с 25%). nab-PC была хорошо переносима при значимо улучшенном профиле безопасности в сравнении с PC, несмотря на более высокую доставленную дозу паклитаксела (1338 в сравнении с 1100 мг/м²).

[0339] Выводы: nab-PC значимо улучшал ORR и профиль безопасности в сравнении с PC в качестве терапии первой линии по поводу запущенного НМРЛ. nab-PC был особенно активен в подгруппе SQC, что может быть частично отнесено на счет аберрантной сверхэкспрессии CAV1 в клетках плоскоклеточной карциномы (Yoo 2003) и высокого интратуморального накопления nab-P по пути gp60-CAV1.

Пример 3. I/II фаза испытания Nab-доцетаксела у пациентов, страдающих рефракторным к гормональной терапии раком предстательной железы

[0340] В клиническом исследовании была определена максимальная переносимая доза (MTD) и ограничивающие дозу токсичности (DLT) Nab-доцетаксела, вводимого один раз в три недели; охарактеризованы токсичности Nab-доцетаксела; и определены фармакокинетические параметры для Nab-доцетаксела при введении по схеме один раз в 3 недели. В исследовании была также проведена оценка эффективности Nab-доцетаксела у этой популяции пациентов.

Структура лечения

[0341] В этой I фазе испытания определяли MTD и DLT Nab-доцетаксела, вводимого один раз в 3 недели. Начальную дозу Nab-доцетаксела выбирали на основании неклинических данных и опыта применения доцетаксела на основе растворителя.

[0342] Схема с увеличением дозы (Nab-доцетаксел, вводимый в 1-й день каждого 3-недельного цикла): включенные дозировки составляли 30, 45, 60, 75, 100, 125, 150, 175, и 200 мг/м².

[0343] Три пациента включали в исследование на каждом уровне дозы, начиная с уровня дозы 1. Если DLT не наблюдалась, то 3 пациента были включены в исследование на следующем уровне дозы. Если наблюдалась 1 DLT, то дозу на этом уровне вводили группе, расширенной до 6 пациентов. Если наблюдали 2 DLT на данном уровне дозы, то это свидетельствовало о том, что была превышена MTD. Уровень дозы ниже этого вводили расширенной группе, всего включающей 6 пациентов, и если <1 из 6 пациентов испытывал DLT на этом уровне дозы, то это определяли как MTD. Все пациенты, получавшие этот уровень дозы, завершили один цикл терапии перед тем, как пациенты были включены в исследование следующего уровня дозы. В части II фазы исследования, в него были включены еще 35 пациентов при MTD, максимум для 41 пациента на этом уровне дозы (включая 6 пациентов с части I фазы исследования). Максимальное общее число пациентов, получавших лечение в данном исследовании, составило 77 пациентов.

[0344] Было установлено, что MTD на II фазе составляла 75 мг/м².

[0345] Пациенты продолжали получать лечение до тех пор, пока у них не было выявлено прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, отмена согласия или их врач считал, что продолжение лечения больше не обеспечивало наилучшего соблюдения их интересов. Каждая когорта получила 1 цикл лечения перед повышением дозы.

[0346] В данном исследовании DLT определяли как любую связанную с лечением не гематологическую токсичность 3 или 4 степени при использовании Общих терминологических критериев побочных явлений Национального ракового института (NCI CTCAE) (исключая тошноту и рвоту); тошноту и рвоту 3 или 4 степени, которая возникает, несмотря на лечение; тромбоцитопению или анемию 4 степени любой длительности и не осложненную нейтропению 4 степени (т.е. без лихорадки или инфекции), продолжающуюся >7 дней. Нейтропению, связанную с лихорадкой и инфекцией, расценивали как DLT, независимо от длительности, или любую гематологическую токсичность 3 степени, требующую отсрочку лечения более чем на 3 недели. DLT определяли при 1-м цикле в целях увеличения дозы и определения MTD.

[0347] Исследование состояло из следующих фаз (см. График времени и параметров):

[0348] • Исходные оценки (визуализирующие сканирования выполняли в пределах 28 дней от начала введения исследуемого лекарственного препарата).

[0349] • Лечение: Терапию продолжали при отсутствии прогрессирования заболевания (на основании оценки PSA, ответа опухоли на лечение и радионуклидных сканов костей) и неприемлемой токсичности.

[0350] • Оценки PSA: Оценки PSA у пациентов проводили в 1-й день каждого цикла. Уровни кавеолина-1 измеряли в 1-й день каждого цикла.

[0351] • Оценки ответа опухоли на лечение: У пациентов проводили оценку для выявления полного ответа на лечение (CR), частичного ответа на лечение (PR), стабильного течения заболевания (SD) или прогрессирующего заболевания (PD) один раз в 12 недель или во время прогрессирования PSA или развития новых симптомов до прогрессирования заболевания. Ответ опухоли на лечение оценивали с использованием критериев RECIST.

[0352] • Выборочный фармакокинетический контроль - Только 1-й цикл I фазы. Определявшиеся параметры включали объем распределения, период конечного полувыведения, C_max, t_max, AUC_inf и выведение из плазмы.

[0353] • Оценка в конце исследования (EOS): Во время, когда пациентов удаляли из исследования, выполняли лабораторные и клинические параметры для оценки AE. Рентгенологические исследования для выявления противоопухолевой эффективности повторяли, если они не проводились в пределах предыдущих 28 дней.

[0354] • Регистрация и наблюдение для выявления побочных явлений - Регистрировали любое AE, начало которого происходило в период от первого введения исследуемого лекарственного препарата до 30 дней после введения последней дозы исследуемого лекарственного препарата.

[0355] • Наблюдение для выявления прогрессирования заболевания: У пациентов, у которых не было прогрессирующего заболевания ко времени оценки EOS, продолжали документировать оценки уровней PSA, производимые один раз в 3 недели, и оценки ответа опухоли на лечение, проводимые один раз в 12 недель, до выявления прогрессирования заболевания (на основании оценки уровня PSA или ответа опухоли на лечение).

[0356] В таблице 4 представлены обобщенные данные.

[0357] A: EOS = Конец исследования. Когда пациент выходил из исследования, проводили указанные тесты. Повторные исследования для выявления ответа опухоли на лечение выполнялись, только если они не проводились в пределах предыдущих 28 дней.

[0358] B: Наблюдение для выявления AE и SAE, продолжающееся в течение 30 дней после прекращения пациентом приема исследуемого лекарственного средства. Отслеживали любое AE/SAE, которое начиналось в течение этого времени, до стабильности и отсутствия дальнейшего улучшения или до их полного разрешения. Если не было AE или SAE, продолжавшихся при посещении EOS, то наблюдение за пациентом могло проводиться по телефону еженедельно до 30 дней от последней дозы лечения.

[0359] C: КТ или МРТ сканирование брюшной полости и таза выполняли в исходном состоянии и через каждые 12 недель во время прогрессирования PSA или развития новых симптомов до тех пор, пока не было выявлено прогрессирование заболевания. Тот способ, который был выбран для наблюдения за опухолями, оставался постоянным в течение всей длительности исследования.

[0360] D: Исследования по переоценке стадий заболевания следовало также провести при посещении EOS, если это не было сделано в предыдущие 28 дней, если не было иных отчетливых клинических свидетельств прогрессирования заболевания.

[0361] E: КТ скан головы мог выполняться, если имелась симптоматология метастаза в головной мозг (только при клинических показаниях).

[0362] F: Если исходные лабораторные исследования, физикальное обследование, масса тела, обследование функционального статуса по Zubrod и оценка периферической нейропатии (врачом и пациентом), исследование уровня ПСА и кавеолина-1 были завершены в пределах 72 ч перед лечением, то эти оценки не нужно было повторять в 1-й день 1-го цикла.

[0363] G: Оценки ПСА получали один раз в 3 недели до выявления прогрессирования заболевания.

[0364] H: BSA рассчитывали в исходном состоянии и пересчитывали, только если изменения массы тела происходили более чем на 10%.

[0365] I: До и после инфузии Nab-доцетаксела.

[0366] J: Завершали до введения первой дозы каждого цикла.

[0367] K: Исследуемый лекарственный препарат не должен вводиться в начале цикла, пока ANC не возвратится до уровня ≥1,5×10⁹/л, и количество тромбоцитов не возвратится до уровня ≥100×10⁹/л или любая другая токсичность не разрешится до 1-й степени.

[0368] L: Nab-паклитаксел вводили в 1-й день каждого цикла плюс преднизон в дозе 5 мг два раза в день (утром и вечером).

[0369] M: Только перед 2-м циклом.

[0370] Ν: Требовалось только в пределах 10 дней перед первой дозой исследуемого лекарственного препарата.

Критерии включения/исключения

[0371] Пациент подлежал включению в данное исследование, только если соблюдалось соответствие следующим критериям: 1) у пациентов должна была быть гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы, которая клинически рефрактерна к гормональной терапии, 2) Функциональный статус по Zubrod 0-1, 3) во время включения, у пациентов должно было быть свидетельство прогрессирующего метастатического заболевания или: a) определяемое заболевание с любым уровнем сывороточного ПСА или b) не определяемое заболевание с ПСА ≥5 нг/мл. (Пациенты только с ПСА ≥5 нг/мл без других рентгенологических свидетельств метастатического рака предстательной железы не подлежали включению в исследование), 4) у пациентов должно было проявляться свидетельство прогрессирования заболевания с момента самого последнего изменения терапии, 5) сывороточный тестостерон ≤50 нг/мл, определенный в пределах двух недель перед началом лечения, 6) поддерживаемое состояние кастрации (пациенты, не подвергшиеся хирургической орхиэктомии, получали разные виды медикаментозной терапии [например, аналоги гонадотропин-релизинг гормона (аналоги GnRH)] для подержания уровней сывороточного тестостерона, соответствующих состоянию кастрации. У пациентов, которые получали анти-андроген в качестве части их гормональной терапии первой линии, проявлялось прогрессирование заболевания при прекращении введения анти-андрогена перед включением в исследование (6-недельная отмена для казодекса; 4-недельная отмена для флутамида)), 7) Лечение мегестролом ацетатом (Megace®) могло продолжаться, если пациенты получали стабильные дозы лекарственного препарата. Если пациенты прекращали прием Megace, то у них проявлялось прогрессирование заболевания при отмене этой медикаментозной терапии, 8) возраст ≥18 лет, 9) четыре недели с момента обширного хирургического вмешательства, 10) применимы следующие ограничения в отношении предыдущего лечения по поводу метастатического заболевания: a) отсутствие предыдущей схемы химиотерапии по поводу метастатического заболевания, b) проводился не более чем один предыдущий курс паллиативной лучевой терапии, c) допускалось до одного предыдущего лечения не химиотерапевтическим средством (например, ингибиторами киназы, иммунотерапевтическими средствами и т.д.) в качестве лечения по поводу метастатического заболевания, d) отсутствие предыдущей радиоизотопной терапии стронцием-89, самарием или подобными средствами и e) допускалась одна предыдущая схема неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, если она проводилась более 3 лет тому назад, 11) не было ограничения в отношении предыдущей гормональной терапии, 12) у пациентов было отменено все лечение по меньшей мере в течение 4 недель перед введения исследуемого лекарственного препарата, 13) ожидаемая выживаемость составляла ≥3 месяцев, 14) пациенты подписали документ информированного согласия, в котором указано, что они понимают сущность исследования предлагаемого лечения, 15) требуемые исходные лабораторные данные: a) количество лейкоцитов (WBC) ≥3000/мкл, b) абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1500/мкл, c) количество тромбоцитов ≥100000/мкл, d) креатинин ≤1,5× верхних пределов нормы, e) общий билирубин ≤ верхнего предела нормы (исключения следует делать для пациентов с болезнью Гилберта), f) SGOT (AST) ≤1,5× верхних пределов нормы, и f) SGPT (ALT) ≤1,5× верхних пределов нормы, 16) таксаны считаются тератогенными (по этой причине, мужчины, чьи сексуальные партнеры были детородного возраста, согласились применять адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный способ контроля рождаемости) в течение участия в исследовании), и 17) при ожирении (масса тела >20% идеальной массы тела) пациента следовало лечить дозами, рассчитанными с использованием корригированной площади поверхности тела (BSA) (на основании рассчитанной корригированной массы тела) или действительной BSA.

[0372] Прогрессирующее заболевание в критериях включения определялось как любой из следующих признаков (определяемое заболевание, сканирование костей скелета или прогрессирование ПСА): 1) определяемое прогрессирование заболевания (объективное свидетельство увеличения >20% суммы самых длинных диаметров (LD) целевых очагов поражения со времени максимальной регрессии или появление одного или более новых очагов поражения), 2) прогрессирование по данным сканирования костей скелета (появление любого из следующих установленных признаков прогрессирования: (a) выявленные на сканограммах костей скелета два или более новых очага поражения, которые можно отнести на счет рака предстательной железы; или (b) выявленный на сканограмме костей скелета один новый очаг поражения, который можно отнести на счет рака предстательной железы, в сочетании с возрастающим уровнем ПСА или 3) прогрессирование ПСА (в присутствии рентгенологического свидетельства о заболевании, повышенный уровень ПСА (≥5 нг/мл), который возрос серийно от исходного уровня в двух случаях, каждый с интервалом по меньшей мере в одну неделю. Если подтверждающая величина ПСА была меньше, чем скрининговая величина ПСА, то для документирования прогрессирования требовался дополнительный тест).

[0373] Пациент не подлежал включению в данное исследование, если был применим один из следующих критериев: 1) пациенты не могли получать какие-либо другие исследуемые агенты, 2) пациенты могли продолжать ежедневный прием поливитамина, низкую дозу (≤400 МЕ 4 раза в день) витамина D, кальцитрол (≤0,5 мкг 4 раза в день) и добавки кальция, но прием всех других травяных, альтернативных и пищевых добавок (т.е. PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort и т.д.) должен быть прекращен перед началом лечения, 3) пациенты, получавшие стабильные дозы бисфосфонатов, у которых развилось последующее прогрессирование опухоли, могли продолжать это медикаментозное лечение. (Однако пациентам не разрешалось начинать терапию бисфосфонатами непосредственно перед или во время исследования, потому что начало приема бисфосфонатов могло потенциально дезориентировать интерпретации побочных явлений), 4) пациенты с известным наличием метастазов в мозг были исключены из данного клинического испытания, потому что у них часто развивалась прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая могла дезориентировать оценку неврологических и других побочных явлений, 5) пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции, которые можно было отнести на счет доцетаксела на основе растворителя (таксотер), не подлежали включению в исследование, 6) были исключены пациенты со значимыми сердечнососудистыми заболеваниями, включая застойную сердечную недостаточность (III или IV класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активную стенокардию или недавно перенесенный инфаркт миокарда (в пределах последних 6 месяцев), 7) не должны были регистрироваться пациенты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным заболеванием, кроме не-меланомных раковых поражений кожи. (Не считалось, что у пациентов имеется «активное в настоящее время» злокачественное заболевание, если они завершили терапию, и (их врач) считал, что теперь у них имеется низкий риск рецидива), 8) неконтролируемое, интеркурентное заболевание, включая без ограничения продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований по настоящему исследованию, или 9) поскольку у пациентов с иммунодефицитом имелся повышенный риск летальных инфекций при лечении подавляющей костный мозг терапией, ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную анти-ретровирусную терапию, были исключены из исследования ввиду возможных фармакокинетических взаимодействий с доцетакселом.

Дозировки и введение

[0374] Всех пациентов лечили Nab-доцетакселом внутривенно (инфузия в течение 60±5 минут), вводимым один раз в 3 недели, плюс преднизон по 5 мг перорально, вводимый два раза в день (утром и вечером). Каждая из когорт по 3 пациента получала 60, 75, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/м² Nab-доцетаксела в виде 1-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла I фазы. Дозу Nab-доцетаксела повышали в зависимости от профиля токсичности, наблюдавшегося у предыдущей когорты из 3 пациентов.

Исходы эффективности

[0375] Первичным исходом эффективности была процентная доля пациентов, которые достигли подтвержденного ответа на лечение по изменению уровня простат-специфического антигена (ПСА), где вызванное лечением изменение уровня ПСА определялось или как нормализация уровня ПСА, или как снижение уровня ПСА. Нормализация уровня ПСА определялась как содержание ПСА <1,0 нг/мл для пациентов, первичное заболевание которых лечили только лучевой терапией, и ПСА, неопределяемого для пациентов, которые перенесли простатэктомию, для 2 последовательных оценок с интервалом по меньшей мере 4 недели. Снижение уровня ПСА определяли как уменьшение величины ПСА на ≥50% от уровня перед лечением в течение 2 последовательных оценок с интервалом по меньшей мере 4 недели. Величину ПСА перед лечением измеряли в пределах 2 недель перед началом терапии.

[0376] Вторичные исходы эффективности включали: a) процентную долю пациентов с определяемым заболеванием, которые достигают объективного, подтвержденного полного или частичного общего ответа опухоли на лечение при использовании Критериев оценки эффективности лечения при солидных опухолях (RECIST), b) время до прогрессирования уровня ПСА, c) выживаемость без прогрессирования заболевания на основании ответа опухоли на лечение при использовании Критериев оценки эффективности лечения при солидных опухолях RECIST.

Оценка ПСА

[0377] В предыдущей работе другие авторы показали прогностическое значение снижения уровня ПСА после лечения (Tahir SA et al. Clin Cancer Res. 2003; 9:3653-9). На основании этой работы, согласительная группа NCI предложила следующие установки для использования изменений уровня ПСА после лечения при андроген-независимом заболевании (Kelly WK et al. J Clin Oncol. 1993; 11:607-615).

[0378] Нормализацию уровня ПСА определяли как ПСА <1,0 нг/мл для пациентов, первичное заболевание которых лечили только лучевой терапией, и ПСА, не выявляемый для пациентов, которые перенесли простатэктомию, для 2 последовательных оценок с интервалом по меньшей мере 4 недели.

[0379] Снижение уровня ПСА определяли как уменьшение величины содержания ПСА на ≥50% от уровня перед лечением для 2 последовательных оценок с интервалом по меньшей мере 4 недели. Величину содержания ПСА перед лечением измеряли в пределах 2 недель перед началом терапии.

[0380] Прогрессирование уровня ПСА определяли как дату увеличения уровня ПСА, соответствующего критериям прогрессирования (т.е. не в дату подтверждения).

[0381] У пациентов, которые достигли снижения уровня ПСА ≥50%, прогрессирование определяли по следующим показателям: 1) увеличение уровня ПСА на 50% выше самого низкого значения и 2) увеличение уровня ПСА минимум на 5 нг/мл или увеличение уровня ПСА до величины ПСА перед лечением и 3) подтверждение вторым последовательным подъемом уровня ПСА с интервалом по меньшей мере 2 недель.

[0382] У пациентов, чей уровень ПСА не уменьшался на ≥50%, прогрессирование определяли по следующим показателям: 1) увеличение уровня ПСА на 25% выше или уровня перед лечением, или самого низкого уровня ПСА (в зависимости от того, какой из них является самым низким) и 2) увеличение уровня ПСА минимум на 5 нг/мл и 3) подтверждение вторым последовательным подъемом уровня ПСА с интервалом по меньшей мере 2 недели.

[0383] Примечание: Если подтверждение не наблюдалось ввиду того, что пациент начал новую противораковую терапию после первоначального наблюдавшегося прогрессирования уровня ПСА, то считали, что у пациента имеется подтвержденное прогрессирование уровня ПСА.

Ответ на лечение

[0384] В исходном состоянии, опухолевые очаги поражения классифицировали следующим образом: измеряемые (очаги поражения, которые можно было точно измерить по меньшей мере в одном измерении [подлежащем регистрации самом длинном диаметре] как составляющие ≥20 мм обычными методиками или как составляющие ≥10 мм спиральной КТ сканографией) или не измеряемые (все другие очаги поражения, включая небольшие очаги поражения [самый длинный диаметр <20 мм обычными методиками или <10 мм спиральной КТ сканографией] и действительно не измеряемые очаги поражения).

[0385] Все измеряемые очаги поражения максимум до 5 очагов поражения на орган и 10 очагов поражения в целом, репрезентативных для всех вовлеченных в патологический процесс органов, идентифицировали как целевые очаги поражения и регистрировали и измеряли в исходном состоянии. Целевые очаги поражения выбирали на основании их размера (те, которые имели самый длинный диаметр), и их пригодности для точных повторных измерений (или методиками визуализации, или клинически). Сумму самых длинных диаметров для всех целевых очагов поражения рассчитывали и регистрировали как сумму самых длинных диаметров. Исходную сумму самых длинных диаметров использовали в качестве эталона, которым следует характеризовать объективный ответ опухоли на лечение.

[0386] Все другие очаги поражения (или участки, пораженные заболеванием) идентифицировали как нецелевые очаги поражения.

[0387] Противоопухолевую активность следует оценивать у пациентов с измеряемыми и/или не измеряемыми очагами поражения в соответствии с установками RECIST.

[0388] Следующие определения использовали для оценки ответа на лечение на основании целевых очагов поражения в каждую точку времени после исходной оценки: Полный ответ на лечение (CR): Исчезновение всех известных признаков заболевания и отсутствие новых участков или связанных с заболеванием симптомов, подтвержденное по меньшей мере через 4 недели после исходной документации. Все участки оценивали, включая не измеряемые участки, такие как выпот или маркеры. Частичный ответ на лечение (PR): Уменьшение по меньшей мере на 30% суммы самых длинных диаметров целевых очагов поражения при использовании в качестве эталона исходной суммы самых длинных диаметров целевых очагов поражения по меньшей мере через 4 недели после исходной документации. PR также регистрировали, когда все измеряемые патологические проявления полностью исчезали, но не измеряемый компонент (т.е. асцит) еще присутствовал, но не прогрессировал. Стабильное течение заболевания (SD): Наличие ни достаточного сокращения размера опухолевых очагов для квалификации как частичного ответа на лечение, ни достаточного их увеличения для квалификации как прогрессирующее заболевание. Прогрессирующее заболевание (PD): Увеличение по меньшей мере на 20% суммы самых длинных диаметров целевых очагов поражения при использовании в качестве эталона самой маленькой суммы самых длинных диаметров, зарегистрированных с начала лечения; или появление одного или более новых очагов поражения; или однозначное прогрессирование нецелевого очага поражения.

[0389] Оценки ответа на лечение нецелевых очагов поражения определяли следующим образом: Полный ответ на лечение (CR): Исчезновение всех нецелевых очагов поражения и нормализация уровня опухолевого маркера, подтвержденные по меньшей мере через 4 недели после исходной документации. Стабильное течение заболевания (SD): Персистенция одного или более нецелевого очага(ов) поражения и/или сохранение уровня опухолевого маркера выше нормальных пределов. Прогрессирование заболевания (PD): Появление одного или более нецелевых очагов поражения и/или однозначное прогрессирование существующих нецелевых очагов поражения. Невозможно оценить (UE): Отсутствие нецелевого очага(ов) поражения, документированных в исходном состоянии или с начала лечения.

Время до прогрессирования уровня ПСА

[0390] Время до прогрессирования уровня ПСА суммировали, используя способы Каплана-Майера. Время до прогрессирования уровня ПСА определяли как время от введения первой дозы исследуемого лекарственного препарата до начала прогрессирования уровня ПСА. Пациентов, у которых не было прогрессирования уровня ПСА в конце периода наблюдения, подвергали контрольному обследованию во время последней оценки их уровня ПСА.

Выживаемость без прогрессирования заболевания на основании ответа опухоли на лечение

[0391] Выживаемость без прогрессирования заболевания суммировали, используя способы Каплана-Майера. Выживаемость без прогрессирования заболевания определяли как время от первой дозы исследуемого лекарственного препарата до начала прогрессирования заболевания или смерти пациента (по любой причине), в зависимости от того, что происходит первым. Пациентов, у которых не было прогрессирования заболевания или которые не умерли, подвергали контрольному обследованию в последнее известное время, когда было известно, что у пациента нет прогрессирования заболевания.

Исходы безопасности/переносимости

[0392] Первичным исходом безопасности было определение MTD и DLT Nab-доцетаксела у пациентов с НМРЛ. Другие вторичные исходы безопасности/переносимости включали частоту возникающих при лечении побочных явлений (AE) и тяжелых побочных явлений (SAE), лабораторных отклонений от нормы и самого низкого уровня миелосуппрессии во время введения исследуемого лекарственного препарата и процентной доли пациентов, подвергнутых модификации дозы вводимого препарата, прерыванию введения дозы вводимого препарата и/или преждевременному прекращению введения каждого исследуемого лекарственного препарата.

[0393] Где это применимо, степень AE, возникающих во время исследования, определяли в соответствии с Обычными терминологическими критериями побочных явлений Национального ракового института в версии v3.0 (CTCAE) (см. http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc. html). AE, которые не были включены в шкалу токсичности, обозначали как 1-я степень = легкие, 2-я степень = умеренные, 3-я степень = тяжелые, 4-я степень = угрожающие жизни и 5-я степень = смерть. Нетяжелые AE, которые были определены как возможно, вероятно или определенно связанные с исследуемым лекарственным препаратом, не требовали дальнейшей оценки, но их регистрировали. Модификации исследования могли трактоваться в отношении AE по усмотрению исследователя. Состояние пациентов, требующих контроля над токсичностью, оценивали по меньшей мере один раз в неделю, в соответствии с показаниями в зависимости от тяжести явления.

[0394] В соответствии с системой NCI CTCAE определения степени побочных явлений, лабораторные величины 3-й или 4-й степени описывали как «тяжелые» или «угрожающие жизни». Например, количество нейтрофилов <500/мм³ соответствовало бы по лабораторным критериям 4-й степени («угрожающим жизни»"). Это описание было не всегда синономичным оценке критериям «тяжелых» AE как «угрожающим жизни». Определение AE и SAE представлены в настоящем описании.

[0395] Для того, чтобы AE считались тяжелыми по критериям «угрожающих жизни», о них с медицинской точки зрения судили как о имеющих «непосредственный риск смерти от возникшего явления», а не теоретическую потенциальную возможность угрожающих жизни последствий. В случае количества нейтрофилов <500/мм³, AE должно было регистрироваться как AE в виде нейтропении 4-й степени, но оно автоматически не считалось SAE до тех пор, пока проводящий исследование врач не определял, что это явление представляет непосредственную угрозу жизни для пациента. В частности, не осложненную нейтропению 4-й степени не регистрировали как SAE. Нейтропению, связанную с лихорадкой, инфекцией или госпитализацией, регистрировали как SAE.

[0396] Пациентов в получающей лечение популяции наблюдали для выявления развития AE, вызванных началом введения исследуемого лекарственного средства, до конца исследования или в течение 30 дней после окончания лечения, в зависимости от того, что длилось дольше. Из получающей лечение популяции могли быть исключены только пациенты с ясной документацией отсутствия введения исследуемого лекарственного препарата.

Фармакокинетические исходы

[0397] Фармакокинетические исходы включали константу скорости выведения, полупериод выведения, объем распределения (V_z), максимальную концентрацию лекарственного препарата в плазме (C_max), T_max, площадь под кривой динамики во времени концентрации в плазме (AUC_inf) и выведение из плазмы.

Лабораторные оценки

[0398] Гематологические параметры - Для исследования максимальной степени миелосуппрессии, степень CTCAE для лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов, количества тромбоцитов и концентрации гемоглобина суммировали по самой тяжелой степени для первого цикла лечения и по самой тяжелой степени в любое время в течение терапии. Для каждой группы представляли частоту выявления пациентов с гематологическими величинами по CTCAE, соответствующими 3-й или 4-й степени тяжести, которые возникли после первой дозы исследуемого лекарственного препарата. В список включали данные для пациентов с гематологическими величинами, соответствующими 3-й или 4-й степени тяжести.

[0399] Клинические биохимические показатели - Функции печени и почек суммировали с использованием системы CTCAE для ALT, AST, общего билирубина и креатинина. Число и процентную долю пациентов, у которых была каждая степень CTCAE, суммировали по самой тяжелой степени для первого цикла терапии и по самой тяжелой степени в любое время во время каждой схемы лечения; тестирование различий схем лечения выполняли с использованием теста CMH. Для каждой группы представляли частоту выявления пациентов с биохимическими величинами, соответствующими по системе CTCAE 3-й или 4-й степени тяжести, которые возникли после первой дозы исследуемого лекарственного препарата. В список включали данные пациентов с биохимическими величинами, соответствующими 3-й или 4-й степени тяжести.

Оценка молекулярных биомаркеров

[0400] Оценивали уровни экспрессии Кавеолина-1 (CAV1).

Результаты

[0401] Частоту ответа на лечение по уровню ПСА (простато-специфического антигена) измеряли у 42 пациентов, получавших лечение композицией в форме наночастиц, содержащих альбумин и доцетаксел, а именно, Nab-доцетаксел (в дозе 75 мг/м² один раз в три недели) или комбинацией Nab-доцетаксела и преднизона. У 13 пациентов, получавших лечение одним nab-доцетакселом, эффективность лечения, подтвержденная уровнем PSA, отмечена у 3/13 (23%). У 29 пациентов, получавших лечение Nab-доцетакселом плюс преднизоном, ответ на лечение, подтвержденный уровнем ПСА, отмечен у 13/29 (45%), что почти вдвое превышает ответ на лечение одним Nab-доцетакселом. Доставка доцетаксела на основе Nab обеспечивает усиленный эффект преднизона на раковые опухоли предстательной железы.

Пример 4. I фаза исследования Nab-паклитаксела с карбоплатином и торакальным облучением у пациентов с местно запущенным НМРЛ

[0402] У одной трети пациентов с НМРЛ выявляется локализованное, неоперабельное заболевание. Одновременная химиотерапия паклитакселом (таксолом) один раз в неделю и карбоплатином имела эффект с медианой выживаемости ≈14 месяцев. I фазу испытания начинали, используя терапию введением Nab-паклитаксела с карбоплатином и торакальное облучение у пациентов с неоперабельным НМРЛ III стадии для определения безопасности и переносимости.

[0403] Пациентов с неоперабельным НМРЛ IIIA или IIIB стадии, с PS 0-1 и FEV 1>800 мл включали в когорты с увеличением дозы в модифицированной структуре проводимой в течение 7 недель терапии 3+3 Nab-паклитакселом один раз в неделю, начиная при дозе 40 мг/м², и увеличивая ее прибавками на 20 мг/м², в комбинации с карбоплатином (AUC 2), вводимым один раз в неделю в течение 7 недель, и одновременным торакальным облучением 33 фракциями с использованием или трехмерной конформальной, или модулированной по интенсивности методиками. Пациенты получали 2 цикла консолидационной терапии полной дозой Nab-паклитаксела (100 мг/м² один раз в неделю в течение 3 недель) и карбоплатином (AUC 6 в 1-й день каждого цикла) через каждый 21 день. Период DLT (ограничивающей дозу токсичности) определяли как период одновременной химиотерапии и облучения.

Результаты

[0404] В исследование были включены 11 пациентов. Десять пациентов лечили на 2 уровнях дозы Nab-паклитаксела, 40 мг/м² (6 пациентов) и 60 мг/м² (4 пациента). Один пациент подписал согласие, а затем выбыл из исследования. 6 пациентов лечили дозой на уровне 40 мг/м² без DLT. 4 пациентов лечили дозой на уровне 60 мг/м² с 2 DLT из лучевого дерматита и эзофагита. Токсичности 2-3 степени во время одновременного лечения включали: нейтропению, нейтропеническую лихорадку, анемию, тромбоцитопению, усталость, эзофагит, мукозит, тошноту, дерматит, гипоксию и дегидратацию. Во время одновременного лечения не наблюдали токсичность 4-й степени. У 10 пациентов можно было провести оценку для определения ответа на лечение при 9 с частичным ответом на лечение и 1 стабильном течении заболевания. У семи пациентов отмечено прогрессирование через 3, 5, 6, 7 и 8, 16 и 20 месяцев после включения в исследование, и у 3 пациентов состояние оставалось стабильным через 2, 4 и 28 месяцев. Рекомендуемая доза вводимого 1 раз в неделю Nab-паклитаксела во II фазе испытания составляет 40 мг/м².

[0405] Nab-паклитаксел, вводимый в дозе 40 мг/м², один раз в неделю, был безопасен и хорошо переносим при применении в комбинации с вводимым один раз в неделю карбоплатином и торакальным облучением.

[0406] Хотя изобретение было описано выше в определенных подробностях в виде иллюстрации и примера в целях ясности и понимания, для специалистов в данной области очевидно, что могут быть осуществимы его определенные небольшие изменения и модификации. Поэтому, описание и примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.