Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для оценки результата лечения онкологических больных, в частности, при использовании неоадьювантной химиолучевой терапии (НХЛТ) больных раком прямой кишки.

В международной и отечественной практике хорошо известны способы оценки эффективности химиолучевой терапии больных раком прямой кишки по данным магнито-резонансной томографии (МРТ). Они включают исследования динамики максимального размера опухоли (RECIST), динамики объема опухоли в результате лечения, а также определение степени регрессии опухоли (cTRG) и показателя диффузии.

Однако оценка диагностической эффективности МРТ после ХЛТ по перечисленным параметрам варьируется. А так же не установлено единых МРТ критериев разделения больных на группы с хорошим и плохим ответом на НХЛТ. Кроме того существуют сложности в оценке эффективности НХЛТ в случае муцинозной аденокарциномы.

Известен способ оценки ответа опухоли на основе динамики уменьшения максимального размера опухоли (RECIST) по данным МРТ исследования. На основе МР-изображений опухоли проводят оценку одной величины - максимальный размер опухоли. В соответствии с RECIST различают следующие варианты ответа опухоли на терапию: CompleteResponse (CR): - исчезновение всех измеряемых очагов;

PartialResponse (PR): - уменьшение измеряемых очагов на 30% и более;

StableDisease (SD): - уменьшение измеряемых очагов менее, чем на 30% или увеличение их менее, чем на 20%;

ProgressiveDisease (PD): - увеличение опухолевых очагов на 20% и более (Therasse Р, Arbuck SG, Eisenhauer ЕА, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. JNatlCancerInst2000; 92:205-216).

Однако у данного способа низкая воспроизводимость измерения длины опухоли. Кроме того, не установлено критериев для оценки ответа в полых органах, таких как прямая кишка. А так же уменьшение размера новообразования не всегда является достоверным признаком опухолевой регрессии и может быть обусловлено уменьшением перифокального отека окружающих тканей.

Известен способ оценки эффективности НХЛТ по данным динамики объема опухоли. На основе MP-изображений проводят оценку динамики объема опухоли. У пациентов с хорошим ответом происходит уменьшение объема опухоли на 70-75% (Nougaret S, Rouanet Р, Molinari N, Pierredon MA, BibeauF, Azria D, etal. MR volumetric measurement of lower rec-tal cancer helps predict tumor response and outcome aftercombined chemotherapy and radiation therapy. Radiology 2012; 263(2): 409-18 [epub 2012/03/23).

Недостатком способа является отсутствие уменьшения в объеме опухоли, несмотря на хорошие результаты гистологического исследования. А так же низкая воспроизводимость измерения объема опухоли.

Известен способ оценки физиологических параметров тканей на основании регистрации скорости внутри- и внеклеточной диффузии молекул (Kremser С., JudmaierW., HeinP. etal. Preliminary results on the influence of chemoradiation on apparent diffusion coefficients of primary rectal carcinoma measured by magnetic resonance imaging // StrahlentherOnkol. 2003. Bd. 179. S. 641-649), в котором для оценки ответа опухоли на НХЛТ по данным МРТ исследования используют диффузионно взвешанные изображения (DWI). Проводят оценку MP - изображений в DWI режиме, на которых участок фиброзных изменений гипоинтенсивного сигнала на DWI с высоким b-фактором, остаточная опухолевая ткань определяется как зона высокого (гиперинтенсивного) сигнала на DWI с высоким b-фактором.

Однако, способ связан с трудностями в интерпретации DWI в случае муцинозной аденокарциномы.

Прототипом предложенного технического решения является МРТ оценка ответа опухоли по определению степени регрессии опухоли (mrTRG) основанной на системе Mandard (Patel UB etal. MRI after treatment of locally advanced rectal cancer: how to report tumor response-the MERCURY experience. AJRAmJRoentgenol. 2012; 199(4):W486-95). При проведении MPT исследования получают изображения в режиме Т2-ВИ (взвешенные изображения) по которым проводят визуальную оценку изображения опухоли до и после НХЛТ. По результатам которой определяют соотношения фиброзной ткани, которая имеет низкую интенсивность MP-сигнала, и остаточной опухолевой ткани, средней интенсивности MP-сигнала. Данная система включает 5 степеней регрессии опухоли: TRG1 - соответствует отсутствие опухолевых клеток, TRG2 - сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений; TRG3 - большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза; TRG4 - опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями; TRG5 - отсутствие признаков регрессии опухоли, отсутствие фиброза.

Однако в данном способе оценка ответа опухоли осуществляется по качественным критериям, интерпретация которых разными специалистами может различаться, и, соответственно, результаты оценки могут варьировать.

Технический результат заявляемого изобретения заключается в разделении больных на группы ответивших и не ответивших на НХЛТ на основе количественной оценки параметров текстуры опухоли после НХЛТ.

Технический результат достигается тем, что также как и в известном способе, используют МРТ изображения в режимеТ2, которые затем подвергаются текстурному анализу, на основании результатов которого каждый случай стратифицируется в соответствии с определенными критериями.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что для текстурного анализа используют MP - изображения в режиме Т2-ВИ в аксиальной плоскости на уровне центра опухоли, полученные с помощью импульсной последовательности FSE и с высоким пространственным разрешением: TR (период повторения последовательности) - 4020 мс, ТЕ (время появления эхосигнала) - 97 мс, толщина среза/шаг - 3,0/0,3 мм, FoV (размер поля обзора) - 250 мм, МТХ (размер матрицы/пиксели) - 286×512, далее выбранные изображения загружают в программу Mazda ver.4.6 и проводят сегментацию изображения, определяют параметры текстуры методом матрицы совместной встречаемости уровней серого GLCM на расстоянии 2 пикселя и в четырех разных направлениях - 0⁰,45⁰,90⁰,135⁰, полученные значения усредняют и с помощью компьютерной программы проводят автоматическое вычисление 11 параметров текстурного анализа, из них проводят оценку по 5 параметрам текстурного анализа на основе балльной системы, а именно:

-AngScMom ≥0,0022, то 1 балл, если <0,0022 - 0 баллов,

- InvDfMom ≥0,12 - 1 балл, если <0,12 - 0 баллов,

- Entropy ≥2,75 - 1 балл, если >2,75 - 0 баллов,

- DifEntrpy ≤1,32 - 1 балл, если >1,32 - 0 баллов,

- SumEntrp ≤1,8 - 1 балл, если >1,8 0 баллов,

и если сумма полученных баллов >2, то пациент ответил на НХЛТ, если <2, то пациент не ответил на НХЛТ.

Изобретение иллюстрируется подробным описанием, примерами и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг. 1 - 1 Roc-кривые для параметров текстурного анализа: a) AngScMom, InvDfMom; б) SumEntrp, DifEntrp, Entropy;

Фиг. 2 - диаграмма: Roc-кривая балльной системы для обучающей выборки.

Фиг. 3-диаграмма: Roc-кривая балльной системы для контрольной выборки.

Фиг. 4 - МРТ малого таза, режим Т2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение после НХЛТ. Опухоль по левой полуокружности прямой кишки заместилась фиброзом. Пациент из группы ответивших на лечение. По данным патоморфологического исследования степень патоморфоза 3.

Фиг. 5 - МРТ малого таза,Т2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение после сегментации. Белым цветом выделена область для автоматического расчета параметров текстуры после НХЛТ.

Фиг. 6 - МРТ малого таза, режим Т2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение после НХЛТ. Опухоль по правой полуокружности прямой кишки заместилась фиброзом. Пациент из группы не ответивших на лечение. По данным патоморфологического исследования степень патоморфоза 2.

Фиг.7 - МРТ малого таза,Т2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение после сегментации. Белым цветом выделена область для автоматического расчета параметров текстуры после НХЛТ.

Способ осуществляют следующим образом.

Пациентам через 4-8 недель после окончания НХЛТ проводится МРТ исследование малого таза на томографе Siemens MAGNETOM Symphony 1,5Т с получением Т2-ВИ в косо-аксиальной плоскости, перпендикулярно стенке кишки на уровне опухоли с высоким пространственным разрешением. Используют импульсную последовательность FSE (FastSpinEcho) со следующими параметрами:TR (период повторения последовательности) - 4020 мс, ТЕ (время появления эхосигнала) - 97 мс, толщина среза/шаг - 3,0/0,3 мм, FoV (размер поля обзора) - 250 мм, МТХ (размер матрицы/пиксели) - 286×512, размер пикселя 0,87×0,49 мм. Для текстурного анализа из серии изображений, полученных с помощью указанной последовательности, выбирают изображение на уровне центра опухоли (Фиг. 4, Фиг. 5), вручную выполняют сегментирование изображения (Фиг. 6, Фиг. 7) и загружают в компьютерную программу Mazda ver.4.6. В этой программе параметры текстуры определяются методом матрицы совместной встречаемости уровней серого (GLCM) на расстоянии 2 пикселя и в четырех разных направлениях (0⁰, 45⁰, 90⁰, 135⁰); значения, полученные в четырех разных направлениях усредняются. Глубина серого цвета изображений составляет 6 бит/пиксель, а нормализация яркости изображения проводится в диапазоне [μ-3σ, μ+3σ], где μ - среднее значение уровня серого, а σ - стандартное отклонение. Для каждой опухоли рассчитывается 11 параметров текстуры: Второй угловой момент (AngScMom), Однородность (InvDfMom), Контраст (Contrast), Корреляция (Correlat), Дисперсия (SumofSqs), Суммарное среднее (SumAverg), Энтропия (Entropy), Суммарная дисперсия (SumVarnc), Суммарная энтропия (SumEntrp), Дифференциальная дисперсия (DifVarnc), Дифференциальная энтропия (DifEntrp). Для оценки ответа опухоли на НХЛТ используют балльную систему. Если показатели текстурного анализа отвечают следующим условиям:

- AngScMom больше или равно 0,0022, то 1 балл, если меньше 0,0022 - 0 баллов,

- InvDfMom больше или равно 0,12 - 1 балл, если меньше 0,12 - 0 баллов,

- Entropy меньше или равно 2,75 - 1 балл, если больше 2,75 - 0 баллов,

- DifEntrpy меньше или равно 1,32 - 1 балл, если больше 1,32 - 0 баллов

- SumEntrp меньше или равно 1,8 - 1 балл, если больше 1,8 - 0 баллов

Если сумма полученных баллов оказалась больше 2, то в этом случае пациента относили к группе ответивших на НХЛТ, если меньше или равна 2, то пациент не ответил на НХЛТ.

Подтверждение достижения технического результата.

Данный способ выполнен у 64 больных, имевших на момент исследования верифицированный рак прямой кишки, в том числе 42 пациента обучающей и 22 пациента тестовой выборки. Результаты текстурного анализа во всех случаях были верифицированы патоморфологически при гистологическом исследовании операционных препаратов, включавшем определение степени лечебного патоморфоза опухоли по Лушникову с выделением четырех степеней патоморфоза, характеризующихся следующими признаками: I степень (слабый) - дистрофические изменения отдельных опухолевых клеток; II степень (умеренный) - появление очагов некроза и дистрофические изменения опухолевых клеток; III степень (выраженный) - обширные поля некроза, резко выраженные дистрофические изменения опухолевых клеток, сохраняют жизнеспособность немногочисленные опухолевые клетки; IV степень (резко выраженный, полный) - отсутствие опухолевых элементов. Ответившими по данным патоморфологического исследования считали пациентов, имевших степень патоморфоза III и IV, не ответившими - пациентов с патоморфозом опухоли, соответствовавшим I и II.

Предлагаемые критерии оценки эффективности НХЛТ были подобраны на основании результатов статистического анализа данных обучающей выборки. Для создания балльной системы оценки были использованы результаты текстурного анализа в обучающей выборке, включавшей 22 ответивших и 20 не ответивших пациентов по данным патоморфологической оценки операционных препаратов.

Было установлено, что в обучающей выборке текстура опухолей у больных, ответивших на лечение, достоверно отличалась от не ответивших по 5 из 11 определяемых параметров: второй угловой момент (р=0,000002), однородность (р=0,031), суммарная энтропия (р=0,0011), энтропия (р=0,000003) и дифференциальная энтропия (р=0,048);

Установлена высокая прямая корреляционная связь между степенью патоморфоза и значением второго углового момента(rs=0,77) и высокая обратная корреляция со значением энтропии(rs=-0,77), умеренная обратная корреляционная связь со значениями дифференциальной энтропии (rs=-0,33), и суммарной энтропии (rs=-0,46) и умеренная прямая корреляционная связь со значением параметра однородности (rs=0,38).

Для каждого из указанных параметров была оценена информативность диагностического теста методом характеристических кривых (ROC-анализ), который показывает зависимость между чувствительностью и специфичностью диагностики (Фиг. 1 а, б).

Площадь под кривой, отражающая общую диагностическую эффективности теста, имела следующие значения:

- AngScMom, 0,932,

- InvDfMom, 0,70,

- Entropy, 0,92,

- DifEntrp 0,68,

- SumEntrp 0,79.

Таким образом, в систему балльной оценки вошли количественные значения 5параметров текстуры AngScMom, InvDfMom, Entropy, DifEntrp,SumEntrp для каждого из которых была найдена точка разделения, определявшая присвоение 0 или 1 балла. Выбор точки разделения с помощью ROC-кривой для каждого параметра базировался на пороговом значении параметра, при котором достигалось оптимальное соотношение чувствительности и специфичности и которое составило:

AngScMom - 0,0022, (80%, 90%),

InvDfMom - 0,12, (64%, 70%),

Entropy - 2,75, (90%, 80%),

DifEntrp - 1,35(70%, 64%),

SumEntrp - 1,8, (80%, 73%).

Исходя из этого, критериями для присвоения 1 балла по каждому параметру стали следующие значения:

AngScMom больше или равно 0,0022;

InvDfMom больше или равно 0,12;

Entropy меньше или равно 2,75;

DifEntrp меньше или равно 1,32;

SumEntrp меньше или равно 1,8.

Если сумма полученных баллов оказалась больше 2, то пациента относили к группе ответивших на НХЛТ, если меньше или равна 2, то пациент не ответил на НХЛТ.

При использовании балльной системы в обучающей выборке получены результаты МРТ стратифицировании пациентов на ответивших и не ответивших, представленные в таблице 1.

Площадь под ROC-кривой (Фиг. 2) для обучающей выборки составила0,94. Параметры диагностики в обучающей выборке представлены в таблице 2.

Полученные результаты свидетельствуют о хороших диагностических возможностях предложенной балльной системы на основе параметров текстуры Т2 ВИ, в связи с чем она была протестирована на 22 пациентах контрольной выборки. Текстурный анализ МРТ изображения и разделение пациентов на его основе с помощью балльной системы на ответивших и не ответивших проводились без знания информации о результатах гистологической оценки лечебного патоморфоза у этих пациентов. При использовании предложенных критериев балльной системы получены результаты, представленные в таблице 3.

Площадь под ROC-кривой в контрольной (тестовой) выборке (Фиг. 3) составила

0,92.

Параметры диагностики представлены в таблице 4.

Таким образом, результаты тестирования балльной системы в контрольной выборке показали, что она достаточно надежна для дифференциации пациентов, ответивших и не ответивших на НХЛТ

Примеры использования предложенного способа оценки эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии больных раком прямой кишки.

Пример 1.

Больной Д., 1966 года рождения, с диагнозом рак ср. ампулярного отдела прямой кишки, T3N2M0.

Больному проведено комбинированное лечение. После операции проведено патоморфологическое исследование с определением степени патоморфоза по Лушникову. В данном случае значение степени патоморфоза равно II. По окончанию лечения проведено MP-исследование. На основе выбранных MP-изображений в режиме Т2-ВИ проведен текстурный анализ опухоли.

Получены следующие значения прогностических критериев:

AngScMom - 0,0016,

InvDfMom - 0,107,

Entropy - 2,88,

DifEntrp - 1,41,

SumEntrp - 1,87.

Проводили оценку полученных показателей текстурного анализа, а именно полученное значение:

-AngScMom меньше 0,0022,

- InvDFMom меньше 0,12,

- значение Entropy больше 2,75,

- DifEntrp больше 1,32,

- SumEntrp больше 1,8.

Ни один из параметров текстуры не удовлетворяет данным условиям, значит сумма баллов равна 0. Соответственно пациент не ответил на лечение.

Пример2.

Больной Б., 1957 года рождения, с диагнозом рак ср. ампулярного отдела прямой кишки, T4N1M0.

Больному проведено комбинированное лечение. После операции проведено патоморфологическое исследование с определением степени патоморфоза по Лушникову. В данном случае значение степени патоморфоза равно 2. По окончанию лечения проведено MP-исследование. На основе выбранных MP-изображений в режиме Т2-ВИ проведен текстурный анализ опухоли.

Получены следующие значения прогностических критериев:

- AngScMom - 0,0019;

- InvDfMom - 0,097,

- Entropy - 2,8,

-DifEntrp - 1,39,

- SumEntrp - 1,81.

Проводили оценку полученных показателей текстурного анализа, а именно:

- AngScMom меньше 0,0022,

- InvDFMom меньше 0,12,

- значение Entropy больше 2,75,

DifEntrp больше 1,32,

SumEntrp больше 1,8.

Каждое из полученных значений параметров текстуры не удовлетворяет заданным условиям, соответственно сумма баллов 0. Соответственно пациент не ответил на лечение. Пример 3.

Больной С., 1956 года рождения, с диагнозом рак н. ампулярного отдела прямой кишки, T3N1M0.

Больному проведено комбинированное лечение. После операции проведено патоморфологическое исследование с определением степени патоморфоза по Лушникову. В данном случае значение степени патоморфоза III. По окончанию лечения проведено MP-исследование. На основе выбранных MP-изображений в режиме Т2-ВИ проведен текстурный анализ опухоли.

Получены следующие значения прогностических критериев:

AngScMom - 0,00221,

InvDfMom - 0,089,

Entropy - 2,72,

DifEntrp - 1,44,

SumEntrp - 1,77.

Проводили оценку полученных показателей текстурного анализа, а именно:

- AngScMom болыпе 0,0022,

- InvDFMom меньше 0,12,

- значение Entropy меньше 2,75,

- DifEntrp больше 1,32,

- SumEntrp меньше 1,8.

Только три значения параметров текстуры AngScMom, Entropy, SumEntrp удовлетворяют данным условиям, соответственно только в трех случаях присваиваем один балл, итоговая сумма баллов 3. Соответственно пациент ответил на лечение.

Пример 4.

Больной Ш., 1959 года рождения, с диагнозом рак н. ампулярного отдела прямой кишки, T3N2M0.

Больному проведено комбинированное лечение. После операции проведено патоморфологическое исследование с определением степени патоморфоза по Лушникову. В данном случае значение степени патомрофза III. По окончанию лечения проведено МР-исследование. На основе выбранных MP-изображений в режиме Т2-ВИ проведен текстурный анализ опухоли.

Получены следующие значения прогностических критериев:

- AngScMom - 0,0026;

- InvDfMom - 0,15,

- Entropy - 2,74,

- DifEntrp - 1,27,

- SumEntrp - 1,71.

Проводили оценку полученных показателей текстурного анализа, а именно:

- полученные значения AngScMom больше 0,0022,

- InvDFMom больше 0,12,

- значение Entropy меньше 2,75,

- DifEntrp меньше 1,32,

- SumEntrp меньше 1,8.

Все пять параметров текстуры удовлетворяют заданным условиям, значит, в каждом из случаев присваивался 1 балл, сумма баллов равна 5. Пациент ответил на лечение.

Предложенный способ позволяет объективно, на основе количественных данных, оценить эффективность проведенной НХЛТ, используя балльную систему для5параметров текстурного анализа (AngScMom, InvDfMom, Entropy, DifEntrp, SumEntrp) T2 ВИ магнитно-резонансного изображения опухоли через 4-8 недель после окончания лечения. Использование изобретения в клинической практике позволит индивидуализировать дальнейшую тактику лечения, на основе комплексной клинической оценки результата лечения, включающей данные МРТ, использовать менее агрессивные, органосохраняющие варианты хирургического лечения, а в некоторых случаях полностью избежать хирургического вмешательства.