Результат интеллектуальной деятельности: ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПИКОЛИНАМИДА С ФУНГИЦИДНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В данной заявке заявлено преимущество предварительных заявок на патенты США №№ 62/098089, поданной 30 декабря 2014, 62/098097, поданной 30 декабря 2014, 62/255144, поданной 13 ноября 2015, 62/255152, поданной 13 ноября 13, 2015, 62/255163, поданной 13 ноября 2015, 62/255168, поданной 13 ноября 2015, 62/255125, поданной 13 ноября 2015 и 62/255131, поданной 13 ноября 2015, которые специально включены сюда в качестве ссылок.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к пиколинамидам и их применению в качестве фунгицидов. Соединения в соответствии с данным изобретением могут предложить защиту против аскомицетов, базидиомицетов, дейтеромицетов и оомицетов.

Один вариант данного изобретения может включать соединения формулы I:

X является водородом или C(O)R₅;

Y является водородом, C(O)R₅ или Q;

Q является

R₁ и R₁₁ независимо выбирают из водорода или алкила, необязательно замещенного 0, 1 или множеством R₈; альтернативно, R₁ и R₁₁ могут быть взяты вместе с получением 3-6-членного насыщенного или частично насыщенного карбоцикла или гетероцикла, необязательно замещенного 0, 1 или множеством R₈;

R₂ и R₁₂ независимо выбирают из водорода, алкила, арила или алкенила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₃ выбирают из водорода, C₂-C₆ алкила, арила или алкенила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₄ выбирают из алкила, арила или ацила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₅ выбирают из алкокси или бензилокси, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₆ выбирают из водорода, алкокси или галогена, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₇ выбирают из водорода, -C(O)R₉ или -CH₂OC(O)R₉;

R₈ выбирают из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкоксила или гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₁₀;

R₉ выбирают из алкила, алкокси или арила, каждый из которых необязательно замещен 0, 1 или множеством R₈;

R₁₀ выбирают из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкокси или гетероциклил.

Другой вариант данного изобретения может включать фунгицидную композицию для контроля или профилактики грибкового поражения, включающую соединения, описанные выше, и фитологически приемлемый носитель.

Еще один вариант данного изобретения может включать способ контроля или профилактики грибковой атаки на растения, где способ включает стадии нанесения фунгицидно эффективного количества одного или более соединений, описанных выше, на, по меньшей мере, одно из гриба, растения и на площадь, соседнюю с растением.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что следующие термины могут включать обобщенные "R"-группы в пределах их определений, например, "термин алкокси относится к -OR заместителю". Также понятно, что в определениях для следующих терминов эти "R" группы включены в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие или ограниченные заместителями представленной выше формулы I.

Термин "алкил" относится к разветвленной, не разветвленной или насыщенной циклической углеродной цепи, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.

Термин "алкенил" относится к разветвленной, не разветвленной или насыщенной циклической углеродной цепи, содержащей одной или более двойных связей, включающей, но не ограниченной ими, этенил, пропенил, бутенил, изопропенил, изобутенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и подобные.

Термин "алкинил" относится к разветвленной или не разветвленной углеродной цепи, содержащей одну или более тройных связей, включающей, но не ограниченной ими, пропинил, бутинил и подобные.

Термины "арил" и ʺArʺ относятся к любому ароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему 0 гетероатомов.

Термин "гетероциклил" относится к любому ароматическому или не ароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему один или более гетероатомов.

Термин "алкокси" относится к -OR заместителю.

Термин "ацилокси" относится к -OC(O)R заместителю.

Термин "циано" относится к -C≡N заместителю.

Термин "гидроксил" относится к -OH заместителю.

Термин "амино" относится к -N(R)₂ заместителю.

Термин "арилалкокси" относится -O(CH₂)_nAr, где n равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Термин "галоалкокси" относится к -OR-X заместителю, где X является Cl, F, Br или I или любым их сочетанием.

Термин "галоалкил" относится к алкилу, который замещен Cl, F, I или Br или любым их сочетанием.

Термин "галоген" или "галоген" относится к одному или более атомам галогена, определенным как F, Cl, Br и I.

Термин "нитро" относится к -NO₂ заместителю.

Термин тиоалкил относится к -SR заместителю.

В данном описании ссылка на соединения формулы I также включает все стереоизомеры, например, диастереомеры, энантиомеры и их смеси. В другом варианте, формула (I) также включает ее соли или гидраты. Типовые соли включают, но не ограничены ими: гидробромид, гидройодид, трифторацетат и трифторметансульфонат.

Также специалисту в данной области техники понятно, что доступно дополнительное замещение, если не указано иначе, пока удовлетворяются правила химического связывания и энергии деформации и продукт все еще обладает фунгицидной активностью.

Другой вариант данного изобретения включает применение соединения формулы I для защиты растения от поражения фитопатогенным организмом или лечения растения, зараженного фитопатогенным организмом, включающее нанесение соединения формулы I или композиции, содержащей соединение, на почву, растение, часть растения, листья и/или корни.

Дополнительно, другим вариантом данного изобретения является композиция, применяемая для защиты растения от поражения фитопатогенным организмом и/или лечения растения, зараженного фитопатогенным организмом, включающая соединение формулы I и фитологически приемлемый носитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Соединения в соответствии с данным изобретением могут наноситься с применением одной из множества известных методик, либо в виде соединений, либо в виде композиций, содержащих соединения. Например, соединения могут наноситься на корни или листья растений для контроля различных грибов, не ухудшая коммерческую ценность растения. Материалы наносят в форме любой из применяемых обычно композиций, например, в виде растворов, дустов, смачиваемых порошков, сыпучих концентратов или эмульгируемых концентратов.

Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением применяют в форме композиции, содержащей одно или более соединений формулы I с фитологически приемлемым носителем. Концентрированные композиции могут быть диспергированы в воде или других жидкостях для нанесения, или композиции могут быть дустоподобными или гранулированными, которые могут наноситься без дальнейшей обработки. Композиции могут быть получены методами, которые обычно применяют в области сельскохозяйственной химии.

В данном изобретении рассматриваются все носители, с которыми могут быть смешаны одно или более соединений для доставки и применения в качестве фунгицида. Обычно композиции наносят в виде водных суспензий или эмульсий. Такие суспензии или эмульсии могут быть получены из водорастворимых, водосуспендируемых или эмульгируемых композиций, которые являются твердыми веществами, обычно известными как смачиваемые порошки; или жидкостями, обычно известными как эмульгируемые концентраты, водные суспензии или концентраты суспензий. Как легко понять, может применяться любой материал, к которому могут быть добавлены эти соединения, при условии, что он обеспечивает желаемую применимость без значительного влияния на активность этих соединений в качестве противогрибковых агентов.

Смачиваемые порошки, которые могут быть спрессованы с получением вододиспергируемых гранул, содержат гомогенную смесь одного или более соединений формулы I, инертного носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация соединения в смачиваемом порошке может составлять от около 10 процентов до около 90 процентов массовых по отношению к общей массе смачиваемого порошка, более предпочтительно, от около 25 массовых процентов до около 75 массовых процентов. При получении смачиваемых порошков соединения могут быть смешаны с любым тонкоизмельченным твердым веществом, таким как пирофиллит, тальк, мел, гипс, земля Фуллера, бентонит, аттапульгит, крахмал, казеин, глютен, монтмориллонитовые глины, диатомовые земли, очищенные силикаты или подобные. В таких процессах тонкоизмельченный носитель и поверхностно-активные вещества обычно смешивают с соединением(ями) и измельчают.

Эмульгируемые концентраты соединений формулы I могут содержать удобную концентрацию, например, от около 1 массового процента до около 50 массовых процентов соединения, в подходящей жидкости, по отношению к общей массе концентрата. Соединения могут быть растворены в инертном носителе, которым является смешиваемый с водой растворитель или смесь несмешиваемых с водой органических растворителей и эмульгаторов. Концентраты могут быть разбавлены водой и маслом с получением распыляемой смеси в форме эмульсий «масло в воде». Полезные органические растворители включают ароматические, особенно высококипящие нафталиновые и олефиновые части нефти, такие как тяжелый ароматический лигроин. Также могут применяться другие органические растворители, например, терпеновые растворители, включая производные розина, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол.

Эмульгаторы, которые предпочтительно применяют, могут быть легко определены специалистами в данной области техники и включают различные неионные, анионные, катионные и амфотерные эмульгаторы или смесь двух или более эмульгаторов. Примеры неионных эмульгаторов, применяемых для получения эмульгирумых концентратов, включают простые эфиры полиалкиленгликоля и продукты конденсации алкил- и арилфенолов, алифатических спиртов, алифатических аминов или жирных кислот с оксидом этилена, оксиды пропилена, такие как этоксилированные алкилфенолы и сложные эфиры карбоновых кислот, солюбилизированные с многоатомным спиртом или полиоксиалкиленом. Катионные эмульгаторы включают соединения четвертичного аммония и соли жирного амина. Анионные эмульгаторы включают маслорастворимые соли (например, кальция) алкиларилсульфоновых кислот, маслорастворимые соли или сульфированные простые эфиры полигликоля и подходящие соли фосфатированного простого эфира полигликоля.

Типовые органические жидкости, которые могут применяться для получения эмульгируемых концентратов соединений в соответствии с данным изобретением, включают ароматические жидкости, такие как ксилол, фракции пропилбензола; или смешанные нафталиновые фракции, минеральные масла, замещенные ароматические органические жидкости, такие как диоктилфталат; керосин; диалкиловые амиды различных жирных кислот, особенно, диметиламиды жирных гликолей и производных гликоля, такие как н-бутиловый эфир, этиловый эфир или метиловый эфир диэтиленгликоля, метиловый эфир триэтиленгликоля, петролейные фракции или углеводороды, такие как минеральное масло, ароматические растворители, парафиновые масла и подобные; растительные масла, такие как соевое масло, рапсовое масло, оливковое масло, касторовое масло, подсолнечниковое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, пальмовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, конопляное масло, тунговое масло и подобные; сложные эфиры указанных выше растительных масел; и подобные. Смеси двух или более органических жидкостей также могут применяться для получения эмульгируемого концентрата. Органические жидкости включают ксилол и фракции пропилбензола, где ксилол является наиболее предпочтительным в некоторых случаях. Поверхностно-активные диспергирующие агенты обычно применяют в жидких композициях в количестве от 0,1 до 20 процентов массовых по отношению в общей массе диспергирующего агента и одного или более соединений. Композиции также могут содержать другие совместимые добавки, например, регуляторы роста растений и другие биологически активные соединения, применяемые в сельском хозяйстве.

Водные суспензии содержат суспензии одного или более не растворимых в воде соединений формулы I, диспергированных в водном носителе в концентрации в интервале от около 1 до около 50 массовых процентов, по отношению к общей массе водной суспензии. Суспензии получают тщательным измельчением одного или более соединений и энергичным смешиванием измельченного материала в носителе, содержащем воду и поверхностно-активные вещества, выбранные из тех, которые описаны выше. Другие компоненты, такие как неорганические соли и синтетические или природные камеди, также могут быть добавлены для повышения плотности и вязкости водного носителя.

Соединения формулы I также могут наноситься в виде гранулированных композиций, которые особенно полезны для внесения в почву. Гранулированные композиции обычно содержат от около 0,5 до около 10 массовых процентов, по отношению к общей массе гранулированной композиции соединения(ий), диспергированных в инертном носителе, который состоит, полностью или большей частью, из крупно раздробленного инертного материала, такого как аттапульгит, бентонит, диатомит, глина или подобное недорогое вещество. Такие композиции обычно получают растворением соединений в подходящем растворителе и нанесением их на гранулированный носитель, который обработан до подходящего размера частиц, в количестве от около 0,5 до около 3 мм. Подходящим растворителем является растворитель, в котором соединение практически или полностью растворимо. Такие композиции также могут быть получены получением тестообразной массы или пасты из носителя и соединения и растворителя, и измельчением и сушкой с получением желаемых гранулированных частиц.

Дусты, содержащие соединения формулы I, могут быть получены тщательным смешиванием одного или более соединений в порошковой форме с подходящим пылевидным сельскохозяйственным носителем, таким как, например, каолиновая глина, измельченная вулканическая порода и подобные. Дусты подходящим образом содержат от около 1 до около 10 массовых процентов соединений по отношению к общей массе дуста.

Композиции могут дополнительно содержать вспомогательные поверхностно-активные вещества для улучшения напыления, смачивания и проникновения соединений в целевую культуру и организм. Эти вспомогательные поверхностно-активные вещества необязательно могут применяться в качестве компонента композиции или в виде баковой смеси. Количество вспомогательного поверхностно-активного вещества обычно варьируется от 0,01 до 1,0 процента объемного, по отношению к объему водного раствора для опрыскивания, предпочтительно, от 0,05 до 0,5 объемного процента. Подходящие вспомогательные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничены ими, этоксилированные нонилфенолы, этоксилированные синтетические или природные спирты, соли сложных эфиров или сульфоянтарных кислот, этоксилированные кремнийорганические соединения, этоксилированные жирные амины, смеси поверхностно-активных веществ с минеральными или растительными маслами, маслянистые концентраты (минеральное масло (85%)+эмульгаторы (15%)); этоксилат нонилфенола; четвертичная аммониевая соль бензилкокоалкилдиметила; смесь да нефти, сложных алкиловых эфиров, органической кислоты и анионного поверхностно-активного вещества; C₉-C₁₁ алкилполигликозид; фосфатированный этоксилат спирта; этоксилат природного первичного спирта (C₁₂-C₁₆); ЭО-ПО блоксополимер ди-втор-бутилфенола; полисилоксан c концевыми метильными группами; этоксилат нонилфенола+мочевинно-аммониевый нитрат; эмульгированное метилированное растительное масло; этоксилат тридецилового спирта (синтетического) (8 ЭО); этоксилат сального амина (15 ЭО); ПЭГ(400) диолеат-99. Композиции также могут включать эмульсии масло в воде, такие как описаны в заявке на патент США № 11/495,228, описание которого кратко включено сюда в качестве ссылки.

Композиции необязательно могут включать сочетания, которые содержат другие пестицидные соединения. Такими дополнительными пестицидными соединениями могут быть фунгицидные инсектициды, гербициды, нематоциды, митициды, артроподициды, бактерициды или их сочетания, которые совместимы с соединениями в соответствии с данным изобретением в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистами активности соединений в соответствии с данным изобретением. Следовательно, в таких вариантах, другие пестицидные соединения применяют в качестве дополнительного токсического агента для того же иди другого пестицидного применения. Соединения формулы I и пестицидное соединение в сочетании обычно присутствуют в массовом отношении от 1:100 до 100:1.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть объединены с другими фунгицидами с получением фунгицидных смесей и синергетических смесей. Фунгицидные соединения в соответствии с данным изобретением часто наносят в сочетании с одним или более другими фунгицидами для контроля большего спектра нежелательных заболеваний. При применении в сочетании с другими фунгицидами, заявляемые соединения могут быть составлены с другими фунгицидами, смешаны в баке с другими фунгицидами или нанесены последовательно с другими фунгицидами. Такие другие фунгициды могут включать 2-(тиоцианатометилтио)бензотриазол, 2-фенилфенол, сульфат 8-гидроксихинолина, аметоктрадин, амисульбром, антимицин, Ampelomyces quisqualis, азаконазол, азоксистробин, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis штамм QST713, беналаксил, беномил, бентиаваликарб-изопропил, бензоиндифлупир бензиламинобензолсульфонат (БАБС), бикарбонаты, бифенил, бисмертиазол, битертанол, биксафен, бластицидин-S, буру, бордосскую смесь, боскалид, бромуконазол, бупиримат, полисульфид кальция, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, карвон, хлазафенол, хлоронеб, хлороталонил, хлозолинат, Coniothyrium minitans, гидроксид меди, октаноат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, сульфат меди (трехосновный), оксид меди, циазофамид, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дазомет, дебакарб, этиленбис(дитиокарбамат) диаммония, дихлофлуанид, дихлорфен, диклоцимет, дикломезин, дихлоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, ион дифензоката, дифлуметорим, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-М, динобутон, динокап, дифениламин, дитианон, додеморф, ацетат додеморфа, додин, свободное основание додина, эдифенфос, энестробин, энестробурин, эпоксиконазол, этабоксам, этоксиквин, этридиазол, феноксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фентин, ацетат фентина, гидроксид фентина, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуморф, флуопиколид, флуопирам, флуороимид, флуоксастробин, флуквинконазол, флусилазол, флусульфамид, флутианил, флутоланил, флутриафол, флуксапироксад, формальдегид фолпета, фосетил, фосетил-алюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, квазатин, ацетаты квазатина, GY-81, гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол, имазалил, сульфат имазалила, имибенконазол, иминоктадин, триацетат иминоктадина, трис(альбезилат) иминоктадина, йодокарб, ипконазол, ипфенпиразолон, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изопротиолан, изопиразам, изотианил, казугамицин, гидрат гидрохлорида казугамицина, крезоксим-метил, ламинарин, манкоппер, манкозеб, мандипропамид, манеб, мефеноксам, мепапипирим, мепронил, мептил-динокап, хлористая ртути, оксид ртути, хлорид ртути, металаксил, металаксил-М, метам, метам-аммоний, метам-калий, метам-натрий, метконазол, метасульфокарб, метилйодид, метилизотиоцианат, метирам, метоминостробин, метрафенон, милдиомицин, миклобутанил, набам, нитроталь-изопропил, нуаримол, октилинон, офурац, олеиновую кислоту (жирные кислоты), орисастробин, оксадиксил, оксин-медь, фумарат оксоконазола, оксикарбоксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пенфлуфен, пентахлорфенол, лаурат пентахлорфенила, пентиопирад, ацетат фенилртути, фосфоновую кислоту, фталид, пикоксистробин, полиоксин В, полиоксины, полиоксорим, бикарбонат калия, гидроксид калия, прохлораз, процимидон, пропамокарб, гидрохлорид пропомокарба, пропиконазол, пропинеб, проквиназид, протиоконазол, пираклостробин, пираметостробин, пираоксистробин, пиразофос, пирибенкарб, пирибутикарб, пирифенокс, пириметанил, пириофенон, пирокилон, квинокламин, квиноксифен, квинтозен, экстракт Reynoutria sachalinensis, седаксан, силтиофам, симеконазол, 2-фенилфеноксид натрия, бикарбонат натрия, пентахлорфеноксид натрия, спироксамин, серу, SYP-Z048, дегтярные масла, тебуконазол, тебуфлоквин, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксикстробин, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, валидамицин, валифеналат, валифенал, винклозолин, зинеб, зирам, зоксамид, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)сукцинимид, 1,2-дихлорпропан, гидрат 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетрафторацетона, 1-хлор-2,4-динитронафталин, 1-хлор-2-нитропропан, 2-(2-гептадецил-2-имидазолин-1-ил)этанол, 1,1,4,4-тетраоксид 2,3-дигидро-5-фенил-1,4-дитиина, ацетат 2-метоксиэтилртути, хлорид 2-метоксиэтилртути, силикат 2-метоксиэтилртути, 3-(4-хлорфенил)-5-метилроданин, тиоцианатем 4-(2-нитропроп-1-енил)фенила, ампропилфос, анилазин, азитирам, полисульфид бария, Bayer 32394, беноданил, бенквинокс, бенталурон, бензамакрил; бензамакрил-изобутил, бензаморф, бинапакрил, сульфат бис(метилртути), оксид бис(трибутилолова), бутиобат, сульфат хромата кадмия кальция меди цинка, карбаморф, CECA, хлобентиазон, хлоранформетан, хлорфеназол, хлорквинокс, климбазол, бис(3-фенилсалицилат) меди, хромат цинка меди, куфранеб, сульфат гидразиния меди, купробам, циклафурамид, ципендазол, ципрофурам, декафентин, дихлон, дихлозолин, диклобутразол, диметиримол, диноктон, диносульфон, динотербон, дипиритион, диталимфос, додицин, дразоксолон, EBP, ESBP, этаконазол, этем, этирим, фенаминосульф, фенапанил, фенитропан, флуотримазол, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, фурофанат, глиодин, гризеофульвин, галакринат, Hercules 3944, гексилтиофос, ICIA0858, изопамфос, изоваледион, мебенил, мекарбинзид, метазоксолон, метфуроксам, дициандиамид метилртути, метсульфовакс, милнеб, мукохлорный ангидрид, миклозолин, сукцинимид N-3,5-дихлорфенила, итаконимид N-3-нитрофенила, натамицин, N-этилртуть-4-толуолсульфонамид, бис(диметилдитиокарбамат)никеля, OCH, диметилдитиокарбамат фенилртути, нитрат фенилртути, фосдифен, протиокарб; гидрохлорид протиокарба, пиракарболид, пиридинитрил, пироксихлор, пироксифур, квинацетол; сульфат квинацетола, квиназамид, квинконазол, рабензазол, салициланилид, SSF-109, сультропен, текорам, тиадифлуор, тициофен, тиохлорфенфим, тиофанат, тиоквинокс, тиоксимид, триамифос, триаримол, триазбутил, трихламид, урбацид, зариламид и любые их сочетания.

Дополнительно, описанные здесь соединения могут быть объединены с другими пестицидами, включая инсектициды, нематоциды, митициды, артроподициды, бактерициды или их сочетания, которые совместимы с соединениями в соответствии с данным изобретением в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистами активности соединений в соответствии с данным изобретением, с получением пестицидных смесей и синергетических смесей. Фунгицидные соединения в соответствии с данным изобретением могут наноситься в сочетании с одним нежелательных вредителей. При применении в сочетании с другими пестицидами, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены с другими пестицидами, смешаны в баке с другими пестицидами или нанесены последовательно с другими пестицидами. Типовые инсектициды включают, но не ограничены ими: 1,2-дихлорпропан, абамектин, ацефат, ацетамиприд, ацетион, ацетопрол, акринатрин, акрилонитрил, аланикарб, альдикарб, альдоксикарб, альдрин, аллетрин, аллосамидин, алликсикарб, альфа-циперметрин, альфа-экдизон, альфа-эндосульфан, амидитион, аминокарб, амитон, оксалат амитона, амитраз, анабазин, атидатион, азадирахтин, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, азотоат, гексафторсиликат бария, бартрин, бендиокарб, бенфуракарб, бенсультап, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бифентрин, биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, бистрифлурон, бура, борная кислота, бромфенвинфос, бромоциклен, бром-ДДТ, бромофос, бромофос-этил, буфенкарб, бупрофезин, бутакарб, бутатиофос, бутокарбоксим, бутонат, бутоксикарбоксим, кадусафос, арсенат кальция, полисульфид кальция, камфехлор, карбанолат, карбарил, карбофуран, сероуглерод, четыреххлористый углерод, карбофенотион, карбосульфан, картап, гидрохлорид картапа, хлорантранилипрол, хлорбициклен, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, гидрохлорид хлордимеформа, хлорэтоксифос, хлорфенапир, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлормефос, хлороформ, хлорпикрин, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлортиофос, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цисметрин, клоэтокарб, клозантел, клотианидин, ацетоарсенит меди, арсенат меди, нафтенат меди, олеат меди, кумафос, кумитоат, кротамитон, кротоксифос, круфомат, криолит, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, циклетрин, циклопротрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, цифенотрин, циромазин, цитиоат, ДДТ, декарбофуран, дельтаметрин, демефион, демефион-О, демефион-С, деметон, деметон-метил, деметон-О, деметон-О-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, диафентиурон, диалифос, диатомовая земля, диазинон, дикаптон, дихлофентион, дихлорвос, дикрезил, дикротофос, дицикланил, диелдрин, дифлубензурон, дилор, димефлутрин, димефокс, диметан, диметоат, диметрин, диметилвинфос, диметилан, динекс, динекс-диклексин, динопроп, динозам, динотефуран, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дисульфотон, дитикрофос, d-лимонен, ДНОК, ДНОК-аммоний, ДНОК-калий, ДНОК-натрий, дорамектин, экдистерон, эмамектин, бензоат эмамектина, EMPC, эмпентрин, эндосульфан, эндотион, эндрин, EPN, эпофенонан, эприномектин, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, этафос, этиофенкарб, этион, этипрол, этоат-метил, этопрофос, этилформиат, этил-DDD, этилендибромид, этилендихлорид, оксид этилена, этофенпрокс, этримфос, EXD, фамфур, фенамифос, феназафлор, фенхлорфос, фенетакарб, фенфлутрин, фенитротион, фенобукарб, феноксакрим, феноксикарб, фенпиритрин, фенпропатрин, фенсульфотион, фентион, фентион-этил, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флувалинат, фонофос, форметанат, гидрохлорид форметаната, формотион, формпаранат, гидрохлорид формпараната, фосметилан, фоспират, фостиэтан, фуратиокарб, фуретрин, гамма-цигалотрин, гамма-HCH, галфенпрокс, галофенозид, HCH, HEOD, гептахлор, гептенофос, гетерофос, гексафлумурон, HHDN, гидраметилнон, цианистый водород, гидропрен, гиквинкарб, имидаклоприд, имипротрин, индоксакарб, йодметан, IPSP, исазофос, изобензан, изокарбофос, изодрин, изофенфос, изофенфос-метил, изопрокарб, изопротиолан, изотиоат, изоксатион, ивермектин, джасмолин I, джасмолин II, джодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильный гормон II, ювенильный гормон III, келеван, кинопрен, лямбда-цигалотрин, арсенат свинца, лепимектин, лептофос, линдан, лиримфос, луфенурон, литидатион, малатион, малонобен, мазидокс, мекарбам, мекарфон, меназон, мефосфолан, хлорид ртути, месульфенфос, метафлумизон, метакрифос, метамидофос, метидатион, метиокарб, метокротофос, метомил, метопрен, метоксихлор, метоксифенозид, метилбромид, метилизотиоцианат, метилхлороформ, метиленхлорид, метофлутрин, метолкарб, метоксадиазон, мевинфос, мексакарбат, милбемектин, милбемицин оксим, мипафокс, мирекс, молосультип, монокротофос, мономегипо, моносультап, морфотион, моксидектин, нафталофос, налед, нафталин, никотин, нифлуридид, нитенпирам, нитиазин, нитрилакарб, новалурон, новифлумурон, ометоат, оксамил, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, пара-дихлорбензол, паратион, паратион-метил, пенфлурон, пентахлорфенол, перметрин, фенкаптон, фенотрин, фентоат, форат, фозалон, фосфолан, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фоксим, фоксим-метил, пириметафос, пиримикарб, пиримифос-этил, пиримифос-метил, арсенит калия, тиоцианат калия, pp'-ДДТ, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, примидофос, профенофос, профлуралин, промацил, промекарб, пропафос, пропетамфос, пропоксур, протидатион, протиофос, протоат, протрифенбут, пираклофос, пирафлупрол, пиразофос, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиретрины, пиридабен, пиридалил, пиридафентион, пирифлуквиназон, пиримидифен, пиримитат, пирипрол, пирипроксифен, кассия, квиналфос, квиналфос-метил, квинотион, рафоксанид, ресметрин, ротенон, рианиа, сабадилла, шрадан, селамектин, силафлуофен, силикагель, арсенит натрия, фторид натрия, гексафторсиликат натрия, тиоцианат натрия, софамид, спинеторам, спиносад, спиромесифен, спиротетрамат, сулькофурон, сулькофурон-натрий, сульфлурамид, сульфотеп, сульфоксафлор, фторид сульфурила, сульпрофос, тау-флувалинат, тазимкарб, TDE, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупиримфос, тефлубензурон, тефлутрин, темефос, TEPP, тераллетрин, тербуфос, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тета-циперметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тикрофос, тиокарбоксим, тиоциклам, оксалат тиоциклама, тиодикарб, тиофанокс, тиометон, тиосультап, тиосультапт-динатрий, тиосультап-мононатрий, тюрингиензин, толфенпирад, тралометрин, трансфлутрин, трансперметрин, триаратен, триазамат, триазофос, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлорнат, трифенофос, трифлумурон, триметакарб, трипрен, вамидотион, ванилипрол, XMC, ксиликарб, зета-циперметрин, золапрофос и любые их сочетания.

Дополнительно, описанные здесь соединения могут быть объединены с гербицидами, которые совместимы с соединениями в соответствии с данным изобретением, в среде, выбранной для нанесения, и не являются антагонистами активности данных соединений с получением пестицидных смесей и синергетических смесей. Фунгицидные соединения в соответствии с данным изобретением могут наноситься в сочетании с одним или более гербицидами для контроля широкого спектра нежелательных растений. При применении в сочетании с гербицидами, заявленные соединения могут быть составлены с гербицидами, смешаны в баке с гербицидами или нанесены последовательно с гербицидами. Типовые гербициды включают, но не ограничены ими: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; ацетохлор, ацифлуорфен, аклонифен, акролеин, алахлор, аллидохлор, аллоксидим, аллиловый спирт, алорак, аметридион, аметрин, амибузин, амикарбазон, амидосульфурон, аминоциклопирахлор, аминопиралид, амипрофос-метил, амитрол, сульфамат аммония, анилофос, анизурон, асулам, атратон, атразин, азафенидин, азимсульфурон, азипротрин, барбан, BCPC, бефлубутамид, беназолин, бенкарбазон, бенфлуралин, бенфуресат, бенсульфурон, бенсулид, бентазон, бензадокс, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофлуор, бензоилпроп, бензтиазурон, бициклопирон, бифенокс, биланафос, биспирибак, бура, бромацил, бромбонил, бромбутид, бромфеноксим, бромоксинил, бромпиразон, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутенахлор, бутидазол, бутиурон, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутилат, какодиловая кислота, кафенстрол, хлорат кальция, цианамид кальция, камбендихлор, карбасулам, карбетамид, карбоксазол, хлорпрокарб, карфентразон, CDEA, CEPC, хлометоксифен, хлорамбен, хлоранокрил, хлоразифоп, хлоразин, хлорбромурон, хлорбуфам, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорфлуразол, хлорфлуренол, хлоридазон, хлоримурон, хлорнитрофен, хлорпон, хлортолурон, хлороксурон, хлороксинил, хлорпрофам, хлорсульфурон, хлортал, хлортиамид, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, цисанилид, клетодим, клиодинат, клодинафоп, клофоп, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид, клорансулам, CMA, сульфат меди, CPMF, CPPC, кредазин, крезол, кумилурон, цианатрин, цианазин, циклоат, циклосульфамурон, циклоксидим, циклурон, цигалофоп, циперкват, ципразин, ципразол, ципромид, даимурон, далапон, дазомет, делахлор, десмедифам, десметрин, ди-аллат, дикамба, дихлорбенил, дихлормочевина, дихлормат, дихлорпроп, дихлорпроп-P, диклофоп, диклосулам, диэтамкват, диэтатил, дифенопентен, дифеноксурон, дифензокват, дифлуфеникан, дифлуфензопир, димефурон, димепиперат, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-Р, димексано, димидазон, динитрамин, динофенат, динопроп, диносам, диносеб, динотерб, дифенамид, дипропетрин, дикват, дисул, дитиопир, диурон, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, эглиназин, эндотал, эпроназ, EPTC, эрбон, эспрокарб, эталфлуралин, этаметсульфурон, этидимурон, этиолат, этофумесат, этоксифен, этоксисульфурон, этинофен, этнипромид, этобензанид, EXD, фенасулам, фенопроп, феноксапроп, феноксапроп-Р, феноксасульфон, фентеракол, фентиапроп, фентразамид, фенурон, сульфат железа, флампроп, флампроп-М, флазасульфурон, флорасулам, флуазифоп, флуазифоп-Р, флуазолат, флукарбазон, флуцетосульфурон, флухлоралин, флуфенацет, флуфеникан, флуфенпир, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиоксазин, флумипропин, флуометурон, флуородифен, фторгликофен, фтормидин, фторнитрофен, флуотиурон, флупоксам, флупропацил, флупропанат, флупирсульфурон, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуртамон, флутиацет, фомесафен, форамсульфурон, фозамин, фурилоксифен, глуфосинат, глуфосинат-P, глифосат, галауксифен, галосафен, галосульфурон, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-P, гексахлорацетон, гексафлурат, гексазинон, имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин, имазетапир, имазосульфурон, инданофан, индазифлам, йодобонил, йодметан, йодсульфурон, иоксинил, ипазин, ипфенкарбазон, ипримидам, изокарбамид, изоцил, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопропалин, изопротурон, изоурон, изоксабен, изоксахлортол, изоксафлутол, изоксапирифоп, карбутилат, кетоспирадокс, лактофен, ленацил, линурон, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-тиоэтил, MCPB, мекопроп, мекопроп-P, мединотерб, мефенацет, мефлуидид, мезопразин, мезосульфурон, мезотрион, метам, метамифоп, метамитрон, метазахлор, метазосульфурон, метфлуразон, метабензтиазурон, металпропалин, метазол, метиобенкарб, метиозолин, метиурон, метометон, метопротрин, метилбромид, метилизотиоцианат, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метолахлор, метосулам, метоксурон, метрибузин, метсульфурон, молинат, моналид, монизоурон, монохлоруксусная кислота, монолинурон, монурон, морфмакват, MSMA, напроанилид, напропамид, напталам, небурон, никосульфурон, нипираклофен, нитралин, нитрофен, нитрофлуорфен, норфлуразон, норурон, OCH, орбенкарб, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, оризалин, оксадиаргил, оксадиазон, оксапиразон, оксасульфурон, оксазикломефон, оксифлуорфен, парафлурон, паракват, пебулат, пеларгоновая кислота, пендиметалин, пеноксулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентоксазон, перфлуидон, петоксамид, фенизофам, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, ацетат фенилртути, пиклорам, пиколинафен, пиноксаден, пиперофос, арсенит калия, азид калия, цианат калия, претилахлор, примисульфурон, проциазин, продиамин, профлуазол, профлуралин, профоксидим, проглиназин, прометон, прометрин, пропахлор, пропанил, пропаквизафоп, пропазин, профам, пропизохлор, пропоксикарбазон, пропирисульфурон, пропизамид, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, проксан, принахлор, пиданон, пираклонил, пирафлуфен, пирасульфотол, пиразолинат, пиразосульфурон, пиразоксифен, пирибензоксим, пирибутикарб, пириклор, пиридафол, пиридат, пирифталид, пириминобак, пиримисульфан, пиритиобак, пироксасульфон, пироксулам, квинклорак, квинмерак, квинокламин, квинонамид, квизалофоп, квизалофоп-Р, родетанил, римсульфурон, сафлуфенацил, S-метолахлор, себутилазин, секбуметон, сэтоксидим, сидурон, симазин, симетон, симетрин, SMA, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, сулкотрион, сульфаллат, сульфентразон, сульфометурон, сульфосульфурон, серная кислота, сульгликапин, свеп, TCA, тебутам, тебутиурон, тефурилтрион, темботрион, тепралоксидим, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетрафлурон, тенилхлор, тиазафлурон, тиазопир, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тиобенкарб, тиокарбазил, тиоклорим, топрамезон, тралкоксидим, триафамон, три-аллат, триасульфурон, триазифлам, трибенурон, трикамба, триклопир, тридифан, триэтазин, трифлоксисульфурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифоп, трифопсим, тригидрокситриазин, триметурон, трипропиндан, тритак, тритосульфурон, вернолат и ксилахлор.

В другом варианте данного изобретения представлен способ контроля или профилактики грибковой атаки. Этот способ включает нанесение на почву, растение, корни, листья или место обитания гриба или на место, в котором необходимо предотвратить заражение (например, нанесение на злаковые культуры или виноград), фунгицидно эффективное количество одного или более соединений формулы I. Соединения подходят для обработки различных растений на фунгицидных уровнях, одновременно демонстрируя низкую фитотоксичность. Соединения могут применяться в качестве протравителя и/или эрадиканта.

Было обнаружено, что соединения обладают значительным фунгицидным действием особенно в области сельского хозяйства. Множество соединений особенно эффективны при применении на сельскохозяйственных культурах и плодоовощных растениях.

Специалистам в данной области техники понятно, что эффективность соединения в отношении указанных ниже грибов обесславливает общее применение соединений в качестве фунгицидов.

Соединения обладают широким спектром активности против грибковых патогенов. Типовые патогены могут включать, но не ограничены ими, агенты, вызывающие пятнистость листьев пшеницы (Zymoseptoria tritici), бурую ржавчину пшеницы (Puccinia triticina), желтую ржавчину пшеницы (Puccinia striiformis), паршу яблок (Venturia inaequalis), мучнистую росу виноградной лозы (Uncinula necator), омертвение ячменя (Rhynchosporium secalis), пирикуляриозе риса (Pyricularia oryzae), ржавчину сои (Phakopsora pachyrhizi), септориоз колосковой чешуи пшеницы (Leptosphaeria nodorum), мучнистую росу пшеницы (Blumeria graminis f. sp.tritici), мучнистую росу ячменя (Blumeria graminis f. sp. hordei), мучнистую росу тыквенных культур (Erysiphe cichoracearum), антракноз тыквенных культур (Colletotrichum lagenarium), пятнистость листьев свеклы (Cercospora beticola), церкоспосроз томатов (Alternaria solani) и гельминтоспориоз ячменя (Cochliobolus sativus). Точное количество наносимого активного продукта зависит не только от конкретного наносимого активного продукта, но также от конкретного желаемого действия, контролируемого вида грибов и стадии их роста, а также части растения или другого продукта, контактирующего с соединением. Таким образом, все соединения и композиции, содержащие их, могут быть неодинаково эффективны в одинаковых концентрациях или против одних и тех же видов грибов.

Соединения являются эффективными при применении на растениях в ингибирующем заболевание и фитологически приемлемом количестве. Термин "ингибирующее заболевание и фитологически приемлемое количество" относится к количеству соединения, которое убивает или ингибирует заболевание растения, для которого желателен контроль, но не является особенно токсичным для растения. Это количество обычно составляет от около 0,1 до около 1000 ч./млн. (частей на миллион), предпочтительно, от 1 до 500 ч./млн. Точная концентрация требуемого соединения варьируется в зависимости от контролируемого грибкового заболевания, типа применяемой композиции, способа нанесения, конкретного вида растения, климатических условий и подобных. Подходящая доза внесения обычно составляет от около 0,10 до около 4 фунтов/акр (от около 0,01 до 0,45 граммов на квадратный метр, г/м²).

Любой указанный здесь интервал или желаемое значение может быть расширено или изменено без изменения искомого эффекта, что очевидной специалисту в данной области техники для понимания изложенных здесь идей.

Соединения формулы I могут быть получены с применением хорошо известных химических методик. Промежуточные соединения, не обозначенные специально в данном описании, являются коммерчески доступными, могут быть получены способами, описанными в химической литературе, или могут быть легко синтезированы из коммерческих исходных материалов с применением стандартных методик.

ОБЩИЕ СХЕМЫ

Представленные ниже схемы иллюстрируют подходы к получению соединений пиколинамида формулы (I). Представленные ниже описания и примеры представлены для целей иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие заместители или схемы замещения.

Соединения формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.6 и 1.8, где P.G. является бензилом (Bn) или пере-метоксибензилом (PMB) и R₃ такой, как определен выше, и соединения формулы 1.10, где P.G. является триизопропилсилил (TIPS) и R₃ такой, как определен выше, могут быть получены способами, показанными на схеме 1, стадии a-h. Соединения формулы 1.0, где Z является этокси (-OCH₂CH₃, OEt) или пирролидином и P.G. является Bn или PMB, могут быть обработаны смесью металлорганического нуклеофила, такого как бромид циклопентилмагния, и восстанавливающего агента, такого как боргидрид лития (LiBH₄), в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) при пониженной температуре от около -20°С до около 0°С с получением соединений формул 1.1 и 1.2, где R₃ такой, как определен выше, как показано на стадии a. Спирт формулы 1.3, где P.G. является Bn, может быть получен из соединения формулы 1.0, где Z является OEt и P.G. является Bn, обработкой алюмогидридом лития (АГЛ) в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир (Et₂O), при температуре около 0°С, как показано на стадии b. Дополнительно, соединение формулы 1.0, где Z является OEt и P.G. является Bn или PMB, может быть превращено в альдегид формулы 1.4 обработкой катализатором, таким как димер хлорбис(циклооктен)иридия(I) (Ir₂(coe)₄Cl₂), и восстанавливающим агентом, таким как диэтилсилан (Et₂SiH₂), в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан (CH₂Cl₂), как описано у Cheng, C.; Brookhart, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9422-9424 и показано на стадии c. Соединения формул 1.5 и 1.6, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены обработкой альдегида формулы 1.4 углеродным нуклеофилом, например бромидом фенилмагния или бромидом (E)-проп-1-ен-1-илмагния, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при пониженной температуре от около -78°С до около 23°С, как изображено на стадии d. Смесь соединений формул 1.5 и 1.6, где R₃ такой, как определен выше, может быть окислена с получением соединения формулы 1.7, где R₃ такой, как определен выше, обработкой окислителем, таким как периодинан Десса-Мартина (DMP), в растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от около 0°С до около 23°С, как показано на стадии e. Соединения формулы 1.8, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 1.7, где R₃ такой, как определен выше, восстанавливающим агентом, таким как боргидрид цинка, полученным in situ из хлорида цинка(II) (ZnCl₂) и боргидрида натрия (NaBH₄), в эфирном растворителе, таком как Et₂O, при температуре от около 0°С до около 23°С, как изображено на стадии f. Соединение формулы 1,0, где P.G. является TIPS, может быть обработано восстанавливающим агентом, таким как гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от около -78°С до около 0°С, с получением альдегида формулы 1.9, как изображено на стадии g. Соединение формулы 1.10 может быть получено из альдегида формулы 1.9 обработкой нуклеофилом, таким как (+)-Ipc₂-аллилборан, в эфирном растворителе, таком как Et₂O, при температуре от около -78°С до около 0°С, как показано на стадии h.

Схема 1

Соединения формулы 2.3, где R₈ такой, как определен выше, могут быть получены способом, изображенном на схеме 2, стадии a-b. Как изображено на стадии a, соединения формулы 2.1, где R₈ такой, как определен выше, может быть получено из соединений формулы 2.0, где R₈ такой, как определен выше, обработкой алкоксибораном, таким как пинаколовый боран, в присутствии никелевого катализатора, такого как бис(циклооктадиен)никель(0) (Ni(cod)₂), при температуре от около 0°С до около 23°С в апротонном растворителе, таком как толуол, как описано у Ely, R. J.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2534-2535. Соединение формулы 2.3, где R₈ такой, как определен выше, может быть получено из соединений формулы 2.1, где R₈ такой, как определен выше, обработкой защищенным бензилом (Bn) или п-метоксибензилом (PMB) полученным из лактата альдегидом, таким как соединение формулы 2.2, как показано на стадии b.

Схема 2

Соединения формулы 3.2, где R₈ такой, как определен выше, могут быть получены способом, показанным на схеме 3, стадии a-b. Соединения формулы 3.1, где R₈ такой, как определен выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 3.0, где R₈ такой, как определен выше, алкиллитиевым реагентом, таким как втор-бутиллитий, затем алкоксибораном, таким как B-метоксидиизопинокамфеилборан, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от около -78°С до около 23°С, как описано у Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1535-1538 и показано на стадии a. Соединение формулы 3.2, где R₈ такой, как определен выше, может быть получено из соединений формулы 3.1, где R₈ такой, как определен выше, обработкой кислотой Льюиса, такой как диэтилэтерат боронтрифторида, затем защищенным Bn или PMB полученным из лактата альдегидом, таким как соединение формулы 2.2, при температуре от около -78°С до около 23°С, как показано на стадии b.

Схема 3

Соединения формул 4.1, 4.2, 4.3 и 4.4, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены с применением способов, показанных на схеме 4, стадии a-f. Соединения формулы 4.1, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является ацилом, могут быть получены из соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, обработкой ацилгалогенидом, таким как изобутурилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин (ТЭА), и аминового катализатора, такого как N,N-диметиламинопиридин (ДМАП), в галогенированом растворителе, таком как CH₂Cl₂, как показано на стадии a. Соединения формулы 4.2, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является арилом, могут быть получены обработкой растворов соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, в растворителе, таком как толуол, с металлорганическими соединениями, такими как бис(ацетат-O)трифенил-висмут(V) (Ph₃Bi(OAc)₂), в присутствии катализатора, такого как ацетат меди(II) (Cu(OAc)₂), при повышенной температуре около 50°C, как показано на стадии b. Альтернативно, арилированные продукты формулы 4.2, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, арилфторидом, таким как 1,3-дифторбензол, и алкоксидным основанием, таким как трет-бутоксид калия (KOt-Bu), в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), при повышенной температуре от около 50°С до около 70°С, как показано на стадии c. Соединения формулы 4.3, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является алкилом, могут быть получены из соединения формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, обработкой основанием, таким как KOt-Bu или гидрид натрия (NaH) и электрофилом, например, алкилгалогенидом, таким как (бромметил)циклопропан, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре около 50°C, как показано на стадии d. Соединения формулы 4.4, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является алкенилом, могут быть получены из соединения формулы 4.0, где R₃ такой, как определен выше, обработкой основанием, таким как KOt-Bu или NaH, и аллильным электрофилом, таким как 3-бром-2-метилпроп-1-ен, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре около 50°C, как показано на стадии e. Альтернативно, соединения формулы 4.4, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является алкенилом, могут быть получены из соединения формулы 4.0, обработкой симметричным или смешанным аллилкарбонатом, таким как трет-бутилциклопент-2-ен-1-илкарбонат, в присутствии палладиевого катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Pd₂(dba)₃), и лиганда, такого как 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при повышенной температуре около 65°С, как изображено на стадии f.

Схема 4

Соединения формулы 5.1, где R₃ такой, как определен выше, но не алкенил, могут быть получены способом, показанным на схеме 5. Соединения формулы 5.0, где R₃ такой, как определен выше, но не алкенил, могут быть обработаны палладиевым катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh₃)₄) и сложным эфиром бороната или короновой кислотой, такой как фенилбороновая кислота, в присутствии щелочного карбонатного основания, такого как карбонат натрия (Na₂CO₃), в смешанной системе растворителей, такой как водный диоксан, при повышенной температуре около 80°С с получением соединения формулы 5.1, где R₃ такой, как определен выше, как показано на стадии a.

Схема 5

Соединения формул 6.2, 6.4 и 6.5, где Z является метиленом (CH₂) или кислородом (O), R₄ и R₈ такие, как определены выше, но не алкенил, и R₁₀ является алкилом, могут быть получены способами, изображенными на схеме 6, стадии a-f. Соединения формулы 6.1, где Z является CH₂ или O и R₄ и R₈ такие, как определены выше, но не алкенил, могут быть получены из соединения формулы 6.0, где Z является CH₂ или O и R₄ и R₈ такие, как определены выше, но не алкенил, в стандартных условиях гидроборирования, а именно, обработкой борановым реагентом, таким как 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при около 23°С, и окислением полученного боронового промежуточного соединения обработкой гидроксидом натрия (NaOH) и перекисью водорода (H₂O₂), как показано на стадии a. Соединения формулы 6.2, где Z, R₄, R₈ и R₁₀ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 6.1, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, электрофилом, таким как тетрафторборат триметилоксония, в присутствии основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилнафталин-1,8-диамин (Proton Sponge®), в полярном апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от около 0°C до около 23°C, как показано на стадии b. Альтернативно, спирты формулы 6.1, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, могут быть далее функционализированы обработкой защищенного азиридина, например (R)-2-бензил 1-трет-бутилазиридин-1,2-дикарбоксилат, в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифлат скандия(III) (Sc(OTf)₃), в апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от около 0°С до около 23°C, как показано на стадии c. Соединения формулы 6.3, где Z является CH₂ или O и R₄ и R₈ такие, как определены выше, но не алкенил, могут быть получены обработкой соединения формулы 6.0, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, в стандартных условиях озонолиза/восстановления, а именно, обработкой озоном (O₃) в смеси растворителей, такой как CH₂Cl₂ и метанол (MeOH), при температуре около -78°C, с последующим добавлением боргидрида натрия (NaBH₄) и MeOH, как показано на стадии d. Соединения формулы 6.4, где Z, R₄, R₈ и R₁₀ такие, как определены выше, могут быть получены из соединений формулы 6.3, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, обработкой электрофилом, таким как тетрафторборат триметилоксония, и основанием, таким как Proton Sponge®, в апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре около 0°C до около 23°C, как показано на стадии e. Циклопропильные соединения формулы 6.5, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой эфирными растворами соединений формулы 6.0, где Z, R₄ и R₈ такие, как определены выше, с дигалометановым реагентом, таким как дийодметан, в присутствии диэтилцинка (Et₂Zn), при температуре от около 0°С до около 23°С, как показано на стадии f.

Схема 6

Соединения формулы 7.2, где R₄ и R₁₀ такие, как определены выше, могут быть получены способами, изображенными на схеме 7, стадии a-b. Соединения формулы 7.0, где R₄ такой, как определен выше, могут быть помещены в условия озонолиза, описанные для схемы 6, стадия d, с получением соединения формулы 7.1, где R₄ такой, как определен выше, как показано на стадии a. Соединения формулы 7.2, где R₄ такой, как определен выше, и R₁₀ является алкилом, могут быть получены из соединений формулы 7.1, где R₄ такой, как определен выше, обработкой основанием, таким как NaH, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при температуре от около 0°С до около 23°С, и гашением полученного алкоксида электрофилом, таким как пропил 4-метилбензолсульфонат, как показано на стадии b. Дополнительно, соединения формулы 7.2, где R₄ такой, как определен выше и R₁₀ является арилом, могут быть получены из спиртов формулы 7.1, где R₄ такой, как определен выше, с применением условий арилирования, описанных для схемы 4, стадия b, как показано на стадии c.

Схема 7

Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, могут быть получены способами, изображенными на схеме 8, стадии a-d. Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, но не алкенил, могут быть получены обработкой соединений формулы 8.0, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, катализатором, таким как палладий на угле (Pd/C), в присутствии газообразного водорода (H₂) в полярном растворителе, таком как этилацетат (EtOAc) или MeOH, или альтернативным источником водорода, таким как циклогексен, в полярном растворителе, таком как EtOH, как показано на стадии a. Дополнительно, соединения формулы 8.0, где R₃ такой, как определен выше и R₄ является арилхлоридом, могут быть помещены в модифицированные условия гидрогенолиза, а именно обработаны раствором арилхлорида в EtOH до H₂ в присутствии Pd/C и NEt₃, с получением соединений формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, но R₃ не является алкенилом, как показано на стадии b. Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 8.1, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, окислителем, таким как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ДДХ), в смеси растворителей, такой как водный CH₂Cl₂, как показано на стадии c. Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, также могут быть получены обработкой соединений формулы 8.2, где R₃ и R₄ такие, как определены выше, источником фторида, таким как фторид тетра-N-бутиламмония (ФТБА), в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от около 0°С до около 23°С, как изображено на стадии d.

Схема 8

Соединения формулы 9.3, где R₃ такой, как определен выше, но не алкенил, могут быть получены способами, изображенными на схеме 9, стадии a-c. Как изображено на стадии a, соединение формулы 9,0 может быть обработано восстанавливающим агентом, таким как LiBH₄, и углеродным нуклеофилом, например реагентом Гриньяра, таким как хлорид и-пропилмагния, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от около -10°С до около 0°С, с получением соединения формулы 9.1, где R₃ такой, как определен выше. Соединения формулы 9.2, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены из соединения формулы 9.1, где R₃ такой, как определен выше, обработкой основанием, таким как KOt-Bu, и гашением полученного алкоксидного аниона электрофилом, таким как 1-хлор-3-фторбензол, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, как показано на стадии b. Соединения формулы 9.3, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены из соединения формулы 9.2, где R₃ такой, как определен выше, с применением методики, показанной на схеме 8, стадия b, как показано на стадии c.

Схема 9

Соединения формулы 10.2 и 10.3, где R₂ и R₃ такие, как определены выше, могут быть получены с применением способов, описанных на схеме 10, стадии a-d. Соединения формулы 9.3, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны водным раствором кислоты, таким как 1 нормальный (N) хлороводород (HCl), с получением диолов формулы 10.0, где R₃ такой, как определен выше, как изображено на стадии a. Соединения формулы 10.1, где R₃ такой, как определен выше, могут быть получены из соединений формулы 10.0, где R₃ такой, как определен выше, обработкой окислителем, таким как периодат натрия (NaIO₄), в галогенированном растворителе, таким как CH₂Cl₂, при температуре около 23°С, как показано на стадии b. Альдегиды формулы 10.1, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны восстанавливающим агентом, таким как NaBH₄, в растворителе, таком как MeOH, при температуре около 23°С, с получением спиртов формулы 10.2, где R₂ и R₁₂ являются водородом и R₃ такой, как определен выше, как показано на стадии c. Дополнительно, альдегиды формулы 10.1, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны углеродным нуклеофилом, например, реагентом Гриньяра, таким как бромид этилмагния (EtMgBr), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре около -78°С с получением соединения формулы 10.3, где R₂ и R₃ такие, как определены выше и R₁₂ является водородом, как изображено на стадии d.

Схема 10

Соединения формулы 11.2, где R₂, R₃ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены способами, изображенными на схеме 11, стадии a-c. Как показано на стадии a, ацетали формулы 9.3, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны окислителем, таким как ортойодная кислота, в смешанной системе растворителей, такой как ацетонитрил (CH₃CN), четыреххлористый углерод (CCl₄) и вода (H₂O), затем вторым окислителем, таким как трихлорид рутения (RuCl₃), с получением карбоновых кислот формулы 11.0, где R₃ такой, как определен выше. Соединения формулы 11.0, где R₃ такой, как определен выше, могут быть обработаны триметилсилилдиазометаном в смеси растворителей, такой как ТГФ, бензол и MeOH, с получением сложных эфиров формулы 11.1, где R₃ такой, как определен выше, как показано на стадии b. Соединения формулы 11.2, где R₂, R₃ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены из сложных эфиров формулы 11.1, где R₃ такой, как определен выше, обработкой углеродным нуклеофилом, например, реагентом Гриньяра, таким как бромид метилмагния (MeMgBr), в смеси эфирных растворителей, такой как ТГФ и Et₂O, при температуре от около 0°С до около 23°С, как показано на стадии c.

Схема 11

Соединения формулы 12.2, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂, такие, как определены выше, могут быть получены способом, показанным на схеме 12. Спирты формулы 12.0, где R₂, R₃, R₄ и R₁₂, такие, как определены выше, могут быть обработаны соединениями формулы 12.1, где R₁ и R₁₁ такие, как определены выше, сочетающим реагентом, таким как гидрохлорид 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина (EDC), или карбодиимидом на полимерной подложке (КДИ-ПП), и катализатором, таким как ДМАП, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединений формулы 12.2, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, как показано на стадии a.

Схема 12

Соединения формулы 13.3, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше и R₈ является алкилом, могут быть получены способами, изображенными на схеме 13, стадии a-c. Как изображено на стадии a, соединения формулы 13.1, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 13.0, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, ди-трет-бутилдикарбонатом (BOC₂O) и ДМАП, в апротонном растворителе, таком как CH₃CN, при температуре около 23°C. Соединения формулы 13.2, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, могут быть получены из соединений формулы 13.1, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, с применением условий озонолиза, описанных на схеме 6, стадия d, как показано на стадии b. Соединения формулы 13.3, где R₁, R₄, R₈ и R₁₁ такие, как определены выше, могут быть получены из соединений формулы 13.2, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как определены выше, с применением методики, описанной на схеме 6, стадия b, как показано на стадии c.

Схема 13

Соединения формулы 14.7, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены способами, изображенными на схеме 14, стадии a-e. Соединения формулы 14.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, но не алкенил, могут быть обработаны кислотой, такой как 4N раствор HCl в диоксане, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединения формулы 14.2, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂, такие, как определены выше, но не алкенил, как показано на стадии a. Соединения формулы 14.3, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, кислотой, такой как 2,2,2-трифторуксусная кислота, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, как показано на стадии b. Соединения формулы 14.4, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, реагентом, таким как триметилсилилтрифторметансульфонат (TMSOTf) и аминовым основанием, таким как 2,6-лутидин, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, как показано на стадии c. Соединения формулы 14.5, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены обработкой соединения формулы 14.1, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, аминовым основанием, таким как морфолин, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, как показано на стадии d. Соединения формул 14.2, 14.3, 14.4 и 14.5, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть обработаны соединениями формулы 14.6, где R₆ такой, как определен выше, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и пептидного сочетающего реагента, такого как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBOP) или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (ГАТУ), в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединения формулы 14.7, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, как показано на стадии e.

Схема 14

Соединения формулы 15.1, где R₁, R₂, R₃, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, но не алкенил, и R₈ такой, как определен выше, но не алкенил или хлор, могут быть получены способом, показанным на схеме 15. Соединения формулы 15.0, где R₁, R₂, R₃, R₆, R₈, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть помещены в условия гидрирования, описанные на схеме 8, стадия b, с получением соединений формулы 15.1, где R₁, R₂, R₃, R₆, R₈, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, как изображено на стадии a.

Схема 15

Соединения формулы 16.1, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть получены способом, показанным на схеме 16. Соединения формулы 16.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, могут быть обработаны подходящим алкилгалогенидом с или без реагента, такого как йодид натрия (NaI), и щелочным карбонатным основанием, таким как Na₂CO₃ или карбонат калия (K₂CO₃), в растворителе, таком как ацетон, или обработкой ацилгалогенидом в присутствии аминового основания, такого как пиридин, NEt₃, ДМАП или их смеси, в апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединений формулы 16.1, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ такие, как определены выше, как показано на стадии a.

Схема 16

ПРИМЕРЫ

Пример 1A: Получение (2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ола и (2S,3S)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ола.

К раствору бромида пентан-3-илмагния (77,0 миллилитров (мл), 154 миллимоль (ммоль)) и боргидрида лития (LiBH₄; 49,9 мл, 100 ммоль, 2 моля (M) в ТГФ) в ТГФ (400 мл) при -5°C добавляют чистый (S)-этил 2-(бензилокси)пропаноат (16,0 граммов (г), 77,0 ммоль) по каплям через шприцевой насос в течение приблизительно 1 часа (ч) со скоростью, которая поддерживает внутреннюю температуру ниже -3°C. Реакционный сосуд медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи и реакционную смесь гасят медленным добавлением смеси в воду (H₂O, 300 мл) в течение более 30 минут (мин). Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (Et₂O; 300 мл), фазы разделяют и водную (водн.) фазу экстрагируют Et₂O (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным (насыщ.) водн. хлоридом натрия (NaCl, насыщенным раствором соли; 300 мл), сушат над сульфатом магния (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (силикагель (SiO₂), 0→15% этилацетат (EtOAc) в гексане) с получением указанных в заголовке соединений (9,61 г, 53% и 3,46 г, 19%, соответственно) в виде бесцветных масел:

основной: ИК (Тонкая пленка) 3471, 3031, 2962, 2932, 2874, 1454, 1382 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,26 (м, 5H), 4,60 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,51 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,68 (ддд, J=7,4, 3,6, 2,7 Гц, 1H), 3,63 (квд, J=6,2, 3,7 Гц, 1H), 2,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 1,65 (дкв, J=9,9, 7,4 Гц, 1H), 1,44-1,34 (м, 2H), 1,36-1,18 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,53, 128,41, 127,63, 127,60, 75,65, 73,56, 70,50, 41,34, 20,59, 20,51, 13,13, 10,44, 10,29;

минорный: ИК (Тонкая пленка) 3472, 3031, 2961, 2932, 2874, 1497, 1454, 1376 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,32 (м, 4H), 7,32-7,26 (м, 1H), 4,68 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,66-3,54 (м, 1H), 3,43 (дт, J=6,8, 3,8 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=4,0, 0,8 Гц, 1H), 1,54-1,36 (м, 3H), 1,36-1,23 (м, 2H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,40, 128,46, 127,79, 127,73, 76,67, 76,07, 70,99, 42,65, 22,73, 20,79, 15,78, 11,98, 11,65.

Пример 1B, стадия 1: Получение S-2-4-метоксибензил)окси)пропанала.

К раствору (S)-этил 2-((4-метоксибензил)окси)пропаноата (5,00 г, 21,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) при 0°C добавляют димер хлорбис(циклооктен)иридия(I) (Ir₂Cl₂(coe)₄; 94,0 миллиграммов (мг), 0,105 ммоль), затем диэтилсилан (Et₂SiH₂; 4,08 мл, 31,5 ммоль) в течение более 10 мин. Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до 0°C и гасят добавлением 1 нормального (N) водн. хлороводорода (HCl; 12 мл). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтруют, выпаривают и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (4,27 г, 100%) в виде желтого масла: ИК (Тонкая пленка) 2934, 2837, 2865, 1731, 1512 см^-1; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,35-7,21 (м, 2H), 6,95-6,79 (м, 2H), 4,63-4,40 (м, 2H), 3,94-3,76 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 203,58, 159,54, 129,65, 129,37, 113,98, 79,14, 71,75, 55,30, 15,34.

Пример 1B, стадия 2: Получение (1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-фенилпропан-1-ола.

К раствору (S)-2-((4-метоксибензил)окси)пропанала (3,38 г, 17,4 ммоль) в Et₂O (58 мл) при -78°C добавляют бромид фенилмагния (34,8 мл, 34,8 ммоль, 1M в ТГФ) по каплям и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и гасят добавлением насыщ. водн. хлорида аммония (NH₄Cl). Смесь разделяют между H₂O и EtOAc, фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют EtOAc (2×). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→50% ацетон в гексане) с получением неразделяемой смеси диастереомеров (о.д. 3:1 SS:RS) указанного в заголовке соединения (3,29 г, 66%) в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃; основной) δ 7,37-7,25 (м, 7H), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,62 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,44 (дд, J=7,8, 2,1 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,60 (дкв, J=7,8, 6,2 Гц, 1H), 3,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 159,34, 140,56, 130,21, 129,46, 128,31, 127,25, 126,31, 113,93, 79,66, 78,32, 70,92, 55,30, 15,56; ИЭРМС m/z 295 (([M+Na]⁺)).

Пример 1B, стадия 3: Получение (S,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-она.

К раствору (2S)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ола (1,3 г, 6,30 ммоль) и бикарбоната натрия (NaHCO₃; 0,582 г, 6,93 ммоль) в CH₂Cl₂ (25,2 мл) при 0°C добавляют периодинан Десса-Мартина (ПДМ; 2,94 г, 6,93 ммоль), и реакционную смесь вынимают из ледяной бани, перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и гасят добавлением насыщ. водн. тиосульфата натрия (Na₂S₂O₃; 10 мл). Смесь разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и двухфазный раствор энергично перемешивают в течение 15 мин, разбавляют H₂O (10 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×15 мл), и объединенные органические фазы последовательно промывают насыщ. водн. NaHCO₃ (10 мл), H₂O (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 37%) и (S,Z)-2-((4-метоксибензил)окси)гекс-4-ен-3-она, последний растворяют в CH₂Cl₂ (5 мл) и перемешивают в присутствии DABCO (10 мг) в течение 18 ч с получением дополнительного указанного в заголовке соединения (400 мг, 31%): ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,26 (м, 5H), 7,08 (дкв, J=15,6, 6,9 Гц, 1H), 6,55 (дкв, J=15,6, 1,7 Гц, 1H), 4,57 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,43 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 1,93 (дд, J=6,9, 1,7 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 201,11, 144,70, 137,66, 128,45, 127,84, 126,07, 80,00, 71,76, 18,56, 18,00; ИЭРМС m/z 205 (([M+H]⁺)).

Пример 1B, стадия 4: Получение (2S,3R,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ола.

К раствору NaBH₄ (445 мг, 11,8 ммоль) в Et₂O (15,7 мл) при 0°C добавляют хлорид цинка(II) (ZnCl₂; 5,90 мл, 5,87 ммоль, 1M в Et₂O), и смесь вынимают из ледяной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, обрабатывают по каплям раствором (S,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-она (800 мг, 3,92 ммоль) в Et₂O (2 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжают в течение еще 1 ч, и затем гасят осторожным добавлением насыщ. водн. NH₄Cl (25 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают, и неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→35% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, 77%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,24 (м, 5H), 5,80-5,66 (м, 1H), 5,55-5,43 (м, 1H), 4,63 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,53 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,20-4,12 (м, 1H), 3,57 (квд, J=6,4, 3,4 Гц, 1H), 2,28-2,22 (м, 1H), 1,75-1,68 (м, 3H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,54, 129,43, 128,68, 128,42, 127,64, 77,76, 74,62, 70,86, 17,91, 14,20; ИЭРМС m/z 229 (([M+Na]⁺)).

Пример 1C, стадия 1: Получение (S)-2-((триизопропилсилил)окси)пропанала.

К раствору (S)-этил 2-((триизопропилсилил)окси)пропаноата (20,5 г, 74,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (373 мл) при -78°C добавляют раствор гидрида диизопропилалюминия (DIBAL; 149 мл, 149 ммоль, 1M в CH₂Cl₂) в течение более 4 ч, и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение еще 30 мин, гасят EtOAc (75 мл) и нагревают до 0°C. Гетерогенную смесь обрабатывают водн. тартратом натрия (~200 мл), и смесь нагревают до комнатной температуры и энергично перемешивают в течение ночи. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×150 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→10% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (12,64 г, 70%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,66 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,18 (квд, J=6,8, 1,7 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (тд, J=5,6, 5,0, 3,2 Гц, 21H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 204,58, 73,82, 18,95, 17,89, 12,14; ЭИМС m/z 187 [M-и-Pr]⁺.

Пример 1C, стадия 2: Получение (2S,3R)-2-((триизопропилсилил)окси)гекс-5-ен-3-ола.

К раствору (+)-Ipc₂-аллилборана (25,0 мл, 25,0 ммоль, 1M в пентане) в Et₂O (100 мл) при -78°C добавляют раствор (S)-2-((триизопропилсилил)окси)пропанала (4,61 г, 20,0 ммоль) в Et₂O (60 мл) в течение более 1,5 ч, и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение еще 1,5 ч, обрабатывают MeOH (50 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Смесь обрабатывают буфером с pH 7 (70 мл), нагревают до 0°C и обрабатывают 30% водн. H₂O₂ (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2,5 ч, медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 ч. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют до прозрачного масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→15% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,00 г, 87%) в виде прозрачного, слегка розового масла: ИК (чистый) 3480, 2943, 2866, 1463, 1067, 881 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,85 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,0 Гц, 1H), 5,22-4,97 (м, 2H), 3,93 (квд, J=6,2, 3,3 Гц, 1H), 3,70 (ддт, J=8,3, 5,7, 2,9 Гц, 1H), 2,34 (д, J=2,6 Гц, 1H), 2,30-2,09 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,12-1,03 (м, 21H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₁₅H₃₃O₂Si, 274,2270; найдено, 274,2274.

Пример 1D: Получение (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола.

К раствору АГЛ (48,0 мл, 24,0 ммоль, 0,5M в Et₂O) при 0°C добавляют (S)-этил 2-(бензилокси)пропаноат (5,00 г, 24,0 ммоль) по каплям в течение более 10 мин, и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 ч, гасят медленным последовательным добавлением H₂O (900 мкл), 1N NaOH (900 мкл) и воды (2,7 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, обрабатывают Na₂SO₄ и смесь фильтруют через Celite®. Фильтрат концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г, 24,1 ммоль, 100%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,26 (м, 5H), 4,65 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,74-3,56 (м, 2H), 3,49 (ддд, J=11,5, 7,0, 4,6 Гц, 1H), 2,21 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,46, 128,48, 127,75, 127,73, 75,57, 70,82, 66,36, 15,89; ЭИМС m/z 166.

Пример 1E: Получение (1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ола и (1R,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ола.

К раствору тиофен-2-иллития (4,00 мл, 4,00 ммоль, 1M в ТГФ) и боргидрида лития (LiBH₄; 1,30 мл, 2,60 ммоль, 2M в ТГФ) в ТГФ (10 мл) при -10°C добавляют чистый (S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-он (0,527 г, 2,00 ммоль) (получение см. в: Pellicena, M.; Solsona, J. G.; Romea, P.; Urpi, F. Tetrahedron 2012, 68, 10338.) по каплям через шприцевой насос в течение приблизительно 1 ч со скоростью, которая сохраняет внутреннюю температуру ниже -5°C. Реакционный сосуд медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи, и реакционную смесь гасят добавлением насыщ. водн. NH₄Cl. Водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→10% ацетон в гексане) с получением указанных в заголовке соединений (0,231 г, 41% и 0,175 г, 31%, соответственно) в виде бесцветных масел:

основной: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,21 (м, 3H), 7,05-6,93 (м, 2H), 6,94-6,83 (м, 2H), 5,03 (т, J=4,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,88-3,73 (м, 1H), 2,59 (д, J=4,4 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,3 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 579 ([2M+Na]⁺).

минорный: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,22 (м, 3H), 7,06-6,92 (м, 2H), 6,95-6,84 (м, 2H), 4,73 (дд, J=7,3, 2,7 Гц, 1H), 4,63 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,67 (дкв, J=7,3, 6,2 Гц, 1H), 3,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,1 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 579 ([2M+Na]⁺).

Пример 2: Получение (2S,3R,4S)-4-бензил-2-(бензилокси)гекс-5-ен-3-ола.

В круглодонную колбу добавляют бис(циклооктадиен)никель(0) (Ni(cod)₂; 0,168 г, 0,609 ммоль) и трициклогексилфосфин (P(C₆H₁₁)₃; 0,213 г, 0,761 ммоль) в инертной атмосфере (газообразный азот (N₂) ящик с перчатками), и колбу закрывают и вынимают из ящика. Смесь разбавляют толуолом (22 мл) и добавляют 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (6,63 мл, 45,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до 0°C на ледяной бане и обрабатывают чистым (E)-бута-1,3-диен-1-илбензолом (4,76 г, 36,5 ммоль) по каплям в течение более 10 мин. Смесь вынимают из ледяной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждают до -78°C на бане сухой лед/ацетон и обрабатывают (S)-2-(бензилокси)пропаналом (5,00 г, 30,5 ммоль), затем BF₃·OEt₂ (0,376 мл, 3,05 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи и гасят обработкой MeOH (5 мл). После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,95 г, 99%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,30 (м, 3H), 7,32-7,25 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 2H), 7,20-7,11 (м, 4H), 5,45 (ддд, J=17,2, 10,3, 9,5 Гц, 1H), 4,93 (дд, J=10,3, 1,8 Гц, 1H), 4,79 (ддд, J=17,2, 1,9, 0,7 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,46 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,76 (ддд, J=9,2, 3,2, 2,2 Гц, 1H), 3,56 (квд, J=6,3, 3,1 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=13,3, 3,5 Гц, 1H), 2,58 (дд, J=13,4, 9,3 Гц, 1H), 2,39 (дт, J=9,2, 3,4 Гц, 1H), 2,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 139,92, 138,48, 137,37, 129,81, 128,46, 127,94, 127,70, 127,66, 125,76, 117,21, 76,22, 73,78, 70,56, 48,44, 37,63, 12,21; ИЭРМС m/z 319 (([M+Na]⁺)).

Пример 3: Получение (2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-феноксигекс-5-ен-3-ола.

К раствору 3-пропоксипроп-1-ена (5,77 г, 57,6 ммоль) в ТГФ (87 мл) при -78°C медленно добавляют раствор втор-бутиллития (в-BuLi; 37,4 мл, 52,4 ммоль, 1,4M в циклогексанe), и полученный раствор перемешивают в течение 40 мин при -78°C, обрабатывают метоксибис((2S,3R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)бораном (16,57 г, 52,4 ммоль) и перемешивают при -78°C в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь нагревают до 0°C и гасят при 0°C медленным добавлением водн. 1N гидроксида натрия (NaOH; 63 мл), затем 30% водн. перекиси водорода (H₂O₂; 21 мл). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×), и объединенные органические экстракты промывают H₂O и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Полученное неочищенное масло очищают дистилляцией Кюгельрора (температура (T)=60°C, 0,4-0,6 миллиметров (мм) рт. ст.) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г, 77%) в виде слегка желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,33 (м, 4H), 7,32-7,26 (м, 1H), 5,76 (ддд, J=17,2, 10,4, 7,5 Гц, 1H), 5,28 (ддд, J=8,9, 1,8, 0,9 Гц, 1H), 5,28-5,22 (м, 1H), 4,61 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,83 (ддт, J=7,5, 4,5, 0,9 Гц, 1H), 3,58 (квинт, J=6,1 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 2H), 3,18 (дт, J=9,1, 6,6 Гц, 1H), 2,42 (д, J=5,8 Гц, 1H), 1,62-1,45 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,59, 135,88, 128,34, 127,77, 127,54, 118,33, 80,16, 76,18, 74,70, 70,69, 70,47, 23,01, 15,25, 10,70; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₁₆H₂₅O₃, 265,1798; найдено, 265,1793.

Пример 4A: Получение изобутирата (S)-2-(бензилокси)пропила.

К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (500 мг, 3,01 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют триэтиламин (NEt₃; 839 микролитров (мкл), 6,02 ммоль), ДМАП (36,7 мг, 0,301 ммоль) и изобутурилхлорид (473 мкл, 4,51 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в водн. 1N HCl (20 мл), фазы разделяют и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×20 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают с получением желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (687 мг, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,26 (м, 5H), 4,61 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,58 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,76 (квинтд, J=6,3, 4,6 Гц, 1H), 2,58 (квинт, J=7,0 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,19 (д, J=2,3 Гц, 3H), 1,17 (д, J=2,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 176,98, 138,51, 128,37, 127,60, 127,58, 72,71, 71,04, 67,16, 34,00, 19,01, 18,99, 16,99; ИЭРМС m/z 237 (([M+H]⁺)).

Пример 4B: Получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-винилпентил)-4-фторбензола.

К раствору (2S,3R,4S)-2-(бензилокси)-4-(4-фторбензил)гекс-5-ен-3-ола (3 г, 9,54 ммоль) в безводном толуоле (48 мл) добавляют N-циклогексил-N-метилциклогексанамин (3,04 мл, 14,3 ммоль), Ph₃Bi(OAc)₂ (7,73 г, 14,3 ммоль) и диацетоксимедь (Cu(OAc)₂; 0,347 г, 1,91 ммоль). Полученную голубую суспензию нагревают и перемешивают при 50°C в течение 15 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой Celite® и выпаривают. Полученный неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→5% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,77 г, 74%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,18 (м, 7H), 7,09-6,99 (м, 2H), 6,996,84 (м, 5H), 5,62 (дт, J=17,2, 9,7 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=10,3, 1,7 Гц, 1H), 4,83 (д, J=17,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,32 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,82 (квинт, J=6,1 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=13,5, 4,1 Гц, 1H), 2,71 (дт, J=9,7, 5,0 Гц, 1H), 2,57 (дд, J=13,3, 9,8 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ 162,06, 160,45, 159,51, 138,48, 138,05, 135,87, 135,85, 130,84, 130,79, 129,44, 128,35, 127,67, 127,55, 120,92, 117,28, 116,31, 114,82, 114,68, 82,38, 75,70, 70,67, 48,55, 35,96, 15,11; ИЭРМС m/z 413 (([M+Na]⁺)).

Пример 4C: Получение 1-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропокси)-3-хлорбензола.

К суспензии трет-бутоксида калия (KOt-Bu; 314 мг, 2,80 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (ДМФ; 2 мл) добавляют (1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропан-1-ол (469 мг, 2,00 ммоль) при комнатной температуре, и полученный оранжевый раствор перемешивают в течение 5 мин, обрабатывают 1-хлор-3-фторбензолом (643 мкл, 6,00 ммоль) и нагревают и перемешивают при 60°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь гасят ледяной уксусной кислотой (HOAc; 300 мкл), разбавляют гексаном (2 мл) и полученную суспензию очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→8% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (637 мг, 92%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3065, 2949, 2866, 1590, 1474, 1452 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,30 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 3H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 2H), 4,61 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,49 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=7,4, 3,7 Гц, 1H), 3,70 (квд, J=6,3, 3,7 Гц, 1H), 2,30-2,12 (м, 1H), 1,851,74 (м, 1H), 1,71-1,64 (м, 1H), 1,66-1,46 (м, 4H), 1,45-1,35 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,23-1,15 (м, 1H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 160,99, 138,48, 134,62, 130,03, 128,33, 127,51, 127,48, 120,72, 116,88, 114,73, 85,07, 76,56, 70,85, 42,16, 29,40, 28,98, 25,46, 25,12, 14,78.

Пример 4D: Получение 4-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-(циклопропилметокси)пропил)-1,1'-бифенила.

К раствору (1R,2S)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (272 мг, 0,854 ммоль) в безводном ДМФ (2,8 мл) при 0°C добавляют гидрид натрия (NaH; 59,8 мг, 1,50 ммоль, 60% масс. в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 15 мин. Смесь вынимают из ледяной бани, перемешивают в течение еще 15 мин, опять охлаждают до 0°C и обрабатывают (бромметил)циклопропаном (84 мкл, 0,854 ммоль). Через 10 мин реакционный сосуд вынимают из ледяной бани, и смесь нагревают и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасят добавлением H₂O, затем перемешивают в течение 10 мин и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют Et₂O (3×), и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (251 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,64-7,60 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,48-7,32 (м, 5H), 7,24-7,19 (м, 3H), 7,10-7,06 (м, 2H), 4,46 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,30 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,27 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,64 (квинт, J=6,2 Гц, 1H), 3,28-3,20 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,56-0,45 (м, 2H), 0,22-0,10 (м, 2H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 141,03, 140,33, 139,54, 138,60, 128,75, 128,18, 128,14, 127,67, 127,30, 127,18, 127,06, 126,73, 84,36, 78,56, 73,75, 71,47, 16,71, 10,74, 3,18, 2,83; ИЭРМС m/z 395 (([M+Na]⁺)).

Пример 4E: Получение (S)-(((1-(трет-бутокси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (300 мг, 1,80 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (9,0 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (Boc₂O; 985 мг, 4,51 ммоль) и трифторметансульфонат скандия (Sc(OTf)₃; 89 мг, 0,180 ммоль) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь обрабатывают дополнительным Boc₂O (400 мг), и смесь нагревают и перемешивают при 40°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→12% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (223 мг, 56%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,29 (м, 4H), 7,29-7,23 (м, 1H), 4,63 (с, 2H), 3,64 (г, J=6,2 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=9,2, 5,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 1,23-1,16 (м, 12H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 139,13, 128,26, 127,61, 127,33, 74,56, 72,84, 71,21, 66,08, 27,52, 17,70; ИЭРМС m/z 245 (([M+Na]⁺)).

Пример 4F: Получение ((((1R,2S)-1-циклопентил-1-((2-метилаллил)окси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

К суспензии KOt-Bu (314 мг, 2,80 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляют (1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропан-1-ол (469 мг, 2,00 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, обрабатывают 3-бром-2-метилпроп-1-еном (605 мкл, 6,00 ммоль) и нагревают и перемешивают при 60°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь гасят ледяной HOAc (300 мкл), разбавляют гексаном (2 мл), и полученную суспензию очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→8% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (476 мг, 83%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3066, 2947, 2865, 1726, 1656, 1452 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (д, J=4,3 Гц, 4H), 7,31-7,23 (м, 1H), 4,98 (дт, J=2,3, 1,2 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 1H), 4,58 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,52 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,23 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,96 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,58 (квд, J=6,4, 2,7 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=8,1, 2,6 Гц, 1H), 2,01-1,88 (м, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,76 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,66-1,57 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 2H), 1,44-1,35 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,20-1,12 (м, 1H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 143,21, 139,04, 128,29, 127,38, 127,33, 111,68, 85,41, 77,83, 76,21, 70,61, 42,49, 29,89, 29,64, 25,44, 25,21, 19,90, 14,25.

Пример 4G: Получение ((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-метоксипропил)адамантана.

К раствору (1R,2S)-1-(адамантан-1-ил)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (0,550 г, 1,831 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,32 мл) при 0°C добавляют Proton Sponge® (0,785 г, 3,66 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (0,406 г, 2,75 ммоль), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 ч. Добавляют дополнительный эквивалент Proton Sponge® и тетрафторбората триметилоксония, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщ. NaHCO₃, фазы разделяют и продукты экстрагируют из водной фазы с CH₂Cl₂ (2×). Объединенные органические фазы промывают 1N NaHSO₄ (2×), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (501 мг, 87%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2899,51, 1451,42, 1105,09, 1091,88 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,31 (м, 5H), 4,53 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,73 (квд, J=6,2, 2,2 Гц, 1H), 3,50 (с, 3H), 2,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,03-1,85 (д, J=3,4 Гц, 3H), 1,81-1,47 (м, 12H), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,99, 128,30, 127,48, 127,35, 91,85, 75,25, 70,22, 61,34, 38,89, 37,27, 37,18, 28,40, 15,91; МСВР-ИЭР m/z (([M+Na]⁺)) рассч. для C₂₁H₃₀NaO₂, 337,2138; найдено, 337,2143.

Пример 4H: Получение ((((2S)-1-(циклопент-2-ен-1-илокси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (300 мг, 1,81 ммоль), DPPF (100 мг, 0,180 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (83 мг, 0,090 ммоль) в безводном ТГФ (9 мл) при 65°C добавляют карбонат трет-бутилциклопент-2-ен-1-ила (665 мг, 3,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение 7 ч, охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→16% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 0,826 ммоль, 45,7%) в виде светло-желтого масла, ¹H ЯМР и ¹³C ЯМР показывают, что продукт является 1:1 смесью диастереомеров, что отражено в дополнительных атомах углерода, присутствующих в спектре ¹³C: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,30 (м, 4H), 7,30-7,19 (м, 1H), 6,01 (дтд, J=5,6, 2,2, 1,1 Гц, 1H), 5,91-5,81 (м, 1H), 4,70-4,53 (м, 3H), 3,78-3,64 (м, 1H), 3,54 (ддд, J=11,3, 9,9, 5,8 Гц, 1H), 3,41 (ддд, J=9,8, 7,4, 5,1 Гц, 1H), 2,56-2,42 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,20-2,07 (м, 1H), 1,86-1,72 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 139,02, 135,64, 135,60, 130,86, 130,78, 128,28, 127,61, 127,60, 127,37, 85,27, 74,24, 74,22, 72,52, 72,46, 71,17, 31,10, 31,09, 29,66, 29,60, 17,56, 17,54; ИЭРМС m/z 255,3 (([M+Na]⁺)).

Пример 5: Получение 3-(((2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ил)окси)-1,1'-бифенила.

Смесь 1-(((2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ил)окси)-3-бромбензола (555 мг, 1,418 ммоль), карбоната натрия (Na₂CO₃; 451 мг, 4,25 ммоль) и фенилбороновой кислоты (501 мг, 4,11 ммоль) в диоксане (5,3 мл) и H₂O (1,8 мл) восстанавливают откачиванием под мягким вакуумом и повторным заполнением N₂ (3×), и дегазированную смесь обрабатывают тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh₃)₄; 164 мг, 0,142 ммоль). Процедуру дегазирования повторяют, и смесь нагревают и перемешивают при 80°C в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют H₂O (20 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (20 мл). Органическую фазу сушат пропусканием через фазовый разделитель и затем выпаривают. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→5% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, 98%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2961, 2931, 2873, 1595, 1569, 1476 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,58-7,51 (м, 2H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,36-7,27 (м, 7H), 7,23 (дд, J=2,5, 1,7 Гц, 1H), 7,14 (ддд, J=7,6, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 6,97 (ддд, J=8,2, 2,6, 0,9 Гц, 1H), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,42 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,82 (квд, J=6,2, 5,2 Гц, 1H), 1,75-1,56 (м, 2H), 1,46-1,35 (м, 3H), 1,30 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 160,44, 142,57, 141,18, 138,56, 129,60, 128,66, 128,30, 127,62, 127,46, 127,24, 127,13, 119,38, 114,98, 114,77, 81,99, 75,43, 70,76, 43,00, 22,36, 21,44, 15,70, 11,85, 11,44.

Пример 6A, стадия 1: Получение (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-фторбензил)-4-феноксигексан-1-ола.

К раствору 9-борабицикло[3.3.1]нонана (9-ББН; 17,90 мл, 8,95 ммоль, 0,5M в ТГФ) добавляют 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-винилпентил)-4-фторбензол (2,33 г, 5,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждают до 0°C и обрабатывают по каплям водн. 2N NaOH (11,9 мл, 23,9 ммоль), затем водн. 30% H₂O₂ (2,44 мл, 23,9 ммоль). Смесь вынимают из ледяной бани и перемешивают в течение 45 мин, охлаждают обратно до 0°С и гасят добавлением насыщ. водн. бисульфита натрия (NaHSO₃). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 4→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, 95%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36 (д, J=4,5 Гц, 4H), 7,34-7,27 (м, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,97-6,87 (м, 3H), 6,85-6,76 (м, 2H), 4,67 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=7,5, 2,4 Гц, 1H), 3,97-3,80 (м, 1H), 3,56 (квинт, J=6,0 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=13,8, 6,2 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=13,8, 8,7 Гц, 1H), 2,29 (квинтд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 1,76-1,61 (м, 1H), 1,58-1,48 (м, 2H), 1,28 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 162,54, 160,11, 158,77, 138,25, 136,81, 136,78, 130,72, 130,64, 129,60, 128,47, 127,96, 127,76, 120,95, 115,63, 115,13, 114,92, 81,00, 75,19, 70,83, 61,34, 39,38, 35,90, 33,50, 16,82; ИЭРМС m/z 431 (([M+Na]⁺)).

Пример 6A, стадия 2a: Получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-3-феноксипентил)-4-фторбензола.

К раствору (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-фторбензил)-4-феноксигексан-1-ола (390 мг, 0,955 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°C добавляют N¹,N¹,N⁸,N⁸-тетраметилнафталин-1,8-диамин (614 мг, 2,86 ммоль), затем тетрафторборат триметилоксония (282 мг, 1,91 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 4 ч и гасят добавлением водн. 1N HCl (10 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл). Органические фазы объединяют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают до маслянистого белого твердого вещества, которое суспендируют в гексане, фильтруют через Celite® и концентрируютс получением масла. Остаточное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (239 мг, 59%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35 (д, J=4,1 Гц, 4H), 7,30 (дт, J=9,1, 4,5 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 2H), 6,98-6,87 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,65 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=7,0, 2,5 Гц, 1H), 3,85 (квинт, J=6,2 Гц, 1H), 3,29 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,19 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,01 (дд, J=13,8, 5,9 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=13,9, 8,8 Гц, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 1H), 1,59-1,47 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 161,27 (д, J=243,4 Гц), 159,11, 138,44, 136,89 (д, J=3,2 Гц), 130,65 (д, J=7,7 Гц), 129,46, 128,38, 127,76, 127,59, 120,70, 115,73, 114,93 (д, J=21,0 Гц), 81,11, 75,18, 71,07, 70,74, 58,39, 39,20, 35,38, 30,20, 16,67; ИЭРМС m/z 423 (([M+H]⁺)).

Пример 6A, стадия 2b: Получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-(трет-бутокси)этил)-3-феноксипентил)-4-метоксибензола.

К раствору (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-метоксибензил)-4-феноксигексан-1-ола (1,99 г, 4,73 ммоль) и (R)-2-бензил 1-трет-бутилазиридин-1,2-дикарбоксилата (1,44 г, 5,21 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (20 мл) при 0°C добавляют Sc(OTf)₃ (0,233 г, 0,473 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 40 мин и затем нагревают при комнатной температуре в течение ночи пока лед плавится. Смесь гасят насыщ. водн. NaHCO₃ (25 мл), разделяют между H₂O (25 мл) и CH₂Cl₂ (50 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×25 мл), и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают до бесцветного масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→25% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 14%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,88 (т, J=8,6 Гц, 3H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,63 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,45-4,36 (м, 2H), 3,86 (квинт, J=6,2 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,32-3,18 (м, 2H), 2,99 (дд, J=13,9, 5,8 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=13,9, 8,8 Гц, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 1,66 (дкв, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 1,60-1,46 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,08 (с, 9H); ¹³C ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ 159,44, 157,75, 138,64, 133,45, 130,26, 129,37, 128,32, 127,68, 127,47, 120,52, 115,94, 113,63, 81,62, 75,33, 72,50, 70,73, 60,26, 55,29, 39,62, 35,32, 31,25, 27,51, 16,62; ИЭРМС m/z 499 (([M+Na]⁺)).

Пример 6B, стадия 1: Получение (2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-пропоксипентан-1-ола.

Раствор (((2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-пропоксигекс-5-ен-3-ил)окси)бензола (500 мг, 1,47 ммоль) и NaHCO₃ (12,3 мг, 0,147 ммоль) в безводном MeOH (0,44 мл) и CH₂Cl₂ (14 мл) обрабатывают озоном (O₃) при -78°C до тех пор, пока раствор не превратится из бесцветного в голубой. Реакционную смесь продувают кислородом (O₂) до бесцветности, обрабатывают дополнительным MeOH (4 мл), затем NaBH₄ (167 мг, 4,41 ммоль) и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Смесь гасят H₂O, разбавляют CH₂Cl₂ и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×), и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают. Полученный неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, 91%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3453, 2934, 2875, 1597, 1493, 1237 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,22 (м, 7H), 7,06-7,02 (м, 2H), 6,97-6,91 (м, 1H), 4,63 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,51-4,44 (м, 2H), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,79-3,66 (м, 3H), 3,60-3,49 (м, 2H), 2,08-2,04 (м, 1H), 1,60-1,51 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 345 (([M+H]⁺)).

Пример 6B, стадия 2: Получение (((2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-1-метокси-2-пропоксипентан-3-ил)окси)бензола.

Раствор (2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-пропоксипентан-1-ола (452 мг, 1,31 ммоль), Proton Sponge® (1687 мг, 7,87 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (485 мг, 3,28 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, и реакционную смесь гасят добавлением насыщ. водн. NaHCO₃, разбавляют CH₂Cl₂ и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂, и объединенные органические фазы промывают 1M водн. HCl (3×), промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2930, 2875, 1597, 1493, 1237 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,21 (м, 7H), 7,08-7,03 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 1H), 4,64 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,50-4,44 (м, 2H), 4,02-3,93 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 1H), 3,64-3,56 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,47-3,39 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 1,63-1,53 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 359 (([M+H]⁺)).

Пример 6C: Получение (((1S,2S,3S)-3-(бензилокси)-1-циклопропил-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола.

К раствору (((2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-пропоксигекс-5-ен-3-ил)окси)бензола (500 мг, 1,47 ммоль) и диэтилцинка (Et₂Zn; 1M в гексане, 14,7 мл, 14,7 ммоль) в Et₂O (10 мл) добавляют дийодметан (CH₂I₂; 2,37 мл, 29,4 ммоль) при 0°C по каплям, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение более 15 мин и перемешивают в течение 2 д. Избыток Et₂Zn (5,0 мл, 5,0 ммоль) и CH₂I₂ (0,83 мл, 10,3 ммоль) добавляют при 0°C, и реакционную смесь нагревают и перемешивают при 45°C 20 ч. Реакционную смесь гасят добавлением насыщ. водн. NH₄Cl и экстрагируют Et₂O. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на колонке (SiO_2, гексан/EtOAc градиент) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 22%) в виде бесцветного масла: ИК (чистый) 2932, 2874, 1597, 1493, 1239, 1084 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,20 (м, 7H), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,94-6,88 (м, 1H), 4,62 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=7,3, 2,9 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,35-3,28 (м, 1H), 2,98 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,98-0,85 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1H), 0,49-0,41 (м, 1H), 0,38-0,30 (м, 1H), 0,21-0,13 (м, 1H); МСВР-ИЭР (m/z) [M]⁺ рассч. для C₂₃H₃₀O₃, 354,2195; найдено, 354,2195.

Пример 7, стадия 1: Получение (2R,3S)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола.

К раствору (((2S,3R,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ил)окси)бензола (740 мг, 2,62 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (11 мл) и MeOH (1,2 мл) добавляют 2 капли 1% раствора Sudan III в CH₂Cl₂. Полученный розовый раствор охлаждают до -78°C, и O₃ барботируют через реакционную смесь, пока розовый цвет не обесцветится. Раствор продувают O₂ в течение 5 мин, помещают в атмосферу N₂ и обрабатывают NaBH₄ (297 мг, 7,86 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл) и гасят насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл). Фазы разделяют, водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл) и объединенные органические фазы сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и выпаривают. Полученный неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→60% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 85%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,25 (м, 7H), 7,01-6,92 (м, 3H), 4,67 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,23 (прибл. дт, J=6,0, 4,5 Гц, 1H), 3,97-3,84 (м, 3H), 2,30 (прибл. т, J=6,4 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,01, 138,07, 129,66, 128,49, 127,82, 127,81, 121,49, 116,16, 81,18, 75,24, 71,51, 62,02, 16,82; ИЭРМС m/z 273 (([M+H]⁺)).

Пример 7, стадия 2a: Получение (((2R,3S)-3-(бензилокси)-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола.

К раствору (2R,3S)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола (150 мг, 0,551 ммоль) в ДМФ (2,7 мл) при 0°C добавляют NaH (44,1 мг, 1,10 ммоль, 60% масс. в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин, удаляют из холодной бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин., обрабатывают пропил 4-метилбензолсульфонатом (237 мкл, 1,24 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь гасят добавлением насыщ. водн. NH₄Cl (7 мл), разбавляют Et₂O (10 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют Et₂O (2×10 мл) и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→30% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 72%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,22 (м, 7H), 7,03-6,90 (м, 3H), 4,67-4,54 (м, 2H), 4,36 (прибл. тд, J=5,1, 3,9 Гц, 1H), 3,89 (квд, J=6,4, 5,0 Гц, 1H), 3,80-3,67 (м, 2H), 3,41 (прибл. тд, J=6,7, 2,6 Гц, 2H), 1,64-1,50 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,89 (прибл. т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,67, 138,64, 129,41, 128,32, 127,69, 127,51, 121,09, 116,52, 80,85, 74,38, 73,30, 71,46, 69,48, 22,87, 16,26, 10,58; ИЭРМС m/z 315 (([M+H]⁺)).

Пример 7, стадия 2b: Получение (((2R,3S)-3-(бензилокси)-1-феноксибутан-2-ил)окси)бензола.

К раствору (2R,3S)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола (290 мг, 1,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,3 мл) добавляют диацетоксимедь (19,3 мг, 0,106 ммоль) и Ph₃Bi(OAc)₂ (654 мг, 1,17 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют через слой Celite®, промывая CH₂Cl₂ (2×10 мл), и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→35% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 76%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,24 (м, 9H), 7,04-6,83 (м, 6H), 4,66 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,61-4,50 (м, 2H), 4,34-4,21 (м, 2H), 4,01 (квд, J=6,3, 5,3 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,72, 158,40, 138,34, 129,53, 129,43, 128,37, 127,80, 127,62, 121,44, 120,93, 116,56, 114,70, 80,25, 74,09, 71,58, 66,73, 16,46; ИЭРМС m/z 371 (([M+Na]⁺)).

Пример 8A: Получение (1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ола.

К раствору 1-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропокси)-3-хлорбензола (630 мг, 1,83 ммоль) в смеси этанола (EtOH; 6,1 мл) и циклогексена (3,0 мл) добавляют 10% палладий на угле (Pd/C; 97 мг, 0,091 ммоль), и полученную суспензию нагревают и перемешивают при 65°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и фильтрат выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (476 мг, 97%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3351, 2951, 2867, 1590, 1473, 1427, 1228 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 4,21 (дд, J=8,0, 3,4 Гц, 1H), 3,99 (квд, J=6,4, 3,3 Гц, 1H), 2,21-2,07 (м, 1H), 1,87-1,77 (м, 1H), 1,70 (дтд, J=11,7, 7,6, 3,8 Гц, 1H), 1,66-1,44 (м, 5H), 1,38-1,30 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,31-1,19 (м, 1H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 160,86, 134,83, 130,23, 121,13, 116,87, 114,59, 86,65, 69,41, 42,15, 29,68, 29,22, 25,23, 25,03, 17,85.

Пример 8B: Получение (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ола.

В бутыль Парра загружают суспензию ((((2S,3R,4S)-4-бензил-3-((2-метилаллил)окси)гекс-5-ен-2-ил)окси)метил)бензола (1,85 г, 5,28 ммоль) и 10% Pd/C (0,056 г, 0,53 ммоль) в EtOH (10 мл), и бутыль вакуумируют под мягким вакуумом и повторно заполняют газообразным водородом (H₂; 3×). Бутыль загружают во встряхиватель Парра, и систему подвергают давлению 50 фунтов на квадратный дюйм (ф/д²) с H₂ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 97%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,24 (м, 2H), 7,22-7,14 (м, 3H), 3,96 (г, J=6,3 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=8,6, 6,3 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=8,6, 6,6 Гц, 1H), 3,21-3,17 (м, 1H), 3,05 (дд, J=13,8, 4,6 Гц, 1H), 2,44 (дд, J=13,8, 9,8 Гц, 1H), 1,86 (м, 2H), 1,76 (д, J=5,6 Гц, 1H), 1,45-1,24 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,95 (дд, J=6,7, 4,3 Гц, 6H), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ 142,04, 129,13, 128,19, 125,59, 83,76, 79,27, 68,23, 42,93, 35,69, 29,24, 22,76, 19,54, 19,50, 19,02, 11,30; [α]=3,048 (2,1 г/100 мл, CHCl₃).

Пример 8C: Получение (2S,3R)-4-(циклопентилметил)-3-(циклопропилметокси)гексан-2-ола.

К раствору 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-3-феноксипентил)-4-фторбензола (215 мг, 0,509 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляют 5% Pd/C (54,2 мг, 0,025 ммоль), и реакционный сосуд вакуумируют под мягким вакуумом и повторно заполняют H₂ (3×). Смесь помещают под приблизительно 1 атм. H₂ (баллон) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite® и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (176 мг, 99%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,21 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,02-6,85 (м, 5H), 4,26 (дд, J=6,2, 3,9 Гц, 1H), 4,11 (г, J=6,2 Гц, 1H), 3,40-3,24 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,11 (дд, J=13,9, 5,5 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=14,0, 9,0 Гц, 1H), 2,37-2,23 (м, 1H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,66-1,54 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 161,31 (д, J=243,7 Гц), 159,11, 136,75 (д, J=3,2 Гц), 130,55 (д, J=7,7 Гц), 129,57, 120,97, 115,83, 115,07 (д, J=21,0 Гц), 82,44, 70,82, 68,31, 58,46, 39,14, 35,48, 30,06, 20,18; ИЭРМС m/z 333 (([M+H]⁺)).

Пример 8D: Получение (1S,2S)-1-фенокси-1-(тиофен-2-ил)пропан-2-ола.

К раствору 2-((1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-феноксипропил)тиофена (0,223 г, 0,630 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (3 мл) и H₂O (0,3 мл) при 0°C добавляют 4,5-дихлор-3,6-диoxoциклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбонитрил (0,150 г, 0,661 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, гасят добавлением водн. 1N NaOH (0,66 мл) и разбавляют CH₂Cl₂ (10 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×10 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют, выпаривают и очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 75%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3390, 2923, 2851, 2865, 1597 см^-1; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,16 (м, 3H), 7,07 (ддд, J=3,5, 1,2, 0,7 Гц, 1H), 7,03-6,88 (м, 4H), 5,26 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,28-4,09 (м, 1H), 2,08 (д, J=4,9 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 157,60, 140,58, 129,43, 126,59, 126,50, 125,94, 121,60, 116,21, 80,60, 70,73, 18,33.

Пример 8E: Получение (2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ола.

К раствору (((2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил)окси)триизопропилсилана (4,04 г, 11,1 ммоль) в ТГФ (56 мл) при 0°C добавляют фторид тетра-N-бутиламмония (ФТБА; 14,7 мл, 14,7 ммоль, 1M в ТГФ) в течение более 5 мин, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч, выливают в насыщ. водн. NH₄Cl (100 мл) и разбавляют EtOAc (100 мл). Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют до желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→25% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,91 г, 83%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (чистый) 3419, 2977, 2872, 1454, 1069, 696 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,20 (м, 5H), 5,87 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,1 Гц, 1H), 5,18-5,09 (м, 1H), 5,06 (ддт, J=10,1, 2,2, 1,2 Гц, 1H), 4,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,00-3,82 (м, 1H), 3,40 (ддд, J=7,3, 5,2, 3,8 Гц, 1H), 2,41 (дтт, J=14,3, 7,1, 1,4 Гц, 1H), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,21 (с, 1H), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₁₃H₁₉O₂, 207,1380; найдено, 207,1372.

Пример 8F: Получение (2S,3R)-3-(п-толилокси)бутан-2-ола.

К раствору 4-(((2R,3S)-3-(бензилокси)бутан-2-ил)окси)-2-хлор-1-метилбензола (330 мг, 1,08 ммоль) в EtOH (11 мл) добавляют NEt₃ (0,30 мл, 2,17 ммоль), 10% Pd/C (58 мг, 0,054 ммоль), и реакционный сосуд вакуумируют и повторно заполняют H₂ (3×). Смесь перемешивают под H₂ в течение 24 ч при комнатной температуре, фильтруют через слой Celite® и концентрируют с получением маслянистого твердого вещества. Остаток суспендируют в CH₂Cl₂ (20 мл), промывают 1N HCl (20 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением 312 мг бесцветного масла, которое растворяют в 2:1 смеси EtOH:циклогексен (10 мл), обрабатывают 10% Pd/C (58 мг, 0,054 ммоль) и нагревают и перемешивают при 65°C в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой Celite® и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (188 мг, 96%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3391, 2977, 2923, 1613, 1585, 1508, 1450, 1373, 1287, 1232, 1167, 1082, 1050, 1008, 993, 935, 901, 813, 746 см^-1; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,91-6,68 (м, 2H), 4,27 (квд, J=6,3, 3,3 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=6,2, 3,3 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,25 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,23 (д, J=5,8 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 155,35, 130,51, 130,00, 116,18, 77,60, 69,37, 20,48, 17,83, 13,45.

Пример 8G: Получение (2S,3S,4S)-4-циклопропил-3-фенокси-4-пропоксибутан-2-ола.

В стальной реактор под высоким давлением загружают раствор (((1S,2S,3S)-3-(бензилокси)-1-циклопропил-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола (112 мг, 0,316 ммоль) в EtOH (10 мл), 10% Pd/C, тип Дегусса (17 мг, 0,016 ммоль) и 3 капли AcOH, и в реактор загружают 600 ф/д² H₂ и нагревают и энергично перемешивают при 50°C в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, концентрируют и остаток разбавляют EtOAc и промывают насыщ. водн. NaHCO₃. Водную фазу затем экстрагируют EtOAc, и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (66,0 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ИК (чистый) 3448, 2963, 2932, 1597, 1492, 1238, 1079 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,25 (м, 2H), 7,01-6,98 (м, 2H), 6,98-6,93 (м, 1H), 4,34-4,25 (м, 1H), 4,20 (дд, J=7,0, 3,3 Гц, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,47-3,40 (м, 1H), 3,33 (д, J=4,2 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=8,2, 3,3 Гц, 1H), 1,66-1,57 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,14-1,04 (м, 1H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,71-0,63 (м, 1H), 0,53-0,45 (м, 1H), 0,45-0,38 (м, 1H), 0,26-0,14 (м, 1H); МСВР-ИЭР (m/z) [M]⁺ рассч. для C₁₆H₂₄O₃, 264,1725; найдено, 264,1723.

Пример 9, стадия 1: Получение (R)-1-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилпропан-1-ола.

К раствору хлорида изопропилмагния (62 мл, 125 ммоль, 2M в ТГФ) и боргидрида лития (LiBH₄; 41 мл, 81 ммоль, 2M в ТГФ) в безводном ТГФ (350 мл) при -5°C добавляют (R)-метил 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилат (10 г, 62 ммоль) по каплям со скоростью, которая сохраняет температуру ниже 5°C. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи, охлаждают до 0°C и осторожно гасят добавлением H₂O. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O. Органические фазы объединяют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют до бесцветного масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,07 г, 47%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,21-4,10 (м, 1H), 4,02 (дд, J=8,0, 6,5 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=8,0, 7,2 Гц, 1H), 3,23 (дт, J=6,2, 5,3 Гц, 1H), 2,13 (д, J=6,3 Гц, 1H), 1,76-1,62 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 109,17, 76,86, 76,30, 66,55, 31,56, 26,60, 25,44, 19,41, 17,49; ИЭРМС m/z 174 (([M+H]⁺)).

Пример 9, стадия 2: Получение (R)-4-((R)-1-(3-хлорфенокси)-2-метилпропил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана.

К раствору (R)-1-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилпропан-1-ола (5,62 г, 32,3 ммоль) в безводном ДМФ (32 мл) добавляют KOt-Bu (4,34 г, 38,7 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, обрабатывают 1-хлор-3-фторбензолом (10,3 мл, 97 ммоль) и нагревают и перемешивают при 55°C в течение около 3 ч. К смеси добавляют еще KOt-Bu (1,8 г, 16,1 ммоль) и 1-хлор-3-фторбензол (3,45 мл, 32,3 ммоль) и перемешивание при 55°C продолжают до тех пор, пока тонкослойная хроматография (ТСХ не покажет полный расход исходного материала. Реакционную смесь разделяют между Et₂O и H₂O и фазы разделяют. Органическую фазу промывают H₂O (2×), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→5% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,97 г, 98%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,16 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,93-6,86 (м, 2H), 4,37 (дт, J=7,6, 6,4 Гц, 1H), 4,07-4,00 (м, 2H), 3,68 (т, J=7,9 Гц, 1H), 1,98-1,85 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,96, 134,64, 130,08, 121,03, 116,81, 114,66, 109,40, 83,92, 65,99, 30,69, 26,41, 25,58, 19,84, 17,35; ЭИМС m/z 284.

Пример 9, стадия 3: Получение (R)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана.

К раствору (R)-4-((R)-1-(3-хлорфенокси)-2-метилпропил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (9,44 г, 33,1 ммоль) в абсолютном этаноле (95 мл) добавляют 5% Pd/C (3,53 г, 1,66 ммоль) и NEt₃ (13,1 мл, 99 ммоль) и H₂ барботируют через раствор в течение нескольких минут. Реакционную смесь помещают под приблизительно 1 атмосферу (атм.) H₂ (баллон) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через Celite®, промывая Et₂O, и фильтрат промывают водн. 0,1N HCl (3×), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения (7,12 г, 86%) в виде бесцветного масла, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,28-7,22 (м, 2H), 7,00 (дт, J=7,9, 1,1 Гц, 2H), 6,92 (тт, J=7,3, 1,1 Гц, 1H), 4,39 (дт, J=7,8, 6,1 Гц, 1H), 4,09-3,98 (м, 2H), 3,71 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,19, 129,35, 120,85, 116,27, 109,23, 83,12, 65,99, 30,74, 26,43, 25,67, 19,83, 17,76; ЭИМС m/z 250.

Пример 10, стадия 1: Получение (2R,3R)-4-метил-3-феноксипентан-1,2-диола.

К раствору (R)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана (7,1 г, 28,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют воде. 1N HCl (50 мл) и реакционную смесь энергично перемешивают в течение ночи и разбавляют Et₂O. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют Et₂O. Объединенные органические фазы затем последовательно промывают насыщ. водн. NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,44 г, 91%) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,20 (м, 2H), 6,99-6,90 (м, 3H), 4,14 (дд, J=5,8, 4,3 Гц, 1H), 3,97-3,88 (м, 1H), 3,68-3,55 (м, 2H), 2,71 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,51 (т, J=5,8 Гц, 1H), 2,15-2,04 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,8, 1,6 Гц, 6H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 159,62, 129,63, 121,25, 115,99, 82,58, 72,12, 64,12, 30,01, 19,44, 18,03; ЭИМС m/z 210.

Пример 10, стадии 2, 3a и 3b: Получение (R)-3-метил-2-феноксибутан-1-ола и (3S,4R)-5-метил-4-феноксигексан-3-ола.

Стадия 2:

К раствору (2R,3R)-4-метил-3-феноксипентан-1,2-диола (0,5 г, 2,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) и насыщ. водн. NaHCO₃ (1 мл) добавляют периодат натрия (2,034 г, 9,51 ммоль) и смесь энергично перемешивают до тех пор, пока ТСХ не покажет полный расход диола. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат промывают H₂O, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением промежуточного альдегида, (R)-3-метил-2-феноксибутанала, который применяют без дальнейшей очистки.

Стадия 3a:

К раствору неочищенного (R)-3-метил-2-феноксибутанала (~1 ммоль) в MeOH (3,3 мл) добавляют NaBH₄ (76 мг, 2,0 ммоль) одной порцией, и смесь перемешивают до тех пор, пока ТСХ не покажет полный расход альдегида. Реакционную смесь осторожно гасят насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл), разбавляют CH₂Cl₂ и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2×) и объединенные органические фазы сушат пропусканием через картридж фазоразделителя. Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→15% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 94%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,24 (м, 2H), 7,00-6,91 (м, 3H), 4,15 (тд, J=6,1, 3,6 Гц, 1H), 3,88-3,73 (м, 2H), 2,14-2,01 (м, 1H), 1,80 (дд, J=7,3, 5,6 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,86, 129,57, 121,18, 116,35, 83,94, 62,27, 29,25, 18,62, 18,09; ИЭРМС m/z 181 (([M+H]⁺)).

Стадия 3b:

К раствору бромида этилмагния (EtMgBr; 3,99 мл, 4 ммоль, 1M в ТГФ) в ТГФ при -78°C добавляют раствор неочищенного (R)-3-метил-2-феноксибутанала (~2 ммоль) в ТГФ (6 мл) и смесь перемешивают до тех пор, пока ТСХ не покажет полный расход альдегида. Реакционную смесь осторожно гасят насыщ. водн. NH₄Cl, разбавляют Et₂O и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют Et₂O, и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (187 мг, 45%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,29-7,22 (м, 2H), 7,00-6,96 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 1H), 4,11 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,80-3,71 (м, 1H), 2,15-2,03 (м, 1H), 1,76-1,64 (м, 1H), 1,57 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,49 (ддд, J=14,3, 9,6, 7,2 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,03, 129,50, 120,80, 116,01, 85,65, 73,83, 29,86, 25,33, 19,88, 18,19, 10,36; ЭИМС m/z 208.

Пример 11, стадия 1: Получение (R)-метил 3-метил-2-феноксибутаноата.

К раствору (S)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана (1,45 г, 5,79 ммоль) в смеси CH₃CN (17 мл), четыреххлористого углерода (CCl₄; 17 мл) и H₂O (25 мл) добавляют ортойодную кислоту (H₅IO₆; 6,60 г, 29,0 ммоль), и полученную бесцветную смесь энергично перемешивают в течение 26 ч, обрабатывают хлоридом рутения(III) (RuCl₃; 0,024 г, 0,12 ммоль) и энергично перемешивают в течение 80 мин. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, гасят добавлением насыщ. водн. NaHSO₃ (100 мл) и разбавляют EtOAc (150 мл). Фазы разделяют, и органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют до желтого масла, которое растворяют в смеси MeOH (8 мл) и бензола (22 мл). Полученный раствор обрабатывают триметилсилилдиазометаном (5,79 мл, 11,6 ммоль, 2M в Et₂O), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель и летучие компоненты выпаривают с получением желтого масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→4% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (671 мг, 56%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,19 (м, 2H), 7,03-6,93 (м, 1H), 6,93-6,81 (м, 2H), 4,38 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,41-2,19 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,91, 158,23, 129,54, 121,49, 115,07, 81,63, 51,99, 31,71, 18,62, 17,85; ИЭРМС m/z 209 (([M+H]⁺)).

Пример 11, стадия 2: Получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ола.

К раствору (R)-метил 3-метил-2-феноксибутаноата (671 мг, 3,22 ммоль) в безводном Et₂O (16 мл) добавляют бромид метилмагния (3,22 мл, 9,67 ммоль, 3M в Et₂O) при 0°C, и колбу вынимают из охлаждающей бани и нагревают до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь гасят добавлением H₂O (20 мл), разбавляют EtOAc (20 мл) и смесь обрабатывают 2M HCl до тех пор, пока смесь не станет прозрачной и двухфазной. Фазы разделяют, и водн. фазу экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Органические фазы объединяют, сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (526 мг, 78%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,22 (м, 2H), 7,03-6,95 (м, 2H), 6,95-6,88 (м, 1H), 4,05 (д, J=3,4 Гц, 1H), 2,17 (с, 1H), 2,13 (ддквинт, J=10,3, 6,9, 3,4 Гц, 1H), 1,29 (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,53, 129,52, 120,78, 115,80, 87,85, 73,82, 29,86, 27,90, 25,53, 22,79, 17,62; ИЭРМС m/z 209 (([M+H]⁺)).

Пример 12A: Получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)-пропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (Соед. 737).

К раствору (1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ола (160 мг, 0,807 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,0 мл) добавляют (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (Boc-Ala-OH; 168 мг, 0,888 ммоль) и ДМАП (9,86 мг, 0,081 ммоль), затем гидрохлорид N¹-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамина (EDC; 309 мг, 1,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→12% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 63%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3362, 2951, 2869, 1714, 1500, 1451 см^-1; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 5,10-4,96 (м, 2H), 4,34-4,22 (м, 1H), 3,54 (дд, J=9,8, 7,0 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=9,8, 6,8 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 1,95-1,81 (м, 3H), 1,71-1,59 (м, 3H), 1,57-1,49 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,38 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,56-0,46 (м, 2H), 0,24-0,17 (м, 2H); ИЭРМС m/z 370 (([M+H]⁺)).

Пример 12B: Получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (Соед. 728).

К раствору (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ола (480 мг, 2,30 ммоль), ДМАП (845 мг, 6,91 ммоль), Sc(OTf)₃ (680 мг, 1,38 ммоль) и Boc-Ala-OH (1,31 г, 6,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (23 мл) при 0°C добавляют N,N'-метандиилиденбис(пропан-2-амин) (DIC; 1,12 мл, 7,26 ммоль), и реакционную смесь нагревают и перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 24 ч. Смесь фильтруют через слой Celite®, и фильтрат промывают 0,1N HCl (30 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и выпаривают с получением 1:1 смеси диастереомеров указанного в заголовке соединения (219 мг, 24%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) для одного диастереомера δ 7,33-7,17 (м, 2H), 7,03-6,82 (м, 3H), 4,86 (с, 1H), 4,64 (дд, J=16,5, 4,4 Гц, 1H), 4,20-3,90 (м, 1H), 2,18-2,03 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 6H), 1,44 (с, 9H), 1,17 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,06 (дд, J=6,9, 1,5 Гц, 3H), 1,01 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 172,48, 172,34, 160,23, 160,18, 155,11, 155,04, 129,47, 129,46, 120,69, 120,63, 115,70, 115,64, 86,67, 86,45, 84,13, 83,93, 79,61, 79,57, 49,94, 49,85, 29,60, 29,54, 28,34, 28,33, 23,56, 23,42, 22,59, 22,56, 22,45, 22,38, 18,37, 18,31, 18,30, 18,25; ИЭРМС m/z 380 (([M+H]⁺)).

Пример 13, стадия 1: Получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (соед. 34 и соед. 131).

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (129,6 мг, 0,343 ммоль) в CH₃CN (3,4 мл), добавляют ДМАП (62,9 мг, 0,515 ммоль) и Boc₂O (225 мг, 1,030 ммоль), и полученную бледно-оранжевую реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают дополнительным ДМАП (62,9 мг, 0,515 ммоль) и Boc₂O (225 мг, 1,030 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до коричневого/красного масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→20% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (176,6 мг, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2981, 2940, 1739, 1696, 1642, 1455 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,22 (м, 10H), 5,90-5,75 (м, 1H), 5,17-4,90 (м, 4H), 4,68 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,53 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,58 (ддд, J=7,5, 5,3, 3,3 Гц, 1H), 2,39-2,18 (м, 2H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,27 (д, J=6,5 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 500 (([M+Na]⁺)).

Пример 13, стадия 2: Получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-гидроксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (SM: соед. 131).

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (154,6 мг, 0,324 ммоль) и NaHCO₃ (2,72 мг, 0,032 ммоль) в смеси безводного CH₂Cl₂ (3,1 мл) и безводного MeOH (99 мкл) добавляют 5 капель 1% раствора Sudan III в CH₂Cl₂. Реакционную смесь охлаждают до -78°C, и O₃ барботируют через раствор до тех пор, пока он не станет прозрачным и бесцветным. Смесь продувают O₂ в течение нескольких мин, продувают N₂ в течение нескольких мин, разбавляют дополнительным MeOH (1,2 мл), обрабатывают одной порцией NaBH₄ (36,7 мг, 0,971 ммоль), и полученный раствор нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь гасят добавлением H₂O (20 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×20 мл), и объединенные органические фазы сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и выпаривают до масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (132,6 мг, 81%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2981, 1734, 1694, 1455 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,27 (м, 5H), 5,10 (квд, J=6,5, 2,5 Гц, 1H), 4,98 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,50 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,81-3,63 (м, 3H), 2,09 (т, J=5,4 Гц, 1H), 1,82-1,62 (м, 2H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,27 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) (([M+Na]⁺)) рассч. для C₂₅H₃₉NNaO₈, 504,2568; найдено, 504,2567.

Пример 13, стадия 3: Получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-метоксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (продукт: соед. 132).

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-гидроксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (133 мг, 0,275 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,76 мл) добавляют Proton Sponge® (118 мг, 0,551 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (52,9 мг, 0,358 ммоль), и полученную бесцветную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную мутную оранжевую смесь осторожно гасят добавлением насыщ. водн. NaHCO₃ (20 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×20 мл) и объединенные органические фазы пследовательно промывают водн. 1N HCl (2×20 мл) и насыщенным раствором соли, сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и выпаривают с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 79%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 2980, 2936, 1739, 1696, 1455 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,20 (м, 5H), 5,07 (квд, J=6,5, 2,6 Гц, 1H), 4,97 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,46 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,69 (ддд, J=8,7, 4,3, 2,6 Гц, 1H), 3,52-3,39 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,25 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+Na]⁺) рассч. для C₂₆H₄₁NNaO₈, 518,2724; найдено, 518,2718.

Пример 14A, стадии 1 и 2: Получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (Соед. 737, соед. 786 и соед. 845).

Стадия 1:

К раствору (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (189 мг, 0,512 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,4 мл) добавляют 4N раствор HCl в диоксане (2,6 мл, 10,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в потоке N₂ с получением промежуточного гидрохлорида амина, хлорида (S)-1-(((1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия в виде белого твердого вещества: ИЭРМС m/z 340 ([M+H]⁺).

Стадия 2:

К раствору хлорида (S)-1-(((1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия и 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (95,0 мг, 0,563 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,4 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (294 мкл, 1,69 ммоль) и PyBOP (293 мг, 0,563 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, и неочищенное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 55%) в виде белого твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12,13 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=5,3, 0,6 Гц, 1H), 5,09 (квд, J=6,5, 2,3 Гц, 1H), 4,78-4,66 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,51 (дд, J=9,8, 6,9 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=9,9, 6,8 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 2,01-1,72 (м, 2H), 1,75-1,45 (м, 6H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,46-1,29 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11-0,96 (м, 1H), 0,55-0,41 (м, 2H), 0,15-0,06 (м, 2H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,45, 168,69, 155,40, 148,77, 140,50, 130,42, 109,46, 85,27, 77,27, 75,19, 56,09, 48,12, 42,50, 30,03, 29,15, 25,44, 25,11, 18,21, 13,72, 11,11, 2,87, 2,84; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₂H₃₃N₂O₆, 421,2333; найдено, 421,2331.

Пример 14B, стадии 1 и 2: Получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соед. 34, соед. 180 и соед. 333).

Стадия 1:

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (182 мг, 0,483 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,6 мл) при 0°C добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (ТФК; 400 мкл, 5,19 ммоль) по каплям в течение более 30 секунд, и полученную оранжевую смесь нагревают и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (5 мл), промывают насыщ. водн. NaHCO₃ (5 мл) и фазы разделяют. Водн. фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (3×5 мл) и объединенные органические слои сушат пропусканием через картридж фазоразделителя и концентрируют с получением промежуточного амина, (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-аминопропаноата (135 мг, 100%), в виде прозрачного бесцветного масла, которое применяют непосредственно на следующей стадии: МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₁₆H₂₄NO₃, 278,1751; найдено, 278,1752.

Стадия 2:

К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-аминопропаноата (135 мг, 0,487 ммоль), 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (99 мг, 0,584 ммоль) и PYBOP (304 мг, 0,584 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,87 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (305 мкл, 1,75 ммоль) по каплям в течение более 45 секунд (сек.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют, и полученное оранжевое/коричневое масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 86%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3369, 3063, 2981, 2940, 2877, 1737, 1648, 1576, 1528, 1481, 1452, 1438 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,12 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,38-7,19 (м, 5H), 6,83 (дд, J=5,2, 2,6 Гц, 1H), 5,84 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,0 Гц, 1H), 5,20-5,00 (м, 3H), 4,79-4,66 (м, 1H), 4,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,52 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,57 (ддд, J=7,2, 5,3, 3,5 Гц, 1H), 2,42-2,24 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,5 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₃H₂₉N₂O₆, 429,2020; найдено, 429,2025.

Пример 14C, стадии 1 и 2: Получение (S)-(2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (Соед. 4, соед. 146 и соед. 293).

Стадия 1:

К раствору (S)-(2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)пропаноата (350 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют морфолин (0,63 мл, 7,2 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 д. Смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают с получением липкого белого твердого вещества, которое очищают хроматографией на колонке с обращенной фазой (C₁₈, CH₃CN в H₂O, NaOAc буфер) с получением промежуточного ацетата аминия, ацетата 1-(((2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия. Ацетат аминия растворяют в EtOAc (10 мл), промывают насыщ. водн. NaHCO₃ и фазы разделяют. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением промежуточного амина, (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-аминопропаноата (90 мг, 43%, 1,5:1 смесь диастереомеров на атоме углерода, несущем амин), в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 7,31-7,22 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 3H), 5,22-5,09 (м, 1H), 3,52 (пдкв, J=8,9, 7,0 Гц, 1H), 3,42 (птд, J=8,5, 6,4 Гц, 1H), 3,30 (пт, J=4,9 Гц, 1H), 3,24 (пддд, J=8,4, 6,4, 4,3 Гц, 1H), 2,98 (пдт, J=13,8, 3,8 Гц, 1H), 2,43 (пддд, J=13,6, 9,9, 2,6 Гц, 1H), 1,92-1,81 (м, 1H), 1,72 (пдквинт, J=15,7, 5,1 Гц, 1H), 1,58 (шс, 2H), 1,40-1,24 (м, 2H), 1,34 (пд, J=7,0 Гц, 3H), 1,31-1,27 (м, 3H), 0,94 (пд, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (птд, J=7,5, 3,1 Гц, 3H).

Стадия 2:

К суспензии (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-аминопропаноата (0,09 г, 0,268 ммоль), 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (0,05 г, 0,295 ммоль) и PYBOP (0,209 г, 0,402 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,5 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,141 мл, 0,805 ммоль), и полученный темно-коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водн. 1N HCl и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщ. водн. NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 30% EtOAc в гексане) с получением 1,5:1 смеси диастереомеров (на атоме углерода, несущем амин) указанного в заголовке соединения (125 мг, 96%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 12,15 (пдд, J=11,4, 0,5 Гц, 1H), 8,49 (пт, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (пдд, J=5,2, 3,5 Гц, 1H), 7,31-7,19 (м, 2H), 7,15 (м, 3H), 6,86 (пд, J=5,1 Гц, 1H), 5,25-5,16 (м, 1H), 4,76-4,66 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,42 (пдд, J=8,5, 6,4 Гц, 1H), 3,33 (пкв, J=5,0 Гц, 1H), 3,22 (пддд, J=17,7, 8,5, 6,4 Гц, 1H), 2,97 (пдд, J=13,8, 4,3 Гц, 1H), 2,42 (пддд, J=13,6, 10,0, 3,2 Гц, 1H), 1,89-1,77 (м, 1H), 1,73 (пквинтквинттт, J=10,2, 4,8 Гц, 1H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,39-1,25 (м, 2H), 1,37-1,22 (м, 3H), 0,96-0,81 (м, 9H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 171,51, 171,44, 168,76, 168,70, 155,38, 155,37, 148,77, 141,54, 141,53, 140,50, 130,43, 129,14, 128,19, 128,17, 125,66, 125,64, 109,46, 81,72, 79,54, 79,50, 73,20, 73,19, 56,08, 48,10, 48,01, 43,62, 43,55, 35,39, 29,20, 22,18, 22,00, 19,51, 19,46, 18,32, 18,23, 15,54, 15,30, 10,82, 10,63; ИЭРМС m/z 487 (([M+H]⁺)).

Пример 14D, стадии 1 и 2: Получение 2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ила (Соед. 728, соед. 779 и соед. 835).

Стадия 1:

К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ила (197 мг, 0,519 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют 2,6-лутидин (302 мкл, 2,60 ммоль), затем трифторметансульфонат триметилсилила (281 мкл, 1,56 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют MeOH (2,5 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют с получением промежуточной аминовой соли, 2-аминопропаноаттрифторметансульфоната (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ила (223 мг, 100%) в виде желтого масла: ИЭРМС m/z 280,4 (([M+H]⁺)).

Стадия 2:

К раствору 2-аминопропаноаттрифторметансульфоната (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ила (223 мг, 0,519 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют 3-гидрокси-4-метоксипиколиновую кислоту (97 мг, 0,57 ммоль), PyBOP (297 мг, 0,571 ммоль) и основание Хюнига (299 1,71 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют, и остаток очищают хроматографией на колонке (SiO₂; 4→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 11%) в виде масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,18 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 2H), 6,96 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 2H), 6,92-6,80 (м, 2H), 4,67 (дд, J=19,2, 4,4 Гц, 1H), 4,47 (дквинт, J=29,2, 7,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,12 (ддт, J=13,8, 6,9, 3,3 Гц, 1H), 1,62-1,54 (м, 6H), 1,38-1,31 (м, 3H), 1,06 (дд, J=6,9, 2,2 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,32, 171,28, 168,62, 168,55, 160,11, 155,36, 148,73, 148,71, 140,47, 130,55, 129,48, 120,75, 120,66, 115,72, 115,58, 109,41, 87,27, 86,97, 84,10, 83,64, 56,07, 48,53, 48,44, 29,71, 29,60, 23,77, 23,46, 22,65, 22,43, 22,29, 18,33, 18,26, 18,01, 17,92; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₃H₃₁N₂O₆, 431,2177; найдено, 431,2187.

Пример 15: Получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(п-толилокси)пропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноат (Соед. 843 и соед. 846).

Суспензию (S)-(1R,2S)-1-(2-хлор-4-метилфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (202 мг, 0,411 ммоль), 5% Pd/C (88 мг, 0,041 ммоль) и NEt₃ (172 мкл, 1,234 ммоль) в EtOH (8,2 мл) перемешивают под приблизительно 1 атм. (баллон) H₂ при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite®, и фильтрат концентрируют с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→30% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, 88%) в виде белой пены: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,11 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 2H), 6,86 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,15 (квд, J=6,5, 3,0 Гц, 1H), 4,64-4,49 (м, 1H), 4,28 (дд, J=8,2, 3,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18-2,04 (м, 1H), 1,91-1,78 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 2H), 1,62-1,40 (м, 5H), 1,37 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,3 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,62, 168,64, 157,82, 155,35, 148,73, 140,43, 130,46, 130,34, 129,84, 116,30, 109,40, 83,42, 74,16, 56,07, 47,99, 42,21, 29,65, 29,01, 25,43, 25,10, 20,44, 17,67, 14,26; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₅H₃₃N₂O₆, 457,2333; найдено, 457,2335.

Пример 16A: Получение (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-ацетокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (Соед. 841 и соед. 920).

К раствору (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (100 мг, 0,210 ммоль), NEt₃ (58,1 мкл, 0,419 ммоль) и ДМАП (5,12 мг, 0,042 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,1 мл) добавляют ацетилхлорид (22,4 мкл, 0,314 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают, и полученное неочищенное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 70%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 1H), 6,93 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=7,9, 1,9, 0,9 Гц, 1H), 6,80 (ддд, J=8,4, 2,5, 0,9 Гц, 1H), 5,13 (квд, J=6,5, 2,9 Гц, 1H), 4,63-4,54 (м, 1H), 4,31 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,16-2,09 (м, 1H), 1,82 (тд, J=10,1, 7,6, 4,9 Гц, 1H), 1,73 (квд, J=7,5, 3,4 Гц, 1H), 1,69-1,46 (м, 5H), 1,43-1,36 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,25 (д, J=7,2 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 172,16, 168,91, 162,37, 160,58, 159,44, 146,65, 141,43, 137,49, 134,72, 130,20, 121,15, 116,75, 114,47, 109,73, 83,60, 73,66, 56,29, 47,97, 42,12, 29,70, 28,93, 25,40, 25,07, 20,75, 18,01, 14,10; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₆H₃₂ClN₂O₇, 519,1893; найдено, 519,1888.

Пример 16B: Получение (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-(ацетоксиметокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (Соед. 841 и соед. 911).

К суспензии (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (100 мг, 0,210 ммоль) и K₂CO₃ (58,0 мг, 0,419 ммоль) в ацетоне (2,1 мл) добавляют бромметилацетат (28,8 мкл, 0,294 ммоль) при комнатной температуре, и смесь нагревают и перемешивают при 55°C в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают, и полученный неочищенный материал очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 1→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (53,9 мг, 47%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,29-8,20 (м, 2H), 7,11 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,95-6,91 (м, 2H), 6,86 (ддд, J=8,0, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 6,81 (ддд, J=8,4, 2,5, 0,9 Гц, 1H), 5,73 (с, 2H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,64-4,55 (м, 1H), 4,32 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,17-2,09 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,87-1,79 (м, 1H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,70-1,64 (м, 1H), 1,57 (с, 4H), 1,42-1,36 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,26 (д, J=7,1 Гц, 3H); ¹³C ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 172,25, 170,29, 162,95, 160,59, 160,27, 145,68, 144,04, 142,35, 134,72, 130,19, 121,15, 116,73, 114,53, 109,53, 89,58, 83,63, 73,63, 56,17, 48,18, 42,12, 29,71, 28,91, 25,39, 25,05, 20,87, 17,84, 14,10; МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₂₇H₃₄ClN₂O₈, 549,1998; найдено, 549,1997.

Пример 16C: Получение (S)-(2S,3S,4S)-4-фенокси-3-пропоксигексан-2-ил-2-(3-((2-этоксиацетокси)метокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноат (Соед. 326 и соед. 512).

К раствору (S)-(2S,3S,4S)-4-фенокси-3-пропоксигексан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (103 мг, 0,217 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Na₂CO₃ (46,0 мг, 0,434 ммоль), йодид натрия (NaI; 6,5 мг, 0,043 ммоль) и хлорметил 2-этоксиацетат (49,7 мг, 0,326 ммоль), и смесь нагревают и перемешивают при 40°C в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 2→30% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (41,4 мг, 32%) в виде бесцветного масла: ИК (Тонкая пленка) 3383, 2973, 2936, 2878, 1774, 1737, 1677 см^-1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,29-7,19 (м, 2H), 6,98-6,89 (м, 4H), 5,82 (д, J=1,0 Гц, 2H), 5,16 (квд, J=6,4, 4,2 Гц, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 4,27-4,17 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,65-3,47 (м, 5H), 1,88-1,76 (м, 1H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,59 -1,49 (м, 2H), 1,42 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); МСВР-ИЭР (m/z) ([M+H]⁺) рассч. для C₃₀H₄₃N₂O₁₀, 591,2912; найдено, 591,2913.

Пример A: Оценка фунгицидного действия: пятнистость листьев пшеницы (Zymoseptoria tritici; Bayer код SEPTTR):

Технические сорта материалов растворяют в ацетоне, который затем смешивают с девятью объемами воды, содержащей 110 ч./млн. Triton X-100. Фунгицидные растворы наносят на всходы пшеницы с применением автоматизированного кабинного распылителя до стекания. Все опрысканные растения сушат на воздухе перед последующей работой. Все фунгициды оценивают с применением указанного выше способа для их активности ко всем целевым заболевания, если не указано иначе. Активность против пятнистости листьев пшеницы и бурой ржавчины также оценивают с применением внесения трек-разбрызгиванием, в этом случае фунгициды составляют в виде EC композиций, содержащих 0,1% Trycol 5941 в растворах для разбрызгивания.

Растения пшеницы (сорт Yuma) выращивают из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% беспочвенной смеси Metro до тех пор, пока первый лист не развернется полностью, в количестве 7-10 сеянцев на горшок. Эти растения инокулируют водной суспензией спор Zymoseptoria tritici до или после обработки фунгицидами. После инокулирования растения хранят при 100% относительной влажности (один день в темной камере с орошением, затем от двух до трех дней в освещенной камере с орошением при 20°C) для того, чтобы споры проросли и заразили листья. Затем растения переносят в теплицу с температурой 20°C для развития болезни. Когда признаки болезни будут четко выражены на 1-х листьях не обработанных растений, уровни заражения оценивают по шкале от 0 до 100 процентов тяжести заболевания. Процент контроля заболевания рассчитывают с применением отношения тяжести заболевания на обработанных растениях к не обработанным растениям.

Пример B: Оценка фунгицидного действия: бурая ржавчина пшеницы (Puccinia triticina; синоним: Puccinia recondita f. sp. tritici; Bayer код PUCCRT):

Растения пшеницы (сорт Yuma) выращивают из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% беспочвенной смеси Metro до тех пор, пока первый лист не развернется полностью, в количестве 7-10 сеянцев на горшок. Эти растения инокулируют водной суспензией спор Puccinia triticina до или после обработки фунгицидами. После инокулирования растения хранят в темной камере с орошением при 22°C при 100% относительной влажности в течение ночи для того, чтобы споры проросли и заразили листья. Затем растения переносят в теплицу с температурой 24°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример C: Оценка фунгицидного действия: септориоз колосковой чешуи пшеницы (Leptosphaeria nodorum; Bayer код LEPTNO):

Растения пшеницы (сорт Yuma) выращивают из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% беспочвенной смеси Metro до тех пор, пока первый лист не развернется полностью, в количестве 7-10 сеянцев на горшок. Эти растения инокулируют водной суспензией спор Leptosphaeria nodorum через 24 часа после обработки фунгицидами. После инокулирования растения хранят при 100% относительной влажности (один день в темной камере с орошением, затем от двух до трех дней в освещенной камере с орошением при 20°C) для того, чтобы споры проросли и заразили листья. Затем растения переносят в теплицу с температурой 20°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример D: Оценка фунгицидного действия: парша яблок (Venturia inaequalis; Bayer код VENTIN):

Саженцы яблони (сорт McIntosh) выращивают в беспочвенной смеси Metro, одно растение в горшке. Саженцы с двумя развернутыми молодыми листьями на вершине (более старые листья внизу растений срезают) применяют для тестирования. Растения инокулируют суспензией спор Venturia inaequalis через 24 ч после обработки фунгицидом и хранят при температуре 22°C в камере с орошением со 100% относительной влажностью в течение 48 ч и затем переносят теплицу с температурой 20°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример E: Оценка фунгицидного действия: настоящая мучнистая роса огурца (Erysiphe cichoracearum; Bayer код ERYSCI):

Рассаду огурцов (сорт Bush Pickle) выращивают в беспочвенной смеси Metro, одно растение на горшок, и применяют для тестирования в возрасте от 12 до 14 дней. Растения инокулируют суспензией спор через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокулирования растения оставляют в теплице при 20°C до полного проявления болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример F: Оценка фунгицидного действия: пятнистость листьев на сахарной свекле (Cercospora beticola; Bayer код CERCBE):

Растения сахарной свеклы (сорт HH88) выращивают в беспочвенной смеси Metro и подрезают регулярно для получения одинакового размера растений перед тестированием. Растения инокулируют суспензией спор через 24 ч после обработки фунгицидами. Инокулированные растения хранят в камере с орошением при 22°C в течение 48 ч, затем инкубируют в теплице при 24°C под прозрачным пластиковым колпаком с нижней вентиляцией до полного проявления признаков болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример G: Оценка фунгицидного действия: азиатская ржавчина сои (Phakopsora pachyrhizi; Bayer код PHAKPA):

Технические сорта материалов растворяют в ацетоне, который затем смешивают с девятью объемами воды, содержащей 0,011% Tween 20. Фунгицидные растворы наносят на сеянцы сои с применением автоматизированного кабинного распылителя до стекания. Все опрысканные растения сушат на воздухе перед последующей работой.

Растения сои (сорт Williams 82) выращивают в беспочвенной смеси Metro, одно растение на горшок. Двухнедельные сеянцы применяют для тестирования. Растения инокулируют либо за 3 дня до, либо через 1 день после обработки фунгицидами. Растения инкубируют в течение 24 ч в темной комнате с орошением при 22°C и 100% относительной влажности, затем переносят в вегетационную комнату при 23°C для развития болезни. Тяжесть болезни оценивают на опрысканных листьях.

Пример H: Оценка фунгицидного действия: омертвение ячменя (Rhyncosporium secalis; Bayer код RHYNSE):

Сеянцы ячменя (сорт Harrington) размножают в беспочвенной смеси Metro, где каждый горшок содержит от 8 до 12 растений, и применяют для тестирования, когда первый лист полностью развернется. Тестируемые растения инокулируют водной суспензией спор Rhyncosporium secalis через 24 ч после обработки фунгицидом. После инокулирования растения хранят в темной камере с орошением при 22°C со 100% относительной влажностью в течение 48 ч. Растения затем переносят в теплицу при 20°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример I: Оценка фунгицидного действия: пирикуляриоз риса (Pyricularia oryzae; Bayer код PYRIOR):

Сеянцы риса (сорт Japonica) размножают в беспочвенной смеси Metro, где каждый горшок содержит от 8 до 14 растений, и применяют для тестирования в возрасте от 12 до 14 дней. Тестируемые растения инокулируют водной суспензией спор Pyricularia oryzae через 24 ч после обработки фунгицидом. После инокулирования растения хранят в камере с орошением при 22°C со 100% относительной влажностью в течение 48 ч для проращивания спор и заражения листьев. Растения затем переносят в теплицу при 24°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример J: Оценка фунгицидного действия: бурая пятнистость томатов (Alternaria solani; Bayer код ALTESO):

Растения томатов (сорт Outdoor Girl) размножают в беспочвенной смеси Metro, где каждый горшок содержит одно растение, и применяют в возрасте от 12 до 14 дней. Тестируемые растения инокулируют водной суспензией спор Alternaria solani через 24 ч после обработки фунгицидом. После инокулирования растения хранят в камере с орошением при 22°C со 100% относительной влажностью в течение 48 ч для проращивания спор и заражения листьев. Растения затем переносят в теплицу при 22°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Пример K: Оценка фунгицидного действия: антракноз огурцов (Colletotrichum lagenarium; Bayer код COLLLA):

Рассаду огурцов (сорт Bush Pickle) размножают в беспочвенной смеси Metro, где каждый горшок содержит одно растение, и применяют в возрасте от 12 до 14 дней. Тестируемые растения инокулируют водной суспензией спор Colletotrichum lagenarium через 24 ч после обработки фунгицидом. После инокулирования растения хранят в камере с орошением при 22°C со 100% относительной влажностью в течение 48 ч для проращивания спор и заражения листьев. Растения затем переносят в теплицу при 22°C для развития болезни. Фунгицидная композиция, нанесение и оценка заболевания на опрысканных листьях после процедуры такие, как описаны в примере A.

Таблица 1. Структура соединения, внешний вид и способ получения

*Соед. № Структура Получено по примеру Внешний вид 1 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 2 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 3 Пример 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 4 Пример 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 5 Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 6 Пример IB, стадия 1; Пример 3; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное твердое вещество 7 Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 8 Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 9 Пример 3; Пример 4B; Пример 6B, стадии 1-2; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное липкое масло 10 Пример 3; Пример 4B; Пример 6B, стадии 1, 2; Пример 8C Бесцветное липкое масло 11 Пример 3; Пример 4B; Пример 6B, Стадии 1, 2; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное липкое масло 12 Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 13 Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 14 Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 15 Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 16 Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадии 1, 2b; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 17 Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадия 1; Пример 7, Стадия 2a; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 18 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 19 Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадия 1; Пример 7, Стадия 2a; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 20 Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 21 Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 22 Пример 2; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 23 Пример 2; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 24 Пример 2; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 25 Пример 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 26 Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 27 Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 28 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное полутвердое вещество 29 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 30 Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадии 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 31 Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4B; Пример 6A, Стадии 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 32 Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4A; Пример 6A, Стадии 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 33 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Белое твердое вещество 34 Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8E; Пример 12A Прозрачное бесцветное масло 35 Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 8C; Пример 4D; Пример 8E; Пример 12A Прозрачное бесцветное масло 36 Пример 3; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A Желтое масло 37 Пример 12A (из (S)-1-(бензилокси) пропан-2-ола) Светло-желтое масло 38 Пример 3; Пример 4B; Пример 6C Пример 8G; Пример 12A Бледно-желтое масло 39 Пример IB, Стадия 1; Пример 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 8D; Пример 12A Бледно-желтое масло 40 Пример 2; Пример 4D; Пример 8B; Пример 12A Бледно-желтое масло 41 Пример 1D; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 42 Пример 1D; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 43 Пример 1D; Пример 4A; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 44 Пример 1D; Пример 4E; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 45 Пример 1D; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 46 Пример 1D; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 47 Пример 1D; Пример 4H; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 48 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 49 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 50 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 51 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 52 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 53 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 54 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 55 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 56 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 57 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 58 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Белое твердое вещество 59 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 60 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 61 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 62 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 63 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 64 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 65 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 66 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 67 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 68 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 69 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Прозрачное масло 70 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Липкий воск 71 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Липкий воск 72 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Липкий воск 73 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Липкий воск 74 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 75 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Белое твердое вещество 76 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Прозрачное масло 77 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Прозрачное масло 78 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Прозрачное масло 79 Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 80 Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 81 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 82 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 83 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Белое твердое вещество 84 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Белое твердое вещество 85 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 86 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 87 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 88 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое стекло 89 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое стекло 90 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Липкое масло 91 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8C; Пример 12A Полутвердое вещество 92 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 93 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 94 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 95 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 96 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 97 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 98 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 99 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 100 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 101 Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 102 Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 103 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 104 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 105 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 106 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 107 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 108 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 109 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 110 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 111 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 112 Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 113 Пример 1A; Пример 4C; Пример 5; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 114 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 115 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 116 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 117 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 118 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 119 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 120 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 121 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 122 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 123 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 124 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Масло 125 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 126 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 127 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Белое твердое вещество 128 Пример 1A; Пример 4A; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 129 Пример 1B, Стадия 1; Пример 3; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A Белое твердое вещество 130 Пример 3; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 131 Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8E; Пример 12A; Пример 13, Стадия 1 Прозрачное бесцветное масло 132 Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8E; Пример 12A; Пример 13, Стадии 1-3 Прозрачное бесцветное масло 133 Пример 2A; Пример 3; Пример 4C; Пример 8C; Бесцветное масло 134 Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4B; Пример 8E; Пример 12A Прозрачное бесцветное масло 135 Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 8C; Пример 4B; Пример 8E; Пример 12A Прозрачное бесцветное масло 136 Пример 1C, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8E; Пример 12A Белое полукристаллическое твердое вещество 137 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 138 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 139 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 140 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 141 Пример 1A; Пример 4A; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 142 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Желтое масло 143 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Масло 144 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 145 Пример 14A, Стадия 1 Желтое масло 146 Пример 14C, Стадия 1 Бесцветное масло 147 Пример 14A, Стадия 1 Густое бесцветное масло 148 Пример 14B, Стадия 1 Густое бесцветное масло 149 Пример 14A, Стадия 1 Густое бесцветное масло 150 Пример 14A, Стадия 1 Густое бесцветное масло 151 Пример 14A, Стадия 1 Густое бесцветное масло 152 Пример 14A, Стадия 1 Густое бесцветное масло 153 Пример 14A, Стадия 1 Густое бесцветное масло 154 Пример 14A, Стадия 1 Бледно-желтое масло 155 Пример 14A, Стадия 1 Бледно-желтое масло 156 Пример 14A, Стадия 1 Липкое масло 157 Пример 14A, Стадия 1 Липкое масло 158 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 159 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное стекло 160 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 161 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 162 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 163 Пример 1B, Стадии 1-4; Пример 4B; Пример 7, Стадии 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A; Пример 14 A, Стадия 1 Бесцветное масло 164 Пример 1B, Стадии 1-4; Пример 4B; Пример 7, Стадия 1, 2a; Пример 8C; Пример 12A; Пример 14 A, Стадия 1 Бесцветное масло 165 Пример 14В, Стадия 1 Светло-желтое масло 166 Пример 14В, Стадия 1 Светло-желтое масло 167 Пример 14В, Стадия 1 Светло-желтое масло 168 Пример 1B, Стадии 1-4; Пример 4B; Пример 7, Стадия 1, 2B; Пример 8C; Пример 12A; Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 169 Пример 1B, Стадии 1-4; Пример 4B; Пример 7, Стадия 1, 2B; Пример 8C; Пример 12A; Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 170 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 171 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 172 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 173 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 174 Пример 14B, Стадия 1 Светло-оранжевое масло 175 Пример 14A, Стадия 1 Липкое масло 176 Пример 14A, Стадия 1 Липкое масло 177 Пример 14A, Стадия 1 Липкое масло 178 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 179 Пример 14A, Стадия 1 Прозрачное бесцветное масло 180 Пример 14B, Стадия 1 Прозрачное бесцветное масло 181 Пример 14A, Стадия 1 Липкое твердое вещество 182 Пример 14A, Стадия 1 Бледно-желтое густое масло 183 Пример 14A, Стадия 1 Беловатое твердое вещество 184 Пример 14A, Стадия 1 Бледно-желтое густое масло 185 Пример 14A, Стадия 1 Светло-желтое масло 186 Пример 14A, Стадия 1 --- 187 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 188 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 189 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 190 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 191 Пример 14A, Стадия 1 Масло 192 Пример 14А, Стадия 1 Прозрачное бесцветное масло 193 Пример 14А, Стадия 1 Белая пена 194 Пример 14А, Стадия 1 Белая пена 195 Пример 14А, Стадия 1 Белая пена 196 Пример 14А, Стадия 1 Липкое масло 197 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 198 Пример 14A, Стадия 1 Рыжевато-коричневое твердое вещество 199 Пример 14А, Стадия 1 Масло 200 Пример 14А, Стадия 1 Масло 201 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 202 Пример 14А, Стадия 1 Бесцветное масло 203 Пример 14А, Стадия 1 Бесцветное масло 204 Пример 14А, Стадия 1 Пена 205 Пример 14А, Стадия 1 Пена 206 Пример 14A, Стадия 1 Липкое твердое вещество 207 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 208 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 209 Пример 14A, Стадия 1 Прозрачное стекло 210 Пример 14A, Стадия 1 Прозрачное стекло 211 Пример 14A, Стадия 1 Прозрачное стекло 212 Пример 14A, Стадия 1 Прозрачное стекло 213 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 214 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 215 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 216 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 217 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 218 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 219 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 220 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 221 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 222 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 223 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 224 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 225 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 226 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 227 Пример 14A, Стадия 1 Белый порошок 228 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 229 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 230 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 231 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 232 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 233 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 234 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 235 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 236 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 237 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 238 Пример 14A, Стадия 1 Тягучее масло 239 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 240 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 241 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 242 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 243 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 244 Пример 14A, Стадия 1 Липкое твердое вещество 245 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 246 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 247 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 248 Пример 14A, Стадия 1 Желтое масло 249 Пример 14A, Стадия 1 Желтое масло 250 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 251 Пример 14A, Стадия 1 Масло 252 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 253 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 254 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 255 Пример 14A, Стадия 1 Воскообразное твердое вещество 256 Пример 14A, Стадия 1 Воскообразное твердое вещество 257 Пример 14A, Стадия 1 Воскообразное твердое вещество 258 Пример 14A, Стадия 1 Воскообразное твердое вещество 259 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 260 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 261 Пример 14A, Стадия 1 Воскообразное твердое вещество 262 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 263 Пример 14A, Стадия 1 Воскообразное твердое вещество 264 Пример 14A, Стадия 1 Прозрачное масло 265 Пример 14A, Стадия 1 Густое бесцветное масло 266 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 267 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 268 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 269 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 270 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 271 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 272 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 273 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 274 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 275 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 276 Пример 14В, Стадия 1 Желтое масло 277 Пример 14A, Стадия 1 Желтое масло 278 Пример 14В, Стадия 1 Бледно-желтое масло 279 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 280 Пример 14A, Стадия 1 Бесцветное масло 281 Пример 14A, Стадия 1 Белое твердое вещество 282 Пример 14A, Стадия 1 Белая пена 283 Пример 14A, Стадия 1 Белая пена 284 Пример 14A, Стадия 1 Белая пена 285 Пример 14A, Стадия 1 Белая пена 286 Пример 14A, Стадии 1, 2 Бесцветное масло 287 Пример 14A, Стадии 1, 2 Бесцветное масло 288 Пример 14A, Стадия 2 Бесцветное масло 289 Пример 14A, Стадия 2 Бесцветное масло 290 Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Пример 14A, Стадии 1, 2 Бесцветное масло 291 Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Пример 14A, Стадии 1, 2 Бесцветное масло 292 Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Пример 14A, Стадии 1, 2 Бесцветное масло 293 Пример 14С, Стадия 2 Бесцветное масло 294 Пример 14В, Стадия 2 Бесцветное масло 295 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 296 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 297 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 298 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 299 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 300 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 301 Пример 14А, Стадия 2 Бледно-желтое масло 302 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 303 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 304 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 305 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 306 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 307 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 308 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное полутвердое вещество 309 Пример 3; Пример 4B; Пример 8B; Пример 12A; Пример 14A, Стадии 1, 2 Белая пена 310 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 311 Пример 14В, Стадия 2 Прозрачное масло 312 Пример 14В, Стадия 2 Маслянистая белая пена 313 Пример 14В, Стадия 2 Липкая белая пена 314 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 315 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 316 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 317 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 318 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 319 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное полутвердое вещество 320 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 321 Пример 14В, Стадия 2 Бесцветное масло 322 Пример 14А, Стадия 2 Липкое масло 323 Пример 14А, Стадия 2 Липкое масло 324 Пример 14А, Стадия 2 Липкое масло 325 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 326 Пример 14А, Стадии 1, 2 Светло-желтое масло 327 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 328 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 329 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 330 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 331 Пример 14А, Стадии 1, 2 Бесцветное масло 332 Пример 14А, Стадия 2 Прозрачное бесцветное масло 333 Пример 14А, Стадия 2 Прозрачное бесцветное масло 334 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 335 Пример 14А, Стадия 2 Масло 336 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 337 Пример 14А, Стадия 2 Прозрачное бесцветное масло 338 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 339 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 340 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 341 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 342 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 343 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 344 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 345 Пример 14А, Стадия 2 Полутвердое вещество 346 Пример 14А, Стадия 2 Белый порошок 347 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 348 Пример 14А, Стадия 2 Липкий воск 349 Пример 14А, Стадия 2 Липкий воск 350 Пример 14А, Стадия 2 Белая пена 351 Пример 14А, Стадия 2 Липкий воск 352 Пример 14А, Стадия 2 Белая пена 353 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 354 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 355 Пример 14А, Стадия 2 Липкое масло 356 Пример 14А, Стадия 2 Липкое масло 357 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 358 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 359 Пример 14А, Стадия 2 Липкое масло 360 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 361 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 362 Пример 14А, Стадия 2 Липкий воск 363 Пример 14А, Стадия 2 Липкий воск 364 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 365 Пример 14А, Стадия 2 Белый порошок 366 Пример 14А, Стадия 2 Белый порошок 367 Пример 14А, Стадия 2 Белый порошок 368 Пример 14А, Стадия 2 Белый порошок 369 Пример 14А, Стадия 2 Гигроскопический белый порошок 370 Пример 14А, Стадия 2 Гигроскопический белый порошок 371 Пример 14А, Стадия 2 Гигроскопический белый порошок 372 Пример 14А, Стадия 2 Гигроскопический белый порошок 373 Пример 14А, Стадия 2 Белый порошок 374 Пример 14А, Стадия 2 Белый порошок 375 Пример 14А, Стадия 2 Гигроскопический белый порошок 376 Пример 14А, Стадия 2 Белый порошок 377 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 378 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 379 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 380 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 381 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 382 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 383 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 384 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 385 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 386 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 387 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 388 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 389 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 390 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 391 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 392 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 393 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 394 Пример 14А, Стадия 2 Липкое твердое вещество 395 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 396 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 397 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 398 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 399 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 400 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 401 Пример 14А, Стадия 2 Масло 402 Пример 14А, Стадия 1, 2 Бесцветное масло 403 Пример 15 Бесцветное масло 404 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 405 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 406 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 407 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 408 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 409 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 410 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 411 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 412 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 413 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 414 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 415 Пример 14А, Стадия 2 Прозрачное масло 416 Пример 3; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Пример 14A, Стадии 1, 2 Бесцветное масло 417 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 418 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное стекло 419 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 420 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 421 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 422 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 423 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 424 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное стекло 425 Пример 14А, Стадия 2 Прозрачное масло 426 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 427 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 428 Пример 14А, Стадия 2 Белая пена 429 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 430 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 431 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 432 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 433 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 434 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 435 Пример 14А, Стадия 2 Белое твердое вещество 436 Пример 14А, Стадии 1, 2 Бесцветное масло 437 Пример 14В, Стадия 2 Прозрачное бесцветное масло 438 Пример 14А, Стадия 2 Прозрачное бесцветное масло 439 Пример 14В, Стадия 2 Прозрачное бесцветное масло 440 Пример 8В Густое прозрачное масло 441 Пример 14А, Стадии 1, 2 Бесцветное масло 442 Пример 14А, Стадия 2 Бесцветное масло 443 Пример 16В Бесцветное масло 444 Пример 16В Бесцветное масло 445 Пример 16В Бесцветное масло 446 Пример 16В Бесцветное масло 447 Пример 16В Бесцветное масло 448 Пример 16В Бесцветное масло 449 Пример 16В Бесцветное масло 450 Пример 16А Бледно-желтое масло 451 Пример 16А Бледно-желтое масло 452 Пример 16А Бледно-желтое масло 453 Пример 16А Бледно-желтое масло 454 Пример 16В Светло-желтое масло 455 Пример 16В Бледно-желтое масло 456 Пример 16А Бледно-желтое масло 457 Пример 16В Бесцветное масло 458 Пример 16В Бесцветное масло 459 Пример 16В Бесцветное масло 460 Пример 16В Бесцветное масло 461 Пример 16В Бесцветное масло 462 Пример 16В Бесцветное масло 463 Пример 16В Бесцветное масло 464 Пример 16С Бесцветное масло 465 Пример 16С Бесцветное масло 466 Пример 16С Бледно-желтое масло 467 Пример 16А Бледно-желтое масло 468 Пример 16А Твердая белая пена 469 Пример 16А Твердая белая пена 470 Пример 16В Липкое желтое твердое вещество 471 Пример 16В Желтое масло 472 Пример 16А Белое твердое вещество 473 Пример 16А Белое твердое вещество 474 Пример 16А Слегка желтое масло 475 Пример 16В Светло-желтое полутвердое вещество 476 Пример 16В Бесцветное масло 477 Пример 16В Желтое масло 478 Пример 16А Белое твердое вещество 479 Пример 16А Желтое масло 480 Пример 16А Бесцветное масло 481 Пример 16А Желтое масло 482 Пример 16А Бесцветное масло 483 Пример 16В Белая пена 484 Пример 16А Бесцветное масло 485 Пример 16А Беловатая пена 486 Пример 16А Оранжевое масло 487 Пример 16А Беловатая пена 488 Пример 16А Гигроскопичный белый порошок 489 Пример 16А Гигроскопичный белый порошок 490 Пример 16В Светло-желтое масло 491 Пример 16А Светло-желтое масло 492 Пример 16В Светло-желтое полутвердое вещество 493 Пример 16В Бесцветное полутвердое вещество 494 Пример 16А Белое твердое вещество 495 Пример 16А Белое твердое вещество 496 Пример 16А Бесцветное масло 497 Пример 16В Желтое масло 498 Пример 16В Желтое масло 499 Пример 16В Желтое масло 500 Пример 16В Желтое твердое вещество 501 Пример 16А Белое твердое вещество 502 Пример 16В Бесцветное масло 503 Пример 16В Бесцветное масло 504 Пример 16А Бледно-желтое масло 505 Пример 16В Бесцветное масло 506 Пример 16В Бесцветное масло 507 Пример 16А Бесцветное масло 508 Пример 16А Бледно-желтое липкое масло 509 Пример 16В Бесцветное масло 510 Пример 16В Светло-желтое масло 511 Пример 16А Светло-желтое масло 512 Пример 16С Бесцветное масло 513 Пример 16А Белое твердое вещество 514 Пример 16В Желтое масло 515 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 516 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 517 Пример 16С Прозрачное бесцветное масло 518 Пример 16А Желтое масло 519 Пример 16А Желтое масло 520 Пример 16В Светло-желтое масло 521 Пример 16А Бесцветное масло 522 Пример 16В Желтое масло 523 Пример 16С Бесцветное масло 524 Пример 16А Липкое масло 525 Пример 16В Желтое масло 526 Пример 16В Бледно-желтое масло 527 Пример 16В Желтое масло 528 Пример 16С Бесцветное масло 529 Пример 16А Бесцветное масло 530 Пример 16В Желтое масло 531 Пример 16С Бесцветное масло 532 Пример 16А Бесцветное масло 533 Пример 16В Желтое масло 534 Пример 16В Желтое масло 535 Пример 16В Желтое масло 536 Пример 16С Светло-желтое масло 537 Пример 16А Светло-желтое масло 538 Пример 16В Бесцветное масло 539 Пример 16В Бесцветное масло 540 Пример 16В Бесцветное масло 541 Пример 16А Липкое масло 542 Пример 16А Светло-желтое масло 543 Пример 16А Липкое твердое вещество 544 Пример 16А Липкое твердое вещество 545 Пример 16В Липкий воск 546 Пример 16В Липкий воск 547 Пример 16В Белая пена 548 Пример 16В Липкий воск 549 Пример 16В Белая пена 550 Пример 16В Вязкое масло 551 Пример 16В Липкое масло 552 Пример 16В Желтое масло 553 Пример 16В Бесцветное масло 554 Пример 16В Бесцветное масло 555 Пример 16А Бесцветное масло 556 Пример 16В Липкое масло 557 Пример 16В Липкое масло 558 Пример 16В Липкий воск 559 Пример 16В Липкий воск 560 Пример 16В Липкий воск 561 Пример 16В Бесцветное масло 562 Пример 16В Бесцветное масло 563 Пример 16В Бесцветное масло 564 Пример 16В Бесцветное масло 565 Пример 16В Бесцветное масло 566 Пример 16А Бесцветное масло 567 Пример 16А Бесцветное масло 568 Пример 16А Белое твердое вещество 569 Пример 16А Бесцветное масло 570 Пример 16А Белое твердое вещество 571 Пример 16С Бесцветное масло 572 Пример 16С Бесцветное масло 573 Пример 16С Бесцветное масло 574 Пример 16В Белый порошок 575 Пример 16А Белый порошок 576 Пример 16В Белый порошок 577 Пример 16А Белый порошок 578 Пример 16В Белый порошок 579 Пример 16А Белый порошок 580 Пример 16В Гигроскопичное твердое вещество 581 Пример 16А Белый порошок 582 Пример 16В Белый порошок 583 Пример 16А Белый порошок 584 Пример 16В Гигроскопичный порошок 585 Пример 16А Белый порошок 586 Пример 16В Бесцветное масло 587 Пример 16В Бесцветное масло 588 Пример 16В Бесцветное масло 589 Пример 16В Бесцветное масло 590 Пример 16В Бесцветное масло 591 Пример 16В Бесцветное масло 592 Пример 16В Бесцветное масло 593 Пример 16В Бесцветное масло 594 Пример 16В Бесцветное масло 595 Пример 16В Бесцветное масло 596 Пример 16В Бесцветное масло 597 Пример 16А Тягучее масло 598 Пример 16А Тягучее масло 599 Пример 16А Тягучее масло 600 Пример 16А Белая пена 601 Пример 16А Белая пена 602 Пример 16А Тягучее масло 603 Пример 16А Тягучее масло 604 Пример 16А Тягучее масло 605 Пример 16А Белая пена 606 Пример 16А Тягучее масло 607 Пример 16А Тягучее масло 608 Пример 16В Бесцветное масло 609 Пример 16А Бесцветное масло 610 Пример 16В Бесцветное масло 611 Пример 16С Бесцветное масло 612 Пример 16В Белое твердое вещество 613 Пример 16В Липкое твердое вещество 614 Пример 16В Желтое масло 615 Пример 16В Желтое масло 616 Пример 16В Желтое масло 617 Пример 16В Желтое масло 618 Пример 16В Желтое масло 619 Пример 16В Бесцветное масло 620 Пример 16В Бесцветное масло 621 Пример 16В Белое твердое вещество 622 Пример 16В Желтое твердое вещество 623 Пример 16В Желтое масло 624 Пример 16В Липкое твердое вещество 625 Пример 16А Белое твердое вещество 626 Пример 16А Белое твердое вещество 627 Пример 16А Белое твердое вещество 628 Пример 16А Белое твердое вещество 629 Пример 16А Белое твердое вещество 630 Пример 16А Бесцветное масло 631 Пример 16А Белое твердое вещество 632 Пример 16А Белое твердое вещество 633 Пример 16В Бесцветное масло 634 Пример 16В Белый порошок 635 Пример 16А Белый порошок 636 Пример 16В Белый порошок 637 Пример 16В Липкое масло 638 Пример 16А Белый порошок 639 Пример 16В Белый порошок 640 Пример 16А Белый порошок 641 Пример 16В Полутвердое вещество 642 Пример 16А Белый порошок 643 Пример 16В Липкое белое твердое вещество 644 Пример 16А Белый порошок 645 Пример 16В Бесцветное масло 646 Пример 16В Бесцветное масло 647 Пример 16В Бесцветное масло 648 Пример 16В Бесцветное масло 649 Пример 16В Бесцветное масло 650 Пример 16В Бесцветное масло 651 Пример 16В Бесцветное масло 652 Пример 16В Бесцветное масло 653 Пример 16В Бесцветное масло 654 Пример 16В Бесцветное масло 655 Пример 16В Бесцветное масло 656 Пример 16А Бесцветное масло 657 Пример 16А Бесцветное масло 658 Пример 16А Бесцветное масло 659 Пример 16А Бесцветное масло 660 Пример 16А Бесцветное масло 661 Пример 16А Бесцветное масло 662 Пример 16А Бесцветное масло 663 Пример 16А Бесцветное масло 664 Пример 16А Тягучее масло 665 Пример 16В Бесцветное масло 666 Пример 16В Бесцветное масло 667 Пример 16А Светло-желтое масло 668 Пример 16В Бесцветное масло 669 Пример 16В Бесцветное масло 670 Пример 16В Бесцветное масло 671 Пример 16В Бесцветное масло 672 Пример 16В Бесцветное масло 673 Пример 16А Бесцветное масло 674 Пример 16А Бесцветное масло 675 Пример 16А Бесцветное масло 676 Пример 16А Бесцветное масло 677 Пример 16А Бесцветное масло 678 Пример 16А Светло-желтое масло 679 Пример 16В Прозрачное масло 680 Пример 16В Бесцветное масло 681 Пример 16В Белая пена 682 Пример 16В Бесцветное масло 683 Пример 16В Бесцветное масло 684 Пример 16В Бесцветное масло 685 Пример 16А Бесцветное масло 686 Пример 16А Бесцветное масло 687 Пример 16А Бесцветное масло 688 Пример 16А Бесцветное масло 689 Пример 16А Бесцветное масло 690 Пример 16А Бесцветное масло 691 Пример 16А Воскообразное твердое вещество 692 Пример 16В Прозрачное желтое масло 693 Пример 16А Белое твердое вещество 694 Пример 16В Желтое масло 695 Пример 16А Желтое масло 696 Пример 16А Желтое масло 697 Пример 16А Желтое масло 698 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 699 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 700 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 701 Пример 9, Стадии 1-3; Пример 11 Стадии 1, 2; Пример 12B Бесцветное масло 702 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 703 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 704 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 705 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 706 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 707 Пример 1Е; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 708 Пример 1Е; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 709 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 710 Пример 1Е; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 711 Пример 1Е; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 712 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 713 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 714 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 715 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4F; Пример 8B; Пример 12A Бесцветное масло 716 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4F; Пример 8С; Пример 12A Бесцветное масло 717 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4F; Пример 8С; Пример 12A Бесцветное масло 718 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 719 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 720 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 721 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Прозрачное масло 722 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A Прозрачное масло 723 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A Прозрачное масло 724 Пример 1A; Пример 4G; Пример 8A; Пример 12A Прозрачное масло 725 Пример 1A; Пример 4G; Пример 8A; Пример 12A Прозрачное масло 726 Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 727 Пример 1A; Пример 4Н; Пример 8С; Пример 12A Бесцветное масло 728 Пример 9, Стадии 1-3; Пример 11, Стадии 1, 2; Пример 12B Бесцветное масло 729 Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 730 Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 731 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 732 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 733 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 734 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 735 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 736 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 737 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 738 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 739 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8C; Пример 12A Желтое масло 740 Пример 1A; Пример 4B; Пример 8D; Пример 12A Бесцветное масло 741 Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 742 Пример 1B, Стадии 1, 2; Пример 4B; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 743 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 744 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 745 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 746 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 747 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 748 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 749 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8F; Пример 12A Желтое масло 750 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8F; Пример 12A Желтое масло 751 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Коричневое масло 752 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 753 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 754 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 755 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 756 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 757 Пример 1A; Пример 4С; Пример 8A; Пример 12A Желтое масло 758 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8A; Пример 12A Бесцветное масло 759 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A Бесцветное масло 760 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 761 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 762 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 763 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 764 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 765 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 766 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 767 Пример 14А, стадия 1 Мутное бесцветное масло 768 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 769 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 770 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 771 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 772 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 773 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 774 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 775 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 776 Пример 14А, стадия 1 Бежевое твердое вещество 777 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 778 Пример 14А, стадия 1 Бежевое твердое вещество 779 Пример 14D, стадия 1 Масло 780 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 781 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 782 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 783 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 784 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 785 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 786 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 787 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 788 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 789 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 790 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 791 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 792 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 793 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 794 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 795 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 796 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 797 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 798 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 799 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 800 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 801 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 802 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 803 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 804 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 805 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 806 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 807 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 808 Пример 14А, стадии 1, 2 Бесцветная пена/масло 809 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 810 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 811 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 812 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 813 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 814 Пример 14А, стадия 2 Пенистое белое твердое вещество 815 Пример 14А, стадия 2 Густое масло 816 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 817 Пример 14А, стадия 2 Белая пена 818 Пример 15 Бесцветное масло 819 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 820 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 821 Пример 14А, стадии 1, 2 Бесцветное масло 822 Пример 14А, стадии 1, 2 Бесцветное масло 823 Пример 14А, стадии 1, 2 Бесцветное масло 824 Пример 14А, стадии 1, 2 Бесцветное масло 825 Пример 14А, стадии 1, 2 Бесцветное масло 826 Пример 14А, стадия 2 Белая пена 827 Пример 14А, стадия 2 Белая пена 828 Пример 14А, стадия 2 Белая пена 829 Пример 14А, стадия 2 Белая пена 830 Пример 14А, стадия 2 Белая пена 831 Пример 14D, стадия 2 Масло 832 Пример 14А, стадия 2 Белое твердое вещество 833 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 834 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 835 Пример 14D, стадия 2 Бесцветное масло 836 Пример 14А, стадия 2 Пенистое белое твердое вещество 837 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 838 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 839 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 840 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 841 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 842 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 843 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 844 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 845 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 846 Пример 15 Белая пена 847 Пример 15 Бесцветное масло 848 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 849 Пример 16А Бесцветное масло 850 Пример 16В Желтое масло 851 Пример 16В Желтое масло 852 Пример 16В Желтое масло 853 Пример 16В Желтое масло 854 Пример 16В Желтое твердое вещество 855 Пример 16А Масло 856 Пример 16А Белое твердое вещество 857 Пример 16А Белое твердое вещество 858 Пример 16А Белое твердое вещество 859 Пример 16А Белое твердое вещество 860 Пример 16А Бесцветная пена/масло 861 Пример 16В Бесцветная пена/масло 862 Пример 16В Тягучее масло 863 Пример 16В Бесцветное масло 864 Пример 16В Бесцветное масло 865 Пример 16В Бесцветное масло 866 Пример 16В Бесцветное масло 867 Пример 16А Бесцветное масло 868 Пример 16А Бесцветное масло 869 Пример 16В Бесцветное масло 870 Пример 16А Бесцветное масло 871 Пример 16А Бесцветное масло 872 Пример 16В Бесцветное масло 873 Пример 16В Бесцветное масло 874 Пример 16В Бесцветное масло 875 Пример 16А Бесцветное масло 876 Пример 16А Беловатая пена 877 Пример 16В Янтарное масло 878 Пример 16А Бесцветное масло 879 Пример 16А Бесцветное масло 880 Пример 16В Бесцветное масло 881 Пример 16В Бесцветное масло 882 Пример 16А Бесцветное масло 883 Пример 16А Бесцветное масло 884 Пример 16А Бесцветное масло 885 Пример 16А Бесцветное масло 886 Пример 16В Бесцветное масло 887 Пример 16А Бесцветное масло 888 Пример 16А Бесцветное масло 889 Пример 16А Бесцветное масло 890 Пример 16В Бесцветное масло 891 Пример 16В Белая пена 892 Пример 16В Липкий воск 893 Пример 16В Липкий воск 894 Пример 16В Липкий воск 895 Пример 16В Липкий воск 896 Пример 16А Бледно-желтый воск 897 Пример 16А Бледно-желтый воск 898 Пример 16А Бледно-желтый воск 899 Пример 16А Бесцветное масло 900 Пример 16А Бесцветное масло 901 Пример 16В Бесцветное масло 902 Пример 16В Бесцветное масло 903 Пример 16В Желтое масло 904 Пример 16В Желтое масло 905 Пример 16В Желтое масло 906 Пример 16В Желтое масло 907 Пример 16В Светло-желтое масло 908 Пример 16А Желтое масло 909 Пример 16В Бесцветное масло 910 Пример 16В Бесцветное масло 911 Пример 16В Бесцветное масло 912 Пример 16В Бесцветное масло 913 Пример 16В Бесцветное масло 914 Пример 16В Бесцветное масло 915 Пример 16В Бесцветное масло 916 Пример 16В Бесцветное масло 917 Пример 16В Бесцветное масло 918 Пример 16А Бесцветное масло 919 Пример 16А Бесцветное масло 920 Пример 16А Бесцветное масло 921 Пример 16А Бесцветное масло 922 Пример 16А Бесцветное масло 923 Пример 16А Бесцветное масло 924 Пример 16В Бесцветное масло 925 Пример 16А Светло-желтое масло 926 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 927 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 928 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 929 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 930 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 931 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 932 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 933 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 934 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 935 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 936 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 937 Пример 14А, стадия 1 Тягучее масло 938 Пример 14А, стадия 1 Желтый липкий воск 939 Пример 14В, стадия 1 Бледно-желтое масло 940 Пример 14В, стадия 1 Бледно-желтое масло 941 Пример 14В, стадия 1 Бледно-желтое масло 942 Пример 14В, стадия 1 Бледно-желтое масло 943 Пример 14В, стадия 1 Бледно-желтое масло 944 Пример 14В, стадия 1 Оранжевое масло 945 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 946 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 947 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 948 Пример 14А, стадия 1 Бесцветное масло 949 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 950 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 951 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 952 Пример 14А, стадия 1 Белое твердое вещество 953 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 954 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 955 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 956 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 957 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 958 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 959 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 960 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 961 Пример 14А, стадия 1 Желтое масло 962 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бледно-желтое масло 963 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бледно-желтое масло 964 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бледно-желтое масло 965 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бледно-желтое масло 966 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8С; Пример 12A Бесцветное масло 967 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8С; Пример 12A Бесцветное масло 968 Пример 1A; Пример 4D; Пример 8С; Пример 12A Бесцветное масло 969 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бледно-желтое масло 970 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бледно-желтое масло 971 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бледно-желтое масло 972 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бледно-желтое масло 973 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A Бледно-желтое масло 974 Пример 1A; Пример 4В; Пример 8A; Пример 12A Белое полутвердое вещество 975 Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A. Прозрачное бесцветное масло 976 Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4D; Пример 8D; Пример 12A. Прозрачное бесцветное масло 977 Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4С; Пример 8D; Пример 12A. Прозрачное бесцветное масло 978 Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4С; Пример 8D; Пример 12A. Прозрачное бесцветное масло 979 Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4С; Пример 8D; Пример 12A. Желтое масло 980 Пример 1B, Стадия 1; Пример 1C, Стадия 2; Пример 4С; Пример 8D; Пример 12A. Прозрачное бесцветное масло 981 Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A. Бесцветное масло 982 Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A. Бесцветное масло 983 Пример 12А Бесцветное масло 984 Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A. Бесцветное масло 985 Пример 12А Бесцветное масло 986 Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A. Белое твердое вещество 987 Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A. Бесцветное масло 988 Пример 9, Стадия 1; Пример 9, Стадия 2; Пример 9, Стадия 3; Пример 10, Стадия 1; Пример 10, Стадия 3b; Пример 12A. Бесцветное масло 989 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A. Желтое масло 990 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A. Бесцветное масло 991 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A. Бесцветное масло 992 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A. Бесцветное масло 993 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A. Бесцветное масло 994 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A. Коричневое масло 995 Пример 1A; Пример 4F; Пример 8C; Пример 12A. Бесцветное масло 996 Пример 1A; Пример 4D; Пример 12A. Бесцветное масло 997 Пример 1A; Пример 4C; Пример 8A; Пример 12A. Бесцветное масло 998 Пример 14А, стадия 2 Тягучее бесцветное масло 999 Пример 14А, стадия 2 Тягучее бесцветное масло 1000 Пример 14А, стадия 2 Тягучее бесцветное масло 1001 Пример 14А, стадия 2 Бледно-желтый воск 1002 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1003 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1004 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1005 Пример 14А, стадия 2 Тягучее бесцветное масло 1006 Пример 14А, стадия 2 Белая пена 1007 Пример 14А, стадия 2 Тягучее бесцветное масло 1008 Пример 14А, стадия 2 Тягучее желтое масло 1009 Пример 14А, стадия 2 Тягучее бесцветное масло 1010 Пример 14А, стадия 2 Тягучее масло 1011 Пример 14А, стадия 2 Тягучее масло 1012 Пример 14А, стадия 2 Тягучее масло 1013 Пример 14А, стадия 2 Тягучее масло 1014 Пример 14А, стадия 2 Тягучее масло 1015 Пример 14А, стадия 2 Тягучее масло 1016 Пример 14А, стадия 2 Тягучее масло 1017 Пример 14А, стадия 2 Тягучее масло 1018 Пример 14С, стадия 2 Липкий воск 1019 Пример 14В, стадия 2 Бледно-желтое масло 1020 Пример 14В, стадия 2 Бледно-желтое масло 1021 Пример 14В, стадия 2 Бледно-желтое масло 1022 Пример 14В, стадия 2 Бледно-желтое масло 1023 Пример 14В, стадия 2 Бледно-желтое масло 1024 Пример 14В, стадия 2 Прозрачное бесцветное масло 1025 Пример 14А, стадия 2 Прозрачное бесцветное масло 1026 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1027 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1028 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1029 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1030 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1031 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1032 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1033 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1034 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1035 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1036 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1037 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1038 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1039 Пример 14А, стадия 2 Желтое масло 1040 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1041 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1042 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1043 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1044 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1045 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1046 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1047 Пример 14А, стадия 2 Желтое масло 1048 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1049 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1050 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1051 Пример 14А, стадия 2 Бесцветное масло 1052 Пример 14А, стадия 2 Желтое масло 1053 Пример 16А Бесцветное масло 1054 Пример 16А Бесцветное масло 1055 Пример 16А Бесцветное масло 1056 Пример 16А Бесцветное масло 1057 Пример 16А Бесцветное масло 1058 Пример 16А Бесцветное масло 1059 Пример 16А Бесцветное масло 1060 Пример 16А Бесцветное масло 1061 Пример 16А Бесцветное масло 1062 Пример 16А Бесцветное масло 1063 Пример 16А Бесцветное масло 1064 Пример 16А Бесцветное масло 1065 Пример 16А Бесцветное масло 1066 Пример 16А Бесцветное масло 1067 Пример 16А Бесцветное масло 1068 Пример 16А Бесцветное масло 1069 Пример 16А Бесцветное масло 1070 Пример 16А Бесцветное масло 1071 Пример 16А Бесцветное масло 1072 Пример 16А Бесцветное масло 1073 Пример 16В Липкий воск 1074 Пример 16А Прозрачное бесцветное масло 1075 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 1076 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 1077 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 1078 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 1079 Пример 16А Прозрачное бесцветное масло 1080 Пример 16А Прозрачное бесцветное масло 1081 Пример 16А Прозрачное бесцветное масло 1082 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 1083 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 1084 Пример 16А Прозрачное бесцветное масло 1085 Пример 16А Прозрачное бесцветное масло 1086 Пример 16В Прозрачное бесцветное масло 1087 Пример 16В Желтое масло 1088 Пример 16В Желтое масло 1089 Пример 16В Желтое масло 1090 Пример 16В Желтое масло 1091 Пример 16В Бесцветное масло 1092 Пример 16В Желтое масло 1093 Пример 16В Желтое масло 1094 Пример 16В Желтое масло 1095 Пример 16В Желтое масло 1096 Пример 16В Желтое масло 1097 Пример 16А Масло 1098 Пример 16А Масло 1099 Пример 16А Масло 1100 Пример 16А Масло 1101 Пример 16С Масло 1102 Пример 16А Масло 1103 Пример 16А Масло 1104 Пример 16А Масло 1105 Пример 16А Масло 1106 Пример 16А Масло 1107 Пример 16А Масло 1108 Пример 16А Масло 1109 Пример 16А Масло 1110 Пример 16А Масло 1111 Пример 16А Масло 1112 Пример 16А Масло 1113 Пример 16А Масло 1114 Пример 16А Масло 1115 Пример 16А Масло 1116 Пример 16А Масло