СРЕДСТВО В ВИДЕ ГЕЛЯ С ЭРИТРОПОЭТИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ РЕПАРАТИВНОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к медицине, а именно к фармации, и может быть использовано для лечения ран при термической травме. Средство, полученное путем растворения в 100 мл воды 0,05 г Нипазола, с последующим добавлением поливинилпирролидона 20% - 20,0 г в смеси с Натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы 5% - 5,0 г, массу перемешивают, оставляют набухать в течение 20 минут, после чего нагревают на водяной бане до полного растворения с дальнейшим введением липосомальной формы эритропоэтина. Технический результат - мягкая лекарственная форма (гель). Гель равномерно распределяется по поверхности раны, создает охлаждающий и обезболивающий эффекты, абсорбирует на себя экссудат. Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, касается разработки лекарственных гелей, содержащих эритропоэтин. Заявляемая композиция позволяет создать препарат для лечения ран при термической травме с нарушениями поверхностных слоев кожи - до III В степени для местного лечения. Использование данного изобретения позволяет стимулировать заживление ран при термической травме за счет плейотропного действия эритропоэтина.

Аналогами представленного изобретения являются трансдермальная лекарственная форма с эритропоэтином [Способ получения лекарственного средства с эритропоэтином местного действия: пат. 2611401 Рос. Федерация, МПК A61K 47/10, A61K 38/18, A61K 47/12, A61K 47/38, A61K 47/30 / М.В. Осиков, Е.В. Симонян, О.Т. Саедгалина; патентообладатель Южно-Уральский гос. мед. ун-т (RU). - №2015146627; заявл. 28.10.2015; опубл. 21.02.2017. - 4 с.] и гель с эритропоэтином [Местное нанесение и препараты эритропоэтина для заживления кожных ран: пат. 2465003 Рос. Федерация, МПК A61K 38/18, A61K 9/10, A61K 47/38, А61Р 17/02 / Бадер Аугустинус; патентообладатель Херойс Кульцер ГМБХ (DE). - №2010130890/15; заявл. 20.12.08; опубл. 27.10.12, Бюл. №30. - 36 c.].

В роли активных веществ в составе липосомального геля для локальной терапии могут быть использованы различные соединения: антибиотики, иммуномодуляторы, антигистаминные лекарственные средства, антиоксиданты, витамины. Также вызывают интерес эндогенные регуляторы гомеостаза, в частности эритропоэтин. Его плейотропные эффекты являются объектом изучения многих исследователей в последние годы. Эритропоэтин и его биотехнологические производные оказываются высокопригодными при системном применении для специфичной регенерации пораженной ткани в случае повреждений кожи, слизистой оболочки, открытых и поверхностных ран кожи, в том числе и ожоговых повреждений, и способствуют ускорению заживления. Из уровня техники известен способ получения рекомбинантного эритропоэтина человека с культивированием в ростовой и питательных средах для получения растворов инъекционного метода введения [Способ получения субстанции рекомбинантного эритропоэтина человека и нанокапсулированная форма рекомбинантного эритропоэтина человека с использованием субстанции, полученной указанным способом: пат. 2518329 Рос. Федерация, МПК C07K 14/505 (2006.01), C12N 15/16 (2006.01), В82В 1/00 (2006.01), A61K 9/51 (2006.01) / Е.А. Нечаева, Н.А. Вараксин, Т.Г. Рябичева [и др.]; патентообладатель Гос. науч. центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» (RU). - №2012153074/10; заявл. 07.12.2012; опубл. 10.06.2014, Бюл. №16.; Эритропоэтин, конъюгированный с полиэтиленгликолем: пат. 2433134 Рос. Федерация, МПК C07K 14/505 (2006.01) / С.В. Шереметьев, В.В. Зверев, С.А. Коровкин [и др.]; патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью "ФОРТ" (RU). - №2010140709/10; заявл. 06.10.2010; опубл. 10.11.2011, Бюл. №31.]. Обнаруженные антиоксидантные свойства эритропоэтина также могут способствовать ограничению зоны вторичной альтерации при термической травме [Осиков, М.В. Трансдермальные гидроколлоидные покрытия - перспективное направление при термической травме / М.В. Осиков, Е.В. Симонян, Г.П. Григорьева, О.Т. Саедгалина, Н.Н. Ножкина // Фундаментальная медицина. - 2014. - №10. - С. 1632-1639.]

Прототипом изобретения являются гели с эритропоэтином для лечения ран. В частности, изобретение относится к специальным вязким или желатиновым препаратам на основе полисахаридов, в частности производных целлюлозы, которые содержат эритропоэтин и которые способны к стабилизации последнего и его медленному и равномерному высвобождению в ране [Мазь для лечения ожогов, кожных заболеваний и заживления ран: пат. 2325175 Рос. Федерация, МПК A61K 36/00 (2006.01), A61K 9/06 (2006.01), A61K 35/64 (2006.01), А61Р 17/02 (2006.01) / Е.К. Самитина (RU), Д. Самитин (LV). - №2006120510/15; заявл. 13.06.2006; опубл. 27.05.2008.; Мазь для лечения ожогов, фолликулита, фурункулеза, васкулита и заживления ран: пат. 2526152 Рос. Федерация, МПК A61K 9/06, A61K 35/64, A61K 35/02, A61K 36/55, A61K 35/12, А61Р 17/02 / патентообладатель М.Э. Дзодзикова (RU). - №2011151228/15; заявл. 14.12.2011; опубл. 20.08.2014 Бюл. №23.; Мазь для лечения ожогов, гнойных и инфицированных ран различной этиологии и способ лечения ожогов, гнойных и инфицированных ран: пат. 2256441 Рос. Федерация, МПК A61K 9/06, A61K 35/64, A61K 47/44 А61Р 17/02 / Е.О. Потапенкова, М.В. Максимова (RU). - №2003134532/15; заявл. 25.11.2013; опубл. 20.07.2005.; Биологическая повязка для лечения ожогов: пат. 2314129 Рос. Федерация, МПК A61F 13/02, A61L 15/32 / А.С. Ермолов, С.В. Смирнов, В.Б. Хватов [и др.]; патентообладатель НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы (RU). - №2006122784/15; заявл. 27.06.2006; опубл. 10.01.2018.; Повязка для закрытия и лечения ожогов: пат. 2275179 Рос. Федерация, МПК A61F 13/00 (2006.01), A61L 15/22 (2006.01), A61L 15/44 (2006.01) / А.А. Алексеев, А.Э. Бобровников, Т.С Васильева [и др.] (RU). - №2004122457/15; заявл. 22.07.2004; опубл. 27.04.2006.]. Данная лекарственная форма обладает пролонгированным регенерирующим действием.

Раскрытие изобретения.

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства, обладающего комплексным воздействием на различные этапы раневого процесса.

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является получение средства, с высокой эффективностью стимулирующего заживления ран при термической травме за счет регенерирующего и антиоксидантного действия эритропоэтина. Эффективность средства обеспечивается за счет подобранной концентрации эритропоэтина.

Поставленная задача решается также тем, что средство для лечения ран при термической травме включает в состав липосомальную форму эритропоэтина, описанное выше, что обеспечивает стабилизацию молекулы эритропоэтина и способствует максимальному пролонгированному ее высвобождению.

Поставленная задача решается также тем, что средство для лечения ран при термической травме включает в состав поливинилпирролидона 20%, что увеличивает биодоступность эритропоэтина, имеет слабое бактерицидное действие, увеличивает трансдермальную абсорбцию.

Поставленная задача решается тем, что липосомальный гель с эритропоэтином для терапии термической травмы, содержащий в качестве активного вещества эритропоэтин, а в качестве формообразователя - 20% поливинилпирролидон и 5% Натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, дополнительно содержит консервант Нипазол, при следующем соотношении компонентов геля, г, на 100 мл готовой гелевой формы (фиг. 1)

Оптимальная концентрация действующего и вспомогательных веществ в средстве определена экспериментальным путем.

Применение липосомальной мягкой лекарственной формы, содержащей эритропоэтин, используется впервые.

Для решения вышеуказанной задачи исследованы технологические характеристики лекарственной формы: вязкость, адсорбционная активность, биофармацевтическая доступность.

Технологию осуществляется в асептических условиях следующим образом: 0,05 г Нипазола растворяют в 100 мл воды с последующим добавлением поливинилпирролидона 20% (20,0 г) в смеси с Натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы 5% (5,0 г), массу перемешивают, оставляют набухать в течение 20 минут, после чего нагревают на водяной бане до полного растворения с дальнейшим введением в охлажденное до комнатной температуры средство липосомальной формы эритропоэтина.

Предлагаемый способ отличается от существующих тем, что помимо биополимера, оказывающего репаративную и барьерную функции, включено лекарственное средство антиоксидантного и репаративного действия. В результате достигается потенцирование терапевтического эффекта, снижение микробной контаминации. Гелевая форма имеет охлаждающий и анальгезирующий потенциал. Абсорбирует на себя экссудат, тем самым способствуя ранней грануляции. Пластичность обеспечивает атравматический эффект. Пример конкретного осуществления.

Пример 1.

Состав гелевой массы для приготовления 100 мл геля: 0,05 г Нипазола; поливинилпирролидон 20% - 20 г; Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 5% - 5,0 г, вода 100 мл.

Готовят смесь гелеобразователей. В химическом стакане предварительно растворяют 0,05% Нипазола во всем объеме воды, добавляют гелеобразователи в смесе поливинилпирролидон 20% и Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы 5% и оставляют на 30 минут для набухания. Полученную массу нагревают на водяной бане до полного растворения компонентов. Охлаждают при комнатной температуре. Вводят эритропоэтин при постоянном перемешивании и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Полученный гель оценивают по внешнему виду, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.

Пример 2.

Состав гелевой массы для приготовления 100 мл геля: 0,05 г Нипазола; Натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы 15% (15,0 г), вода 100 мл.

В химическом стакане предварительно растворяют 0,05% Нипазола во всем объеме воды, добавляют гелеобразователь Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы 15% и оставляют на 30 мин для набухания. Полученную массу нагревают на водяной бане до полного растворения компонентов. Охлаждают при комнатной температуре. Вводят эритропоэтин при постоянном перемешивании и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Полученный гель оценивают по внешнему виду, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.

Пример 3.

Состав гелевой массы для приготовления 100 мл геля: 0,05 г Нипазола; поливинилпирролидон 20% (20,0 г), вода 100 мл.

В химическом стакане предварительно растворяют 0,05% Нипазола во всем объеме воды, добавляют гелеобразователь ПВП 20% и оставляют на 30 мин для набухания. Полученную массу нагревают на водяной бане до полного растворения компонентов. Охлаждают при комнатной температуре. Вводят эритропоэтин при постоянном перемешивании и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Полученный гель оценивают по внешнему виду, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.

Пример 4.

Состав гелевой массы для приготовления 100 мл геля: 0,05 г Нипазола; Желатин 5% (5,0 г), вода 100 мл.

В химическом стакане предварительно растворяют 0,05% Нипазола во всем объеме воды, добавляют гелеобразователь Желатин 5% и оставляют на 30 мин для набухания. Полученную массу нагревают на водяной бане до полного растворения компонентов. Охлаждают при комнатной температуре. Вводят эритропоэтин при постоянном перемешивании и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Полученный гель оценивают по внешнему виду, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.

Пример 5.

Состав гелевой массы для приготовления 100 мл геля: 0,05 г Нипазола; Гидроксипропилметилцеллюлоза 5% (5,0 г), вода 100 мл.

В химическом стакане предварительно растворяют 0,05% Нипазола во всем объеме воды, добавляют гелеобразователь Гидроксипропилметилцеллюлозу 5% и сотавляют на 30 мин для набухания. Полученную массу нагревают на водяной бане до полного растворения компонентов. Охлаждают при комнатной температуре. Вводят эритропоэтин при постоянном перемешивании и оставляют на 1 час при комнатной температуре для удаления воздуха. Полученный гель оценивают по внешнему виду, адсорбционной активности и биофармацевтической доступности.

Полученные лекарственные формы оценивались визуально, а также на соответствие технологическим параметрам. Кроме того, изучается адсорбционная способность и биофармацевтические показатели (высвобождение эритропоэтина).

Адсорбционную активность геля, удовлетворяющую технологическим параметрам, оценивают по способности сорбировать краситель метиленовый синий. Для этого поочередно берутся порции эритропоэтина 50 мкл, 100 мкл, 150 мкл, 200 мкл, 250 мкл, 500 мкл, доводят до метки в мерной колбе вместимостью 50 мл раствором метиленового синего 0,1%. Колбу помещают на шейкер и взбалтывают в течение 1 ч со скоростью движений не менее 120'. Полученный раствор фильтруют. 2,5 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят водой до метки и измеряют оптическую плотность раствора при 667 нм. Параллельно проводят холостой опыт с раствором метиленового синего в тех же условиях. Адсорбционная способность 1 г препарата должна быть не менее 0,03 г метиленового синего. Результаты определения адсорбционной активности (фиг. 2).

Оценку степени высвобождения эритропоэтина оценивали методом ВЭЖХ в тесте растворение. Результаты представлены на рисунке (фиг. 3).

Из приведенных примеров видно, что оптимальным по технологическим параметрам, адсорбционной активности и способности к постепенному высвобождению эритропоэтина является состав, описанный в примере №1.

Способ получения липосомального геля с эритропоэтином для терапии термической травмы, при осуществлении способа готовят гель (массу перемешивают, оставляют до полного остывания при комнатной температуре, заливают в форму.

Таким образом изобретение делает возможным организовать производство стабильного высокоэффективного средства для лечения ран при термической травме.

Краткое описание чертежей.

Фигура 1 - Соотношение компонентов геля, г, на 100 мл готовой гелевой формы.

Фигура 2 - Результаты определения адсорбционной активности гелей.

Фигура 3 - Результаты оценки степени высвобождения эритропоэтина.

Фигура 4 - Способ получения липосомального геля с эритропоэтином для терапии термической травмы.