Результат интеллектуальной деятельности: Способ коррекции ангиогенного дисбаланса у женщин с ановуляторным менструальным циклом, обусловленным персистенцией преовуляторного фолликула, с применением метода иглорефлексотерапии

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии и рефлексотерапии.

В настоящее время особое место занимает эндокринная форма женского бесплодия, которая, при своевременной диагностике и лечении, имеет благоприятный репродуктивный прогноз [1].

Персистенция фолликула характеризуется ановуляцией с длительным функционированием доминантного фолликула и превращением его в фолликулярную кисту [2].

Для обеспечения полноценной секреторной трансформации эндометрия и его пролиферации необходимо адекватное кровоснабжение миометрия. Нарушения васкуляризации матки приводят к различным структурным и функциональным изменениям эндометрия. За правильную васкуляризацию отвечает сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF-A), который связываясь со своим рецептором (sVEGFRl), вызывает каскад реакций направленных на стимуляцию роста эндотелиальных клеток сосудов. Для ановуляторных циклов характерно постоянное повышение индексов периферического сопротивления в маточных артериях, что приводит к снижению маточной перфузии за счет вазоконстрикции [2, 3].

Как показали исследования, у женщин с идиопатическим бесплодием и низкой экспрессией VEGF-A и sVEGFR1 в период «окна имплантации» беременность не наступила, что свидетельствует о важности VEGF-A в процессе имплантации, и его можно рассматривать, как маркер имплантационной способности эндометрия [4, 5]. Кроме того, была выявлена повышенная экспрессия VEGF-A в строме эндометрия во время «окна имплантации» [6].

Технической проблемой, решаемой данным изобретением, является создание патогенетически обоснованного метода коррекции ангиогенного дисбаланса у женщин с ановуляторным менструальным циклом, обусловленным персистенцией преовуляторного фолликула, что, в свою очередь, окажет благоприятное воздействие на становление двуфазного менструального цикла, наступление и течение беременности.

Сущность изобретения заключается в том, что проводят диагностику согласно традиционной китайской медицины, основанной на теориях «Инь-ян» и «У-син», с выявлением синдрома высыхания крови, затем проводится стимуляция овуляции посредствам установки золотых игл в аурикулярные точки 23 (яичник) и 22 (внутренняя секреция), далее, начиная с 4 дня после окончания менструации, в течение 7-10 дней проводится корпоральная иглорефлексотерапии (ИРТ) с использованием основных точек: V-23 (Шэнь-шу), VC-7 (Инь-цзяо), RP-6 (Сань-инь-цзяо), VC-4 (Гуань-юань), GI-4 (Хэ-гу), RP-10 (Сюэ-хай), Е-36 (Цзу-сань-ли), V-31 (Шан-ляо), VC-2 (Цюй-гу), R-6 (Чжао-хай), VG-3 (Яо-ян-гуань), VG-4 (Мин-мэнь), GI-11 (Цюй-чи), VG-20 (Бай-хуэй), R-3 (Тай-си), R-13 (Ци-сюэ) и их сочетаний в различных комбинациях, используя метод тонизации с периодической стимуляцией, при этом, в дополнение к основным точкам устанавливают золотые кнопочные иглы в аурикулярные точки 23 (яичник), 22 (внутренняя секреция) и серебряную кнопочную иглу в аурикулярную точку 55 (Шэнь-мэнь) на все время проведения курса.

Изобретение иллюстрируется рисунками - Фиг. 1 - Концентрация VEGF-A сыворотке крови у женщин обследуемых групп, и Фиг. 2 -Концентрация sVEGFR1 сыворотке крови у женщин обследуемых групп.

В настоящее время иглорефлексотерапия (ИРТ) широко используется в гинекологической практике с целью подготовки эндометрия к беременности [3].

Клинические исследования подтвердили, что частота наступления беременности у пациенток, получавших ИРТ, значительно выше, в сравнении с пациентами, не получавшими его. В основе механизма действия данного метода лечения лежит воздействие на ангиогенез [7].

В период имплантации в процессе ангиогенеза участвует множество иммунных клеток, включая натуральные киллерные клетки, дендритные клетки (ДК) и макрофаги. Все эти клетки участвуют в регуляции ангиогенеза с помощью аутокринного или паракринного пути. ИРТ восстанавливает гомеостаз и влияет на регуляцию иммунных клеток, участвующих в процессах ангиогенеза и имплантации. В исследованиях на крысах было показано, что ИРТ может регулировать уровень ДК и цитокинов в период имплантации, а также улучшает ангиогенез эндометрия в период имплантации, регулируя количества и роли маточных ДК (мДК) [8].

В настоящее время, во время прегравидарной подготовке, широко применяется прогестерон. Как показали исследования на крысах, лечение прогестероном не улучшало экспрессию VEGF-A в период имплантации. В отличие от прогестерона, ИРТ регулировала экспрессию мРНК и факторов роста сосудов. ИРТ регулирует образование желез, экспрессию и миграцию мДК, которые продуцируют VEGF-A, прогестерон не влияет на секрецию VEGF-A. Прогестерон же в свою очередь не влияет на экспрессию VEGF-A, а действует лишь за счет дилатации сосудов матки [3, 9].

На первом этапе, перед проведением курса ИРТ, проводится диагностика. Согласно традиционной китайской медицине, диагностика основывается на теориях «Инь-ян» и «У-син». Она включает в себя осмотр, опрос, языковую диагностику и исследование пульса, возможно применение аурикулодиагностики, иридодиагностики, метода Накатани. На основании данных, полученных при диагностике, выставляется синдром высыхание крови. При этом сухость крови способствует синдрому пустоты, обусловленному пустотой и слабостью Ци, или функции почек. Одновременно Инь-кровь в теле недостаточна и меридиальные каналы Chong-Mai и Ren-Mai также находятся в состоянии пустоты [10].

После проведения диагностики, учитывая, что у женщин с ановуляторным менструальным циклом, обусловленным персистенцией фолликула, имеет место олигоменорея. Начиная с 4 дня после окончания менструации, применяется корпоральная ИРТ с использованием основных точек: V-23 (Шэнь-шу), VC-7 (Инь-цзяо), RP-6 (Сань-инь-цзяо), VC-4 (Гуань-юань), GI-4 (Хэ-гу), RP-10 (Сюэ-хай), Е-36 (Цзу-сань-ли), V-31 (Шан-ляо), VC-2 (Цюй-гу), R-6 (Чжао-хай), VG-3 (Яо-ян-гуань), VG-4 (Мин-мэнь), GI-11 (Цюй-чи), VG-20 (Бай-хуэй), R-3 (Тай-си), R-13 (Ци-сюэ) и их сочетаний в различных комбинациях. Используют метод тонизации, постановка игл производится на 5 мин с периодической стимуляцией. Длительность курса корпоральной ИРТ может варьировать от 7 до 10 дней, количество сеансов определяет врач-рефлексотерапевт при первичном осмотре, дальнейшая коррекция числа сеансов происходит при ежедневном осмотре. В дополнение к основным точкам возможна постановка золотых кнопочных игл в аурикулярные точки 23 (яичник) и 22 (внутренняя секреция), а также серебряной иглы в аурикулярную точку 55 (Шэнь-мэнь), продолжительность экспозиции - в течение всего курса.

Через 2 месяца после проведения ИРТ выполняется контрольное исследование концентрации VEGF-A и sVEGFR1 в сыворотке крови.

Нами проведено исследование эффективности предложенного метода, в котором приняли участие 40 женщин с ановуляторным менструальным циклом, обусловленным персистенцией преовуляторного фолликула. Было выделено 2 группы по 20 женщин, женщинам 1 группы проводилась ИРТ по вышеуказанной методике, женщины 2 группы принимали гестагены в течение двух месяцев. Через 2 месяца проведено контрольное исследование, которое показало достоверное увеличение концентрации VEGF-A (Фиг. 1) и sVEGFR1 (Фиг. 2) в сыворотке крови женщин обоих групп, однако, после применения ИРТ концентрации VEGF-A и sVEGFR1 были выше в сравнении с их концентрациями после применения гестагенов (р<0,05). При проведении корреляционного анализа между концентрациями VEGF-A, sVEGFR1 и толщиной эндометрия (таблица 1) у женщин 1 группы установлена сильная прямая корреляционная зависимость, во 2 группе корреляционная зависимость не установлена. При проведении корреляционного анализа между концентрациями VEGF-A, sVEGFR1 и индексом резистентности (ИР) маточных артерий (таблица 2) у женщин 1 группы определялась сильная обратная корреляционная зависимость, во 2 группе корреляционная зависимость не установлена. Полученные результаты свидетельствуют о более эффективном использовании предложенного метода в сравнении с применением гестагенов.

Пример

Пациентка М. 26 лет с диагнозом: Первичная олигоменорея. Женское бесплодие. При обследовании до проведения курса ИРТ выявлено: по данным эхографического исследования: толщина эндометрия на 20 день менструального цикла - 8,9 мм, желтое тело не визуализируется, персистирующий преовуляторный фолликул диаметром 19,36 мм. При допплерографии - ИР маточной артерии слева - 0,87 усл.ед., ИР маточной артерии справа 0,88 - усл.ед. Концентрация VEGF-A - 120,6 пг/мл, sVEGFR1 - 142,5 пг/мл, коэффициент ангиогенности - 0,85.

При диагностике, согласно традиционной китайской медицине, выявлен синдром высыхания крови. Для стимуляции овуляции установлены золотые иглы в аурикулярные точки 23 (яичник) и 22 (внутренняя секреция), через 2 недели и 5 дней удалены, в связи с наступлением

менструации. Проведено 7 сеансов корпоральной ИРТ в сочетании с аурикулотерапией и назначением высокобелковой диеты. Лечение проводилось по следующей схеме. 1-й сеанс: на 4-й день после окончания менструации установлена кнопочная игла в аурикулярные точки 23 (яичник), 22 (внутренняя секреция), 55 (Шэнь-мэнь), продолжительность экспозиции 7 дней. Корпоральные точки RP-6 (Сань-инь-цзяо), Е-36 (Цзу-сань-ли), V-23 (Шэнь-шу). 2-й сеанс: VC-4 (Гуань-юань), R-3 (Тай-си), RP-10 (Сюэ-хай). 3-й сеанс: R-13 (Ци-сюэ), GI-4 (Хэ-гу), Е-36 (Цзу-сань-ли). 4-й сеанс: RP-6 (Сань-инь-цзяо), V-23 (Шэнь-шу). 5-й сеанс: R-3 (Тай-си), VC-4 (Гуань-юань), GI-4 (Хэ-гу). 6-й сеанс: VC-7 (Инь-цзяо), V-31 (Шан-ляо), VC-2 (Цюй-гу), R-6 (Чжао-хай). 7-й сеанс: RP-6 (Сань-инь-цзяо), Е-36 (Цзу-сань-ли), V-23 (Шэнь-шу).

На этапе планирования сеансов был составлен план 10 сеансов, однако через 5 дней от начала терапии при осмотре определялось улучшение состояние пациентки, что стало причиной пересмотра плана, и решено было ограничиться 7 сеансами.

Через 2 месяца после проведения курса ИРТ было выполнено повторное эхографическое исследование: толщина эндометрия на 20 день менструального цикла - 12,2 мм, диаметр желтого тела - 25,7 мм. При допплерографии - ИР маточной артерии слева - 0,84 усл. ед., ИР маточной артерии справа 0,84 - усл. ед. Концентрация VEGF-A - 235,1 пг/мл, sVEGFR1 - 196,4 пг/мл, коэффициент ангиогенности - 1,20. Беременность наступила через 3 месяца после проведенного лечения.

В результате применения данного способа удалось добиться повышения концентрации VEGF-A и sVEGFR1 в сыворотке крови, повышения коэффициента ангиогенности, увеличения толщины эндометрия и снижения ИР маточных артерий, что создает благоприятные условия для нидации бластоцисты в эндометрий и дальнейшего течения беременности.

Изобретение рекомендуется к применению, как способ коррекции ангиогенного дисбаланса у женщин с ановуляторным менструальным циклом, обусловленным персистенцией преовуляторного фолликула. Данный способ имеет следующие преимущества:

- высокая эффективность,

- нет неблагоприятных побочных эффектов,

- дешевизна,

- простота методики,

- комплексный подход.

Техническим результатом использования изобретения является коррекция ангиогенного дисбаланса у женщин с ановуляторным менструальным циклом, обусловленным персистенцией преовуляторного фолликула, что, в свою очередь, способствует установлению двуфазного менструального цикла и лечению бесплодия, а также имеет место большая эффективность, отсутствие побочных эффектов и снижение медикаментозной нагрузки на организм в сравнении с применением гестагенов.

Литература

1. Лысяк Д.С., Быстрицкая Т.С., Стокоз К.Ю. Ангиогенный дисбаланс в патогенезе недостаточности лютеиновой фазы у женщин репродуктивного возраста с первичной олигоменореей в пубертатном периоде // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2017. №65. С. 77-82.

2. Макаров И.О. [и др.] У3-диагностика при бесплодии // Акушерство, гинекология и репродукция. 2013. Т. 7, №2. С.20-223.

3. Dong H., Zhong Z., Chen W., Wu X., Zhang Q., Huang G., Yang W. Effect of acupuncture on endometrial angiogenesis and uterus dendritic cells in СОН rats during peri-implantation period // Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. 2017. №1. P. 1-18.

4. N. J. Hannan [et al.] Analysis of fertility-related soluble mediators in human uterine fluid indentifies VEGF as a key regulator of embryo implantation // Endocrinology. 2011. Vol.152, №12. P. 4948-4956.

5. W. S. Seo [et al.] Expression of endometrial protein markers in infertile woman and the association with subsequent in vitro fertilization outcome // Fertil. and Steril. - 2011. Vol.95, №8. P. 2707-2710.

6. Д.А. Ниаури [и др.] Иммуногистохимическая характеристика рецептивности эндометрия в циклах ЭКО//Акушерство и гинекология. -2014. №9. С.44-50.

7. Gao W., Tang X., Chen Z., Guo Y., Wang L., Zhang M., Huang G. Effects of acupuncture on CCL2 and CXCL8 expression and the subset of uNK cells in rats with embryo implantation failure // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2013. Vol. 2013. P. 1-12.

8. Gong X., Tong Q., Chen Z., Zhang Y., Xu C, Jin Z. Microvascular density and vascular endothelial growth factor and osteopontin expression during the implantation window in a controlled ovarian hyperstimulation rat model // Experimental and Therapeutic Medicine. 2015. Vol. 9, №3. P.773-779.

9. Hong Y. L., Tan Y., Yin Y. Y., Zou Y. J., Guo Y. H., Nie X. W. Effect of electro-acupuncture on clinical outcomes and ovarian hyperstimulation syndrome in in vitro fertilization and embryo transplantation // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2014. Vol.34, №11. P. 1292-1296.

10. Клаус К. Шноренбергер Терапия акупунктурой (в двух томах)//Пер. с нем. Витаутас Балбенас. M.:«Balbe», 2012. 528 с.