ЗАМЕЩЕННЫЕ МЕТИЛ-N-МЕТОКСИКАРБАМАТЫ

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным метил-N-метоксикарбаматам общей формулы I, где X означает атом водорода, метил, метокси- или метилтио-группу, обладающих фунгицидной активностью.

Замещенные метил-N-метоксикарбаматы общей формулы I могут найти применение для борьбы с вредоносными грибами в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве.

Известны замещенные О-бензилоксимы (II), обладающие фунгицидной активностью. [WO1990007493].

Известны метоксикарбаматы (III), где X означает О, NH или СОО группу, обладающие фунгицидной активностью [US 2009/0048309].

Наиболее близки по структуре к соединениям формулы I О-эфиры оксимов общей формулы IV, где R¹ означает C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, C₁-С₆-алкокси и др.; m означает число от 1 до 4; R³ и R⁴ независимо друг от друга означают атом водорода, C₁-С₆-алкил и др.; R⁵ означает атом водорода, и др.; R⁶ означает атом водорода, C₁-С₆-алкил, C₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, C₁-С₆-алкокси, атом галогена и др.; n означает число от 1 до 4. [JP 6589967, 2001].

Однако соединения структур II-IV имеют не всегда удовлетворительные физико-химические характеристики, узкий спектр действия и показывают фунгицидную активность только в отношении отдельных классов грибов. Кроме того, к фунгицидам у грибов часто развивается устойчивость.

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в расширении ассортимента фунгицидов для более эффективной борьбы с вредоносными грибами.

Поставленная задача решается получением замещенных метил-jV-метоксикарбаматов общей формулы I, обладающих фунгицидной активностью.

Замещенные метил-N-метоксикарбаматы общей формулы I могут быть получены алкилированием 3-(гидроксииминометил)пиридинов общей формулы V, где X имеет те же значения, что и в формуле I, метил-N-метокси-N-(2-бромметилфенил)карбаматом VI:

Аналогичные реакции описаны в литературе [Wylie В. Synthesis of oxime esters and ethers as potential psychotropic agents / Wylie В., Isaacson E., Delgado J. // J. Pharm. Sci. - 1965 (54) - 1373-1376].

Метил-N-метокси-N-(2-бромметилфенил)карбамат VI может быть получен из 2-нитротолуола известными способами [ЕР 0619301]:

Замещенные 3-(гидроксииминометил)пиридины (V) получали взаимодействием (3-пиридил)гидроксиимидокарбамоиллхлорида с метоксидом или метантиолатом натрия (X=СН₃О или CH₃S)

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. Раствор 9,36 г хлорида аммония в 300 мл воды и 20 г 2-нитротолуола нагревают до 55°С и при энергичном перемешивании в течение 15-20 мин прибавляют 24,21 г цинковой пыли. После добавления последней порции цинковой пыли раствор перемешивают еще 15 мин. Горячую реакционную массу фильтруют, осадок промывают 100 мл горячей воды. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и насыщают хлоридом натрия. Реакционную массу экстрагируют толуолом (3×100 мл). Экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме. Получают 9,34 г (52%) N-(2-метилфенил)гидроксиламина (желтое масло). Спектр ЯМР ¹Н ((CD₃)₂SO, δ, м.д., J, Гц): 2,04 (с, 3Н, СН₃); 6,66-6,70 (м, 2Н, С₆Н₄); 6,96 (д, 1Н, 3-СН С₆Н₄, J=7,6); 7,06 (д, 1Н, 6-СН С₆Н₄, J=6,6); 7,88 (с, 1H, NH); 8,16 (с, 1H, ОН).

Пример 2. К смеси 35 мл воды, 300 мл толуола, 9,34 г N-(2-метилфенил)гидроксиламина, 7,00 г карбоната натрия по каплям добавляют 7,18 г метилхлорформиата, перемешивают в течение 40 мин, отстаивают, органический слой отделяют, промывают 100 мл 2 н соляной кислоты и водой. Растворитель отгоняют в вакууме. Получают 8,94 г (65%) метил-N-гидрокси-N-(2-метилфенил)карбамата. Т. пл. 97-99°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃, δ, м.д.): 2,32 (с, 3Н, СН₃); 3,79 (с, 3Н, ОСН₃); 7,21-7,33 (м, 4Н, С₆Н₄), 7,78 (уш. с, 1Н, ОН).

Пример 3. К раствору 9,94 г метил-N-гидрокси-N-(2-метилфенил)карбамата в 75 мл тетрагидрофурана прибавляют 2,20 г гидрида натрия, перемешивают в течение 1 ч, затем по каплям добавляют 8,10 г метилиодида. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 150 мл воды и экстрагируют хлороформом (2×90 мл). Экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток перегоняют, собирая фракцию с т. кип. 80-85°С (1 мм рт. ст.). Получают 9,12 г (85%) метил-N-метокси-N-(2-метилфенил)карбамата (масло). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 2,30 (с, 3Н, СН₃); 3,72 (с, 3Н, NOCH₃); 3,79 (с, 3Н, СООСН₃); 7,21-7,28 (м, 4Н, С₆Н₄).

Пример 4. К раствору 9,10 г метил-N-метокси-N-(2-метилфенил)карбамата в 125 мл четыреххлористого углерода прибавляют 9,14 г N-бромсукцинимида и на кончике шпателя бензоилпероксида. Реакционную массу кипятят в течение 2 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме. Отаток перегоняют, собирая фракцию с т. кип. 121-125°С (0,5 мм рт. ст.). Получают 9,42 г метил-N-метокси-N-(2-бромметилфенил)карбамата (масло). Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃, δ, м.д., J, Гц): 3,77 (с, 3Н, NOCH₃); 3,82 (с, 3Н, СООСН₃); 4,54 (с, 2Н, СН₂); 7,31-7,38 (м, 3Н, С₆Н₄); 7,51 (д, 1Н, 3-СН С₆Н₄, J=5,4).

Пример 5. Через раствор 2,65 г пиридин-3-карбальдегидоксима в 30 мл метанола в течение 15 мин при 5-10°С пропускают хлор. Растворитель отгоняют в вакууме. Получают 4,03 г (95%) гидрохлорида (3-пиридил)гидроксиимидокарбамоиллхлорида, т. пл. 149-152°С. Спектр ЯМР ¹Н ((CD₃)₂SO, δ, м.д., J, Гц): 7,86-7,93 (м, 1 Н, 5-СН ру); 8,58 (д, 1 Н, 4-СН ру, J=7,9); 8,87 (д, 1 Н, 6-СН ру, J=4,7); 9,45 (с, 1 Н, 2-СН ру,), 13,11 (с, 1 Н, ОН).

Пример 6. 0,21 г натрия растворяют в 15 мл метанола, прибавляют 0,60 г гидрохлорида (3-пиридил)гидроксиимидокарбамоилхлорида и перемешивают в течение ночи. Затем к реакционной массе прибаляют 0,18 мл уксусной кислоты, осадок отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент метанол-хлороформ 1:20). Получают 0,15 г (25%) метил-N-гидрокси-(3-пиридил)карбоксимидоата, т. пл. 94-97°С.

Пример 7. В 35 мл метанола и растворяют 1,43 г метантиола, прибавляют 0,92 г гидроксида натрия, перемешивают в течение 20 мин и прибавляют 2,0 г гидрохлорида (3-пиридил)гидроксиимидокарбамоилхлорида. Реакционную массу оставляют перемешиваться на ночь. К реакционной массе добавляют 0,60 мл уксусной кислоты, осадок отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент метанол-хлороформ 1:50). Получают 0,91 г (55%) метил-N-гидрокси(3-пиридил)карбокстиоимидоата, т. пл. 134-137°С

Пример 8. В 5 мл метанола растворяют 16 мг натрия, прибавляют 85 мг пиридин-3-карбальдегидоксима и 190 мг метил-N-метокси-N-(2-бромметилфенил)карбамата. Реакционную массу оставляют перемешиваться на ночь. Растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент метанол-хлороформ 1:50). Получают 130 мг (60%) метил-N-метокси-N-{2-[(3-пиридилметилиденамино)оксиметил]фенил}карбамата (масло).

Выходы и ЯМР ¹Н-спектры соединений общей формулы I приведены в табл. 1.

Пример 9. Испытания на фунгицидную активность соединений проводили in vitro на грибах Rhizoctonia solani (R.s.), Helminthosporium sativum (H.s), Venturia inaequalis (V.i.), Drechslera teres (D.t.), Fusarium sambucinum (F.s.), Fusarium graminearum (F.gr.), Septoria nodorum (S.n.), Alternaria alternata (А.а.) при концентрации активного компонента 30 мг/л. В качестве питательной среды использовали сахарозно-картофельный агар. Инокулированные среды выдерживали в термостате при 25°С в течение 3 суток. Активность соединений определяли как процент подавления радиального роста мицелия гриба по отношению к контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид крезоксим-метил. Фунгицидная актиность замещенных метил-N-метоксикарбаматов общей формулы I приведена в табл. 2.