СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕСТЕНОЗА СТЕНТА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО СТЕНТИРОВАНИЯ

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть применено для прогнозирования рестеноза стента у пациентов с ишемической болезнью сердца через 6 месяцев после коронарного стентирования (КС).

Коронарное стентирование в настоящее время является наиболее часто выполняемой процедурой реваскуляризации миокарда. Так, только в 2017 году в России выполнено более 180 тысяч стентирований коронарных артерий (см. Бокерия Л.А., Милиевская Е.Б., Кудзоева З.Ф., Прянишников В.В. Сердечно-сосудистая хирургия - 2017. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. М.:НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева МЗ РФ; 2018. 252 с.). Однако, при применении данного метода лечения ишемической болезни сердца (ИБС), наиболее частым и грозным осложнением является рестеноз коронарного стента, развивающийся как правило через 6-9 месяцев после коронарного стентирования (см. Ярбеков P.P., Чигогидзе Н.А., Сигаев И.Ю., Керен М.А. Ближайшая и отдаленная эффективность чрескожного коронарного вмешательства у больных ИБС с многососудистым поражением коронарных артерий и сахарным диабетом II типа. Анналы хирургии. 2014; 5: 21-26).

Рестеноз, представляет собой последовательность сложных молекулярных и клеточных реакций, которые развиваются в ответ на повреждение артерии во время проведения ее реконструкции. Одной из ведущих причин рестеноза, является образование неоинтимы. Согласно различных источников литературы, образование неоинтимы происходит через 2 недели после имплантации стента, а ее гиперплазия достигает максимума через 4 недели. При имплантации стента происходит активация хемотаксиса нейтрофилов клеточным детритом поврежденной атеросклеротической бляшки, которые в свою очередь при дегрануляции высвобождают различные цитотоксические белки, стимулирующие пролиферацию гладкомышечных клеток и миграцию их в неоинтиму, тем самым участвуя в формировании рестеноза (Артериальный рестеноз. Молекулярно-биомедицинские аспекты / Козлов К.Л., Пальцева Е.М., Полякова В.О., Тишко В.В. - СПб.: Эко-вектор, 2017. - 271 с.).

Так например, α-дефензин 1-3, это белок с низкой молекулярной массой, который содержится в большом количестве в нейтрофилах клеточного матрикса атеросклеротической бляшки и способствует связыванию атерогенных липопротеинов с гладкомышечными и эндотелиальными клетками, а так же фибробластами, тем самым усугубляя рестеноз коронарного стента (см. Abd Al-Roof Higazi, Taher Nassar, Tomas Ganz, et all. The α-defensins stimulate proteoglycan-dependent catabolism of low-density lipoprotein by vascular cells: a new class of inflammatory apolipoprotein and a possible contributor to atherogenesis. Blood, 2000, Volume 96, Number 4).

Данные о теории рестеноза в настоящий момент постоянно дополняются новой информацией, иногда весьма противоречивой, в связи с чем требуется разработка более актуальных и информативных способов прогноза данного осложнения. Кроме того, рестеноз коронарного стента, не всегда сопровождается четкой клиникой стенокардии, или клиника появляется когда стеноз достигает критических значений, что приводит к острым коронарным событиям. То есть, необходим способ прогнозирования рестеноза коронарного стента, вне зависимости от клинических проявлений, который позволит своевременно разрешить данное осложнение.

Известен способ прогнозирования рестеноза коронарного стента у пациентов с острым коронарным синдромом основывающийся на количестве имплантируемых стентов и среднем диаметре коронарного стента. После чего, по формуле производят расчет риска рестеноза. Однако, данный метод не учитывает активность иммунного ответа на повреждение сосуда и напрямую зависит от профессионализма рентгенхирурга (см. патент RU 2655196 С1, опубл. 24.05.2018, Бюл. №15).

В литературе имеются данные о том, что возникновение рестеноза зависит от диаметра пораженного сосуда, длительности течения заболевания, мультифокальности поражения коронарного русла. Так, например, известен способ прогнозирования рестеноза у пациентов подвергшихся стентированию правой коронарной артерии, передней межжелудочковой ветви, огибающей ветви и ветвей тупого края левой коронарной артерии (см. патент RU 2532340 С2, опубл. 10.11.2014, Бюл. №31). Сущность метода заключается в том, что во время стентирования у пациента производят забор крови из локтевой вены и оценивают протромбиновый индекс, содержание липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов высокой плотности, индекс атерогенности, определяют величину стеноза, а затем по формуле определяют прогностический коэффициент. Однако, использование в данном методе протромбинового индекса не совсем корректно, так как данный показатель может изменяться при приеме антиагрегантов и при проведении стентирования данная группа препаратов назначается в нагрузочной дозе, превышающей среднесуточную в 8 раз. Кроме того, исходя из современных клинических рекомендаций прогностически важным принято содержание липопротеинов низкой плотности, а индекс атерогенности имеет второстепенное значение.

Так же, все чаще находит подтверждение теория гиперчувствительности замедленного типа на компоненты коронарного стента. Известен способ диагностики развития стенозирования стентов с лекарственным покрытием, полагающийся на определении эозинофильного катионного белка после проведения вмешательства. Данный маркер оценивают иммуноферментным методом и если концентрация в сыворотке крови определяется выше 11 нг/мл, то можно предполагать развитие рестеноза (см. патент RU 2466403 С1, опубл. 10.11.2012, Бюл. №31).

Однако, согласно литературным источникам, реакция гиперчувствительности наиболее характерна для стентов без лекарственного покрытия. Кроме того, в данном методе не отражен четко интервал времени через который производился забор крови для исследования после проведения стентирования. Это имеет решающее значение, так как развитие гиперчувствительности может варьировать в зависимости от особенностей иммунной системы обследуемого.

Технический результат достигается тем, что пациентам, имеющим ишемическую болезнь сердца в первые сутки поступления в стационар, перед проведением коронарного стентирования и через 6 месяцев после, из локтевой вены осуществляют забор крови, методом иммуноферментного анализа определяют содержание α-дефензинов в плазме крови и определяют соотношение содержания α-дефензинов через 6 месяцев после операции / содержание α-дефензинов до операции. Затем рассчитывают прогностический коэффициент - К по формуле:

К=ехр(-5,9+(5,3)*х)/(1+ехр(-5,9+(5,3)*х)), где

К - прогностический коэффициент, отражающий вероятность развития рестеноза коронарного стента, x - кратность изменения концентрации α-дефензинов 1-3 в плазме крови, рассчитанная путем деления Х2/Х1: X1 - концентрация α-дефензинов 1-3 в плазме крови до стентирования в пг/мл, Х2 - концентрация α-дефензинов 1-3 в плазме крови через 6 месяцев после стентирования в пг/мл, постоянная величина -5,9 и коэффициент 5,3 перед переменной x получены методом логистической регрессии экспериментальным способом и при значении К≥0,357, считают риск развития рестеноза коронарного стента через 6 месяцев после коронарного стентирования высокий, если значение К<0,357, то риск развития рестеноза коронарного стента низкий.

Способ осуществляется следующим образом.

У больных ИБС перед стентированием коронарной артерии, в первые сутки поступления в стационар, из локтевой вены осуществляется забор крови, методом твердофазного иммуноферментного анализа определяют содержание α-дефензина 1-3 в пг/мл, затем через 6 месяцев после проведения стентирования проводят контрольное измерение содержание α-дефензина 1-3 в пг/мл, после чего определяют соотношение концентрации α-дефензина 1-3 после и до операции, получая значение (x) и по формуле: К=ехр(-5,9+(5,3)*х)/(1+ехр(-5,9+(5,3)*х)) рассчитывают прогностический коэффициент К. Если К>0,357, то риск развития рестеноза коронарного стента через 6 месяцев высокий, если менее 0,357, то низкий.

При проведении анализа литературных и патентных источников известности данного способа выявлено не было.

Новизна способа заключается в том, что он позволяет с высокой диагностической чувствительностью (83,3%) и специфичностью (89,5%) (p<0,0001) рассчитать риск рестеноза через 6 месяцев после стентирования, вне зависимости от клинических проявлений данного осложнения.

На этапе разработки заявляемого способа прогнозирования были осуществлены следующие этапы.

При сборе анамнеза у пациентов, идущих на операцию коронарного стентирования, уточняли отсутствие злокачественных новообразований, ревматологических заболеваний, инфекционно-воспалительных и аллергических процессов, наличие перенесенного инфаркта миокарда в течение последних 2х месяцев перед оперативным вмешательством.

Наличие указанных заболеваний явилось критерием для не включения пациента в дальнейшее наблюдение.

У больных перед операцией, в первые сутки поступления в стационар, утром натощак, из локтевой вены осуществляли забор крови в пробирку с цитратом натрия для получения плазмы крови. Затем методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли содержание α-дефензина 1-3 в плазме крови.

Выполняли стентирование коронарной артерии.

После выписки из стационара пациентам рекомендовалась стандартная двойная антиагрегантная терапия в рекомендованных дозах, а также терапия по лечению ИБС.

Далее через 6 месяцев после оперативного вмешательства приглашали пациентов на контрольный визит. Уточняли во время визита наличие жалоб, косвенно свидетельствующих о рестенозе коронарного стента, а именно снижение толерантности к физической нагрузке, появление болей за грудиной пекущего и сжимающего характера, увеличение потребности в нитратах, возникновение учащенного сердцебиения.

После повторного визита пациенты были разделены на две группы: первая (n=17) - возобновление стенокардии напряжения, вторая (n=41) - жалобы отсутствовали.

Всем пациентам была проведена контрольная коронароангиография, т.к. данный метод является золотым стандартом диагностики рестеноза коронарных стентов. Кроме того, всем пациентам повторно определяли содержание α-дефензина 1-3 в плазме крови по выше описанной методике.

Таким образом, в первой группе было выявлено 10 пациентов с признаками рестеноза коронарного стента (уменьшение просвета стента на 50 и более %). У 2-х пациентов второй группы также были выявлены признаки рестеноза коронарного стента. Наличие рестеноза было подтверждено у 12 из 58 обследуемых пациентов.

12 пациентов с рестенозом коронарного стента были ранжированы 1 (событие есть), а 46 пациентов без рестеноза коронарного стента получили ранг 0 (события нет). У всех 58 больных была рассчитана кратность изменения концентрации α-дефензинов 1-3 в плазме крови через 6 месяцев после стентирования (x). У больных с рестенозом коронарного стента в среднем кратность изменения концентрации α-дефензинов 1-3 в плазме крови через 6 месяцев после стентирования составила 1,85±0,25, а при отсутствии рестеноза соответствовала 0,66±0,07. То есть, у больных с рестенозом коронарного стента концентрация α-дефензинов 1-3 в плазме крови через 6 месяцев возрастала, а при отсутствии рестеноза - снижалась.

На следующем этапе методом логистической регрессии было получено уравнение для расчета коэффициента прогноза рестеноза коронарного стента у пациентов ишемической болезнью сердца через 6 месяцев после коронарного стентирования. При этом был использован модуль нелинейной аппроксимации данных программы Statistica 12,0 (StatSoft, США).

Полученное уравнение имело вид:

К=ехр(-5,9+(5,3)*x)/(1+ехр(-5,9+(5,3)*x)),где

К - прогностический коэффициент, отражающий вероятность развития рестеноза коронарного стента

x - кратность изменения концентрации α-дефензинов 1-3 в плазме крови, рассчитанная путем деления Х2/Х1: Х2 - концентрация α-дефензинов 1-3 в плазме крови через 6 месяцев после стентирования в пг/мл, X1 -концентрация α-дефензинов 1-3 в плазме крови до стентирования в пг/мл.

Постоянная величина -5,9 и коэффициент 5,3 перед переменной x получены методом логистической регрессии экспериментальным способом.

Подставляя значения x в полученную формулу были рассчитаны соответствующие коэффициенты К для всех пациентов.

На рисунке 1 изображена ROC-кривая для определения риска рестеноза коронарного стента у пациентов с ИБС через 6 месяцев после коронарного стентирования.

С учетом ранга больных (1/0) методом ROC-анализа было определено пороговое значение коэффициента К для формирования заключения о прогнозе рестеноза стента у больных ИБС в отдаленный период наблюдения после эндоваскулярного вмешательства. Если К≥0,357, то риск развития рестеноза коронарного стента через 6 месяцев высокий, если менее 0,357, то низкий. Диагностическая чувствительность способа составила 83,3%, специфичность 89,5% (p<0,0001).

Приводим клинические примеры применения способа

Клинический пример 1.

Пациент П., 70 лет.

Поступил в отделение кардиохирургии 19.06.2017, с жалобами на выраженную одышку при прохождении расстояния в 150-200 метров Ишемическая болезнь сердца в течение 7 лет.

Принимает длительно терапию: блокаторы рецепторов к ангиотензину II, антиагреганты, статины, бетаблокаторы. В последнее время стал отмечать снижение толерантности к физической нагрузке, терапия нитратами с кратковременным эффектом.

Пациенту выполнено:

- УЗИ сердца. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Полости сердца не расширены. Фракция выброса 61%. Уплотнение стенки аорты, створок АК, МК. Склеротические изменения створок АК. Недостаточность АК, МК 1 степени. Правые камеры не изменены. Признаков легочной гипертензии не выявлено.

- С помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа определено содержание α-дефензинов 1-3 в плазме крови - 1398 пг/мл. Данное значение свидетельствует об активации цитотоксической активности нейтрофилов.

- Коронароангиография - Стеноз проксимальной трети передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) 95%. Стеноз средней трети правой коронарной артерии в средней трети 30%. Стеноз задней межжелудочковой ветви в проксимальной трети 80%. Правый тип кровоснабжения ЛЖ.

20.06.17 проведена баллонная ангиопластика и стентирование ПМЖВ, стентом с лекарственным покрытием.

Основной клинический диагноз - ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения функциональный класс III. Коронарный атеросклероз. Операция: Баллонная ангиопластика и стентирование ПМЖВ (20.06.17 г.) Гипертоническая болезнь III стадии, 2 степени, риск сердечнососудистых осложнений очень высокий. Осложнения - хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Стадия I. Функциональный класс III.

Через 6 месяцев 13.12.17 г. пациент пришел на контрольный визит к кардиологу, жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы не предъявляет. Пациенту выполнена контрольная коронароангиография - коронарный стент проходим, раскрытие полное. В остальном без существенной динамики.

Повторно пациенту, выше описанным способом определен уровень α-дефензинов 1-3 в плазме крови - 845 пг/мл. Снижение данного показателя относительно исходного уровня свидетельствует об адекватном объеме проведенной реваскуляризации миокарда и проходимости коронарного стента.

Далее была определена кратность изменения α-дефензинов 1-3 - Х=845/1398=0,6

Полученное значение X подставляли в формулу для расчета прогностического коэффициента:

К=ехр(-5,9+(5,3)*0,6)/(1+ехр(-5,9+(5,3)*0,6))=0,06

Риск развития рестеноза коронарного стента оценен как низкий. Данный факт получил подтверждение при проведении контрольной коронароангиографии, что указывает на прогностическую ценность определения соотношения α-дефензинов 1-3 до и через 6 месяцев после проведения коронарного стентирования.

Клинический пример 2.

Пациентка Р., 68 лет.

05.12.16 г. поступила в отделение кардиохирургии с жалобами на учащенное сердцебиение, боли пекущего характера, преимущественно в вечернее время, купирующиеся приемом 2-х доз нитроспрея. Появление данных жалоб отмечает в течении 3-х месяцев. Из анамнеза известно, что ишемическая болезнь сердца в течение 10 лет. В 2016 году перенесла инфаркт миокарда. Рекомендованную терапию принимает не регулярно.

Пациентке выполнено:

- УЗИ сердца. Умеренное расширение полости ЛП. Небольшая гипертрофия МЖП. Сократимость и систолическая функция левого желудочка скомпенсированы. Атеросклероз аорты. Недостаточность МК 1 степени. Легочная гипертензия не выявлена. Акинезия задней стенки и нижне - базального сегмента ЛЖ.

- Суточное мониторирование ЭКГ. Ритм синусовый. Не исключен однократный эпизод трепетания предсердий с ЧСС 170 в мин.

- С помощью твердофазного иммуноферментного анализа определено содержание α-дефензинов 1-3 в плазме крови - 1987,6 пг/мл. Как и в первом случае, данный показатель значительно превышает допустимые значения.

- Коронароангиография - стеноз средней трети правой коронарной артерии 40%, стеноз средней трети огибающей ветви левой коронарной артерии (ОВ ЛКА) 70%.

06.12.17 г. проведена баллонная ангиопластика и стентирование ОВ ЛКА.

Основной клинический диагноз - ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения функциональный класс III. Атеросклероз коронарных артерий. Постинфарктный кардиосклероз (БДУ). Операция: баллонная ангиопластика и стентирование ОВ ЛКА 06.12.17 г. Гипертоническая болезнь III стадии, 1 степени, риск сердечно-сосудистых осложнений очень высокий. Осложнения - хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса. IIА стадии. Функциональный класс III.

Через 6 месяцев 11.06.18 г. пациентку пригласили на контрольный осмотр после стентирования ОВ ЛКА. Существенных жалоб со стороны сердца не предъявляет. Рекомендованную терапию принимает регулярно. Пациентке выполнена контрольная коронароангиография - коронарный стент сужен на 60% (рестеноз). Стеноз устья правой коронарной артерии 30%.

Пациентке выполнено стентирование in stent ОВ ЛКА.

Учитывая данные обследования, пациентке определен уровень α-дефензинов 1-3 в плазме крови - 2362 пг/мл. Повышение данного показателя после коронарного стентирования, свидетельствуют об активации нейтрофильного звена иммунитета и возможном развитии рестеноза коронарного стента.

Далее была определена кратность изменения α-дефензинов 1-3 - Х=2362/1987,6=1,18

Полученное значение X подставляли в формулу для расчета прогностического коэффициента:

К=ехр(-5,9+(5,3)*1,18)/(1+ехр(-5,9+(5,3)*1,18))=0,59

Риск развития рестеноза коронарного стента оценен как высокий. Данный факт получил подтверждение при проведении контрольной коронароангиографии. При этом данный случай демонстрирует, что не смотря на то что, у пациентки отсутствовали жалобы, у нее наблюдется рестеноз коронарного стента, что придает данному методу прогнозирования еще большей точности и надежности. И позволяет своевременно разработать тактику ведения пациента.

Данным способом был рассчитан прогноз 120 пациентам.

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что он позволяет рассчитать риск развития рестеноза коронарного стента, и своевременно принять клинически оправданное решение о дальнейшем ведении пациента.