Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НЕФРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1-Й СТЕПЕНИ

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии - инструментальной диагностике заболевания почек у пациентов с гипертонической болезнью, и может быть использовано для диагностики начальной стадии хронической болезни почек у пациентов с гипертонической болезнью с помощью ультразвукового допплерографа.

Известно, что нарушение функции почек при артериальной гипертензии сопровождается нарушением микроциркуляторного русла. Нарушение работы почки обычно обнаруживается на развернутой стадии заболевания, однако чем раньше будет выявлена данная патология, тем большая вероятность снижения прогрессирования заболевания (Мухин Н.А., 2009; KDIGO, 2011). Начало поражения почек при артериальной гипертензии всегда связано с появлением и прогрессированием эндотелиальной дисфункции. Системная эндотелиальная дисфункция является общим звеном патогенеза многих заболеваний, таких как атеросклероз, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек и др. (Дедов И.И., 2001; Петрищев Н.Н., 1993; Петрищев Н.Н., 2003; Шишкин А Н., 2008; Freiman Р.С., 1996; Benchetrit S., 2003; Ceravolo R., 2003; Martinet W., 2004; Brunner H., 2005). При этом, как правило, функциональные изменения эндотелия предшествуют выявляемым морфологическим изменениям в сосудистой стенке.

Ранняя диагностика поражения почек дает возможность своевременно начать активную терапию и предупредить появление серьезных осложнений (развитие тяжелой почечной недостаточности, отсрочить проведение диализа, минимизировать появление и прогрессирование симптомов почечной недостаточности) [Чазова Е.И., 2012; Кабалава Ж.Д, 2014].

В настоящее время для диагностики поражения почек используются два основных показателя:

- скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2, сохраняющаяся на данных значениях в течение 3-х или более месяцев;

- соотношение альбуминурия/креатининурия >30 мг/г в 2-х из 3-х порций мочи в качестве скринингового теста (CKD classification: NFK KDOQI: Kidney Disease Outcome Quality Initiative of the National Kidney Foundation).

Поскольку уровень креатинина обусловлен множеством экстраренальных факторов, его концентрация в крови не может служить идеальным маркером патологии почек.

Зачастую повышение креатинина клинически манифестируется только после падения скорости клубочковой фильтрации на 50% и ниже и при хронической болезни почек (ХБП), как правило, достигает от 30 до 50% от расчетного уровня в результате удаления из крови 16-66% общего креатинина за счет экстрагломерулярных механизмов: канальцевая секреция и элиминация в кишечнике достигает наибольших величин при снижении СКФ до 15 мл/мин/1,73 м². Кроме того, благодаря существенным функциональным резервам почек уровень креатинина длительно может оставаться в пределах референтных значений при нарушении функции большей части почечной ткани. Таким образом, уровень креатинина не затрагивается на ранних стадиях снижения скорости клубочковой фильтрации.

В настоящее время известны различные способы определения начальных стадий хронической болезни почек. Например, метод, основанный на проведении велоэргометрии и оценки биохимических показателей сыворотки крови и мочи (См. патент РФ 2070047, МПК A61K 35/14, опубл. 10.12.1996 г.).

Данный способ характеризуется низкой точностью диагностики именно начальных стадий ХБП, что обусловлено малой информативностью показателей осморегулирующей функции почек под влиянием велоэргометриии и высокими трудозатратами при интерпретации результатов. Кроме того, 18-часовое ограничение потребления жидкости способно привести к ухудшению функционального состояния почек вследствие ухудшения реологических свойств крови.

Также известен способ диагностики стадии хронической болезни почек, основанный на инструментальном исследовании функционального состояния сердечно-сосудистой системы и измерении массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) (См. патент РФ 2195162, МПК А61В 5/02, А61В 8/00, опубл. 27.12.2002). Невысокая точность определения ранних стадий ХБП в данном случае объясняется тем, что функциональное состояние сердечно-сосудистой системы является лишь косвенным признаком раннего нарушения работы почек и не может полностью отражать ранние нарушения почечной функции.

Стоит отметить, что достаточно информативными методами являются радионуклидные исследования - динамическая и статическая нефросцинтиграфия. Способ основан на исследовании функционально-структурного состояния ткани почек путем регистрации распределения меченого соединения, выводящегося из почек с течением времени.

Методика исследования заключается в регистрации радиоактивности над областью почек с помощью сканера через 40-60 мин после внутривенного введения тубулотропного препарата 197Hg-промерана. Получаемое в процессе исследования на бумаге изображение почек позволяет выявить зоны повышенного или пониженного накопления меченого препарата. Существенными недостатками данной методики является ее инвазивность, необходимость введения дорогостоящего, а кроме того, радиоактивного препарата, обязательное наличие гамма-камеры для регистрации радиоактивности. (Давыдов М.И. Радионуклидные исследования функции почек и уродинамики в онкологии. - М.: Практическая медицина, 2007, с. 93-95).

За наиболее близкий аналог принята наша работа «Изучение особенностей микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией и поражением органов - мишеней» Хаишева Л.А и др. Кубанский научный медицинский вестник, 2014, №4 (146) с. 120-126.

Согласно данному методу способ ранней диагностики прогрессирования нефропатии у больных артериальной гипертензией включает проведение допплерографического исследования, для чего размещают ультразвуковой датчик с частотой инсонации 20 МГц на область ногтевого валика третьего пальца кисти и регистрируют допплерограмму, с помощью которой измеряют линейные и объемные скорости кровотока в покое и после проведения функциональных проб, а также процент измерения данных скоростей от исходных, на основании происходящей динамики изменений скоростей прогнозируют поражений органов мишеней.

Критика прототипа - много скоростей для расчета, три линейных и три объемных, а также необходимо рассчитать процентное изменение данных скоростей после проведения пробы по сравнению с исходными значениями (итого 12 показателей - 6 исход, 6 - после пробы), а также шесть процентных изменений. Такая статистика значительно утяжеляет клиническое применение. Нет детализации степени и стадии АГ, что не дает более четкой картины, так как пациенты с различным поражением органов-мишеней и различными степенями АД будут изначально иметь различный прогноз. Нами разработана методика ранней диагностики поражения почек у пациентов с АГ, с помощью ультразвукового допплерографирования и проведения функциональных проб, направленных на выявление эндотелиальной дисфункции.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в повышении точности, быстродействии и в упрощении метода диагностики.

Поставленная задача достигается тем, что способ ранней диагностики прогрессирования нефропатии у больных артериальной гипертензией 1-й степени включает проведение допплерографического исследования. Для этого размещают ультразвуковой датчик с частотой инсонации 20 МГц на область ногтевого валика третьего пальца кисти и регистрируют допплерограмму, измеряют линейную скорость кровотока в покое и после проведения функциональной пробы.

В соответствии с изобретением в качестве функциональной пробы используют холодовую пробу, измеряют максимальную систолическую скорость по кривой средней скорости Vas до и после проведения пробы и при выявлении парадоксальной реакции микроциркуляторного русла на пробу, проявляющейся в изменении кровотока более чем на 47%, определяют быстрое прогрессирование гипертонической нефропатии.

Способ диагностики осуществляли путем измерения в доплеровском импульсно-волновом режиме кровотока при размещении ультразвукового датчика с частотой 20 МГц в области ногтевого валика третьего пальца кисти с помощью ультразвукового компьютеризированного допплерографа для исследования кровотока - Минимакс-допплер-К, ООО СП «Минимакс», г. Санкт-Петербург, удостоверение о регистрации прибора от 18 сентября 2007 года, № ФСР 2007/00810.

Датчик устанавливали без сдавливания кожного покрова в месте его фиксации. Использовали акустический гель как контактную среду для лучшего качества сигнала. Чтобы получить максимальный по качеству сигнал во время установки датчика, угол его наклона меняли до получения лучшего результата, который оценивали по звуку и амплитуде. Для достоверности правильности установки датчика и качественного выполнения пробы после установления датчика проводили акустический и визуальный контроль.

Определяли следующие количественные показатели:

Линейные скорости кровотока (см/сек): VS - максимальная систолическая скорость по кривой максимальной скорости (огибающей); VAS - максимальная систолическая скорость по кривой средней скорости; VM - средняя скорость по кривой максимальной скорости; VAM - средняя скорость по кривой средней скорости; VD - конечная диастолическая скорость по кривой максимальной скорости; Vakd - конечная диастолическая скорость по кривой огибающей средней скорости.

Объемные скорости кровотока (мл/сек): Qam - средняя скорость по кривой средней скорости; QAS - максимальная систолическая скорость по кривой средней скорости; QS - максимальная систолическая скорость по кривой максимальной скорости.

Проводили холодовую функциональную пробу для оценки резервных способностей микроциркуляторного русла. Функциональную пробу проводили в начале исследования и через 12 месяцев.

Холодовую пробу проводили с полным погружением кисти на одну минуту в холодную воду с температурой 2-4 °С (плавающий лед) и регистрацией изменений кровотока.

Процент изменений кожного кровотока (Q%) выражали как: Q%спиж-Qисх-Qmin/Qисх×100, где Qисх - исходный кровоток в коже, Qmin - минимальный кровоток в коже.

Типы реакций:

1. Адекватная - повышение линейных скоростных показателей кровотока на 20% от исходного.

2. Неадекватная:

a) недостаточная (прирост линейных скоростных показателей менее 20%);

b) гиперреактивная (прирост линейных скоростных показателей более 20%).

3. Парадоксальная - вазоконстрикция.

Способ осуществляется следующим образом: при размещении ультразвукового датчика с частотой инсонации 20 МГц на область ногтевого валика третьего пальца кисти включают режим импульсно-волнового допплеровского исследования и проводят измерения в покое и после проведения функциональных проб. Затем регистрируют допплерограмму, на которой измеряется линейные и объемные скорости кровотока. Анализируя полученные данные, получили, что при изначально парадоксальной реакции МЦР на проведение проб скорость снижения фильтрационной способности почек нарастала быстрее, несмотря на правильно подобранное лечение и компенсацию АГ.

Предлагаемым способом в сравнительном аспекте обследовано 142 человека (средний возраст 58,92±1,43 лет), находившихся на лечении в ГБСМП города Ростова-на-Дону. Согласно классификации KDIGO обследованные были разделены на 3 группы:

первая подгруппа - 48 человек категории СКФ С1-С2, что соответствует наличию факторов риска согласно Европейским рекомендациям по АГ 2013 года со СКФ >60 мл/мин/1,73 м²;

вторая подгруппа - пациенты с категорией СКФ С3а-С3б, что соответствует наличию ПОМ со СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м² - 55 человек, у лиц этой подгруппы согласно рекомендациям KDIGO 2013 года происходит фундаментальное поражение почек, не требующее корректировки доз препаратов;

и третья подгруппа - 39 человек, с категорией СКФ С4-С5 со СКФ >30 мл/мин/1,73 м², что согласно рекомендациям ЕОК 2013 соответствует наличию ассоциированного клинического состояния, такое снижение СКФ, по данным KDIGO 2013 года, влечет за собой и корректировку доз препаратов.

Если применить вышеописанный подход к ранней диагностике прогрессирования нефропатии у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) почек, то пациенты с неадекватным ответом микроциркуляторного русла на холодовую пробу, несмотря на проведение гипотензивной терапии и достижение целевых значений АД, имели прогрессирование гипертонической нефропатии. При наличии парадоксальной реакции микроциркуляторного русла в ответ на проведение функциональной пробы степень поражения почек при ГБ прогрессирует быстрее, чем у пациентов с нарушенной реакцией микроциркуляторного русла в ответ на пробы. При этом максимально информативной из всех скоростей, измеряемых прибором, была VAS - максимальная систолическая скорость по кривой средней скорости.

В связи с этим чувствительность метода выявления снижения СКФ составляет 84,4%, а специфичность - 63,3%.

Таким образом, предлагаемый нами допплерографический способ диагностики снижения скорости клубочковой фильтрации на ранних стадиях более эффективен, требует меньше затрат, неинвазивен и прост в эксплуатации, чем известные ранее.

Клинический пример 1. Пациент М., 57 лет, АД при поступлении 158/92 мм рт. ст., диагноз: гипертоническая болезнь I ст, ст. АГ 1, риск ССО 4. СКФ 53 мл/мин/1,73 м². Реакция микроциркуляторного русла до начала лечения на холодовую пробу была парадоксальной (см. таблицу), что дает основание прогнозировать более быстрое снижение СКФ независимо от достижения целевого АД. Проходил медикаментозное лечение в течение 12 месяцев. Больному было выполнено изучение микроциркуляторного русла. После 12 месяцев лечения гипотензивными препаратами уровень АД был достигнут целевой (128/86 мм рт. ст.). Однако несмотря на нормализацию АД, через 12 месяцев произошло снижение СКФ до 37 мл/мин/1,73 м².

Список литературы

1. Давыдов М.И. Радионуклидные исследования функции почек и уродинамики в онкологии. - М.: Практическая медицина, 2007, с. 93-95.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Кочемасова Т.В. и др. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета. Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова 2001; 87(8): 1073-1084.

3. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертензия. Новые акценты на нефропротекции, 2014. XXVIII Всероссийская Образовательная ИНТЕРНЕТ-СЕССИЯ для врачей.

4. Маколкин В.И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии // Кардиология. - 2006. - №2. - С. 83-85.

5. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации - общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза // Тер. архив. - 2007. - №6. - С. 5-10.

6. Нефрология. Национальное руководство. Под ред. Н.А. Мухина. ГЭОТАР-Медиа, 2009.

7. Практические рекомендации KDIGO по диагностике, профилактике и лечению минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек (ХБП-МКН).

8. Чазова И.Е., Трубачева И.А., Жернакова Ю.В. Системные гипертензии №04 2013, Томск.