27.07.2019
219.017.b9fe

Питательная композиция с низким содержанием среднецепочечных жирных кислот в определенных соотношениях и ее применение

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002695699
Дата охранного документа
25.07.2019
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к искусственным питательным композициям, особенно к композициям детских смесей с низким содержанием среднецепочечных жирных кислот. Искусственная питательная композиция содержит среднецепочечные жирные кислоты, по меньшей мере 98% в форме триглицеридов, в общем количестве, находящемся в диапазоне от 10,1 до 15 мас.% относительно общего содержания жиров, гексановую кислоту в количестве в диапазоне от 0,05 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров; октановую кислоту в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров; декановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров и додекановую кислоту в количестве в диапазоне от 8,0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров; а также по меньшей мере одну длинноцепочечную жирную кислоту, по меньшей мере 98% в форме триглицеридов, в количестве по меньшей мере 15 мас.% относительно общего содержания жиров. Изобретение позволяет получить искусственную питательную композицию для активации формирования печени и/или кишечника у младенцев или детей младшего возраста и/или для уменьшения риска заболевания печени и/или кишечника у младенцев или детей младшего возраста. 13 з.п. ф-лы, 8 ил., 11 табл., 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Область техники

Настоящее изобретение относится к искусственным питательным композициям, особенно к композициям детских смесей и, в частности, к искусственным питательным композициям, подходящим для питания младенцев и/или детей младшего возраста с низким весом при рождении (НВР), родившихся преждевременно, переживших задержку внутриутробного развития, родившихся маленькими для своего гестационного возраста и/или находящихся в критическом состоянии. Искусственные питательные композиции изобретения имеют низкое содержание среднецепочечных жирных кислот (или СЦЖК) в определенных соотношениях.

Изобретение также относится к искусственным питательным композициям изобретения, используемым для активации формирования печени и/или кишечника, и/или для уменьшения риска заболевания печени и/или кишечника у младенцев и/или детей младшего возраста, в частности у младенцев и/или детей младшего возраста с низким весом при рождении (НВР), родившихся преждевременно, переживших задержку внутриутробного развития, родившихся маленькими для своего гестационного возраста и/или находящихся в критическом состоянии.

Предпосылки создания изобретения

Оптимальным питанием для здоровых доношенных младенцев в течение первых месяцев жизни повсеместно считается материнское грудное молоко полноценно питающейся матери. Однако не все младенцы могут находиться на грудном вскармливании. Кроме того, потребности более восприимчивых младенцев, таких как младенцы или дети младшего возраста с низким весом при рождении (НВР), родившиеся преждевременно, пережившие задержку внутриутробного развития, родившиеся маленькими для своего гестационного возраста, находящиеся в критическом состоянии и/или страдавшие задержками роста в связи с заболеванием и/или неполноценным питанием, не могут быть удовлетворены за счет материнского молока. Поэтому искусственные питательные композиции, в частности детские смеси, представляют большой интерес.

Важную часть искусственных питательных композиций составляют липиды, поскольку они обеспечивают существенную часть энергетической ценности, являются источником незаменимых жирных кислот n-3 и n-6 и необходимы для всасывания жирорастворимых витаминов в кишечнике.

Эффективность всасывания жирных кислот в кишечнике является важным свойством жировой смеси. В качестве общего принципа считают, что короткоцепочечные жирные кислоты всасываются лучше, чем длинноцепочечные жирные кислоты (ДЦЖК), а ненасыщенные жирные кислоты всасываются лучше, чем насыщенные жирные кислоты с такой же длиной цепи.

Для достижения лучшего всасывания жиров искусственная питательная композиция, подходящая для младенцев и/или детей младшего возраста с НВР, родившихся преждевременно, и/или переживших задержку внутриутробного развития, и/или находящихся в критическом состоянии, обычно содержит высокую долю масла среднецепочечных триглицеридов (СЦТ).

Масла СЦТ являются ингредиентами пищевых продуктов. Обычно их производят путем рафинирования растительных масел, богатых среднецепочечными жирными кислотами (СЦЖК), и они широко применяются в искусственных питательных композициях, включая детские смеси, особенно детские смеси, предназначенные для восприимчивых младенцев и детей младшего возраста.

В отношении детских смесей, подходящих для питания недоношенных младенцев, установлены рекомендации Европейским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition – ESPGHAN) в 2010 году и Управлением биомедицинских исследований (Life Sciences Research Office — LSRO) в 2002 году. В соответствии с ESPGHAN продукты должны содержать < 40% среднецепочечных триацилглицеринов и в соответствии с LSRO — ≤ 50% масла СЦТ.

В патенте US5000975 описаны композиции детских смесей, в которых источником жира являются жировые композиции растительных масел. Для недоношенных младенцев и младенцев с низким весом при рождении в композицию включают СЦТ в общем количестве от 10 до 25 мас.% относительно общего содержания жиров. Эти СЦТ состоят из смеси C6:0 (от 1 до 2%), C8:0 (от 65 до 75%), C10:0 (от 25 до 35%) и C12:0 (от 1 до 2%) жирных кислот, выделенных из кокосового масла. Эти СЦТ содержат преимущественно C8:0 и C10:0 жирные кислоты в количествах 60–70% октановой кислоты (C8:0) и 25–35% декановой кислоты (C10:0).

Совсем недавно в патенте US5709888 описаны жировые смеси, в частности, для детского питания, содержащие в целом от приблизительно 4,8 до приблизительно 28,7 мас.% СЦТ относительно общего содержания жиров. В некоторых примерах, где общее количество СЦТ составляет от 7,85 до 8,0 мас.% относительно общего содержания жиров, количество октановой кислоты (C8:0) составляет от около 2,35 до 2,50 мас.%, количество декановой кислоты (C10:0) составляет от 3,60 до 3,80 мас.% и количество додекановой кислоты (C12:0) составляет от 1,80 до 2,00 мас.% относительно общего содержания жиров.

Однако виды пищи, богатые СЦЖК, могут увеличивать риск заболевания печени, в частности, риск стеатоза печени (Turner, 2009). Пищеварительная функция также плохо активируется богатыми СЦЖК видами пищи. Внутрижелудочное содержание липазы выше у недоношенных детей, которых кормят детской смесью, богатой ДЦЖК, чем у тех, которых кормят детской смесью со СЦЖК (Hamosh, 1991). Кроме того, в отличие от ДЦЖК, богатые СЦЖК виды пищи не стимулируют секрецию холецистокинина (CCK), экзокринную секрецию поджелудочной железы и секрецию желчи (Vu, 1999).

Поэтому существует потребность в разработке системы питания, обеспечивающей удобную, безопасную и правильную доставку наиболее адекватного питания для младенцев и/или детей младшего возраста, в частности для младенцев и/или детей младшего возраста с НВР, родившихся преждевременно, и/или переживших задержку внутриутробного развития, и/или находящихся в критическом состоянии.

Кроме того, существует потребность в разработке питательных растворов, которые активируют формирование печени и/или кишечника у младенцев и/или детей младшего возраста, уменьшают риск заболевания печени и/или кишечника, в частности, восприимчивых младенцев и/или детей младшего возраста, таких как младенцы и/или дети младшего возраста с НВР, находящиеся в критическом состоянии, родившиеся преждевременно, пережившие задержку внутриутробного развития и/или страдавшие задержками роста в связи с заболеванием и/или неполноценным питанием.

Изложение сущности изобретения

Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что искусственные питательные композиции в соответствии с изобретением быстрее покидают желудок, несмотря на высокое содержание в них длинноцепочечных жирных кислот (ДЦЖК) относительно среднецепочечных жирных кислот (СЦЖК). Таким образом, искусственные питательные композиции настоящего изобретения дают возможность обеспечить преимущества ДЦЖК, при этом не замедляя опорожнение желудка. Кроме того, композиции в соответствии с изобретением проявляют повышенную способность к стимуляции переваривающей способности кишечника, а также гормонов кишечника [например, фактора роста фибробластов 19 (FGF-19) и холецистокинина (CCK)].

Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к искусственной питательной композиции, содержащей:

- среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве, находящемся в диапазоне от 5 до 20 мас.% относительно общего содержания жиров,

- гексановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров,

- октановую кислоту в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров;

- декановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров;

- додекановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров; и

- по меньшей мере одну длинноцепочечную жирную кислоту, в основном в форме триглицеридов, в количестве по меньшей мере 15 мас.% относительно общего содержания жиров.

В одном варианте осуществления изобретение относится к искусственной питательной композиции, содержащей:

- среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве, находящемся в диапазоне от 5 до 20 мас.% относительно общего содержания жиров,

- гексановую кислоту в количестве в диапазоне от 0,05 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров;

- октановую кислоту в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров;

- декановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров;

- додекановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров; и

- по меньшей мере одну длинноцепочечную жирную кислоту, в основном в форме триглицеридов, в количестве по меньшей мере 15 мас.% относительно общего содержания жиров.

В одном варианте осуществления данного аспекта искусственная питательная композиция представляет собой жировую смесь.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, например, когда искусственная питательная композиция представляет собой жировую смесь, для получения искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, например, детской смеси.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к искусственным питательным композициям для применения в активации и/или обеспечении формирования кишечника, уменьшении риска атрофии кишечника, повышении скорости опорожнения желудка, уменьшении накопления остатков в желудке, улучшении переносимости пищи у младенца или ребенка младшего возраста, активации и/или обеспечении формирования печени и/или уменьшении риска заболевания печени, в частности, у восприимчивого младенца или ребенка младшего возраста, таких как младенцы и/или дети младшего возраста с НВР, и/или находящиеся в критическом состоянии, и/или родившиеся преждевременно, и/или пережившие задержку внутриутробного развития, и/или страдавшие задержками роста вследствие заболевания и/или неполноценного питания, и/или получавшие энтеральное питание или подверженные риску стать кандидатами на энтеральное питание.

Другой вариант осуществления данного аспекта относится к искусственным питательным композициям в соответствии с изобретением для применения в активации оптимального роста и уменьшении риска диабета, ожирения и/или метаболического синдрома, как, например, для применения в активации чувствительности к инсулину, улучшении контроля уровня глюкозы в крови, улучшении всасывания питательных веществ, улучшении роста безжировой массы тела, уменьшении висцерального ожирения и/или уменьшении риска нарушения обмена веществ в дальнейшей жизни у младенца или ребенка младшего возраста.

Наконец, еще в одном дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболевания печени, диабета, ожирения и/или метаболического синдрома, в котором искусственную питательную композицию в соответствии с изобретением дают индивиду, нуждающемуся в этом, например, младенцу, ребенку младшего возраста, ребенку или взрослому, особенно восприимчивому младенцу или ребенку младшего возраста.

Краткое описание фигур

На Фиг. 1 показан обзор исследования, описанного в примере 1.

На Фиг. 2 показаны результаты количественных определений времени опорожнения желудка в примере 1. Заштрихованными кружками представлены оценки среднего арифметического значения, а полосами — 95% доверительный интервал половинных значений времени опорожнения желудка после потребления различных видов питания. М = питание (композицию см. в таблице 1 и таблицах 2–6); * обозначает P < 0,0001; ** обозначает P = 0,0003. Половинное значение времени (t50/мин)

На Фиг. 3 и Фиг. 5 показаны результаты количественных определений фактора FGF 19 в образцах крови, отобранных во время экспериментов, описанных в примере 1. На Фиг. 3 заштрихованными кружками представлены оценки среднего арифметического значения, а полосами — 95% доверительный интервал площади под кривой кинетики секреции FGF 19, скорректированной на исходные значения FGF19. М = питание (композицию см. в таблице 1 и таблицах 2–6); ** обозначает P = 0,001. Площадь над кривой исходного уровня (AOB) (пикограмм/мл мин). На Фиг. 5 представлена блочная диаграмма максимальных концентраций FGF19 (пикограмм/мл) после корректировки на исходные значения FGF19. * обозначены виды пищи, где Mx > M1, p < 0,05.

На Фиг. 4 и Фиг. 6 показаны результаты количественного определения желчных кислот в образцах крови, отобранных во время эксперимента, описанного в примере 1. На Фиг. 4 заштрихованными кружками представлены оценки среднего арифметического значения, а полосами — 95% доверительный интервал площади под кривой кинетики секреции желчной кислоты, скорректированной на исходные значения желчной кислоты. Площадь над кривой исходного уровня (AOB) (микромоль/л мин). * обозначает P = 0,9; ** обозначает P = 0,3; *** обозначает P = 0,0003; **** обозначает P = 0,0001. На Фиг. 6 представлена блочная диаграмма максимальных концентраций желчной кислоты (микромоль/л) после корректировки на исходные значения концентраций желчной кислоты. * обозначены виды пищи, где Mx > M1, p < 0,05.

На Фиг. 7 и 8 показаны результаты количественного определения холецистокинина (CCK) в образцах крови, взятых во время эксперимента, описанного в примере 1. На Фиг. 7 представлена блочная диаграмма площади под кривой кинетики секреции CCK, скорректированной на исходные значения концентраций желчной кислоты (пикомоль/л мин), после корректировки на исходные значения концентраций CCK. * обозначены виды пищи, где Mx > M1, p < 0,05. На Фиг. 8 представлена блочная диаграмма максимальных концентраций CCK (пикомоль/л) после корректировки на исходные значения концентраций CCK. * обозначены виды пищи, где Mx > M1, p < 0,05; # обозначены виды пищи, где Mx < M1, p < 0,05.

Подробное описание изобретения

Определения

Перед более подробным обсуждением настоящего изобретения сначала будут приведены определения указанных ниже терминов и условных обозначений.

Термин «искусственный» означает «полученный химическими и/или биологическими средствами», в противоположность «натуральному (обнаруживаемому в природе)», например, нечеловеческого происхождения (например, нечеловеческое грудное молоко). Даже несмотря на то что компоненты могут быть натуральными, описанная композиция не обнаруживается в природе.

Термин «питательная» означает композицию, которой вскармливают субъекта. Искусственные питательные композиции в соответствии с изобретением, как правило, следует принимать посредством энтерального питания, например посредством внутрижелудочного (например, орогастрального, назогастрального), интрадуоденального или интраеюнального питания, и они могут включать источник углевода и/или белка.

Искусственные питательные композиции в соответствии с изобретением могут быть предназначены для младенцев и/или детей младшего возраста, и их можно готовить, например, в виде детской смеси, молочной смеси для детей от 1 до 3 лет, любой другой питательной композиции на основе молока, добавки (или дополнения), обогатителя, такого как обогатитель молока (например, обогатитель человеческого грудного молока). Питательные композиции могут быть в виде порошка или в жидком виде.

Выражение «детская смесь» означает продукт питания, специально предназначенный для употребления в пищу младенцами в течение первых шести месяцев жизни и сам по себе удовлетворяющий потребности в питании этой категории лиц (ст. 2(c) Директивы Европейской комиссии 91/321/EEC 2006/141/EC от 22 сентября 2006 г. о детских смесях и смесях для прикармливаемых детей). Оно также относится к питательной композиции, предназначенной для младенцев, как определено в Codex Alimentarius (Codex STAN 72–1981) и стандарте «Специальные продукты для младенцев» (включая статью «Продукты питания для специальных медицинских целей»). Необходимо понимать, что младенцев можно вскармливать исключительно детскими смесями или можно применять детскую смесь в качестве дополнения к грудному молоку.

Детские смеси могут включать начальные детские смеси и смеси последующего уровня или смеси для прикармливаемых детей. Обычно начальная смесь предназначена для младенцев с рождения в качестве заменителя грудного молока. Смесь последующего уровня или смесь для прикармливаемых детей, как правило, дают, начиная с 6-го месяца. Она составляет главный жидкий элемент в постепенно увеличивающемся разнообразии рациона для лиц данной категории.

Выражение «смесь для недоношенных детей» означает детскую смесь, предназначенную для недоношенного младенца.

Термин «молочная смесь для детей от 1 до 3 лет» означает смесь, которую дают после одного года и далее. Обычно это напиток на основе молока, адаптированный для конкретных потребностей в питании детей младшего возраста.

Термин «обогатитель» означает питательную композицию для младенцев, предназначенную для добавления в детскую смесь или грудное молоко или для разведения в них.

Термин «добавка» означает питательную композицию, которая, как правило, обеспечивает субъекта отдельными питательными веществами и при этом не составляет значительную долю общих потребностей субъекта в питании. Как правило, они представляют не более 0,1%, 1%, 5%, 10% или 20% суточной потребности субъекта в энергии. Добавки могут быть представлены, например, в форме пилюли, таблетки или порошкообразной добавки, которую можно, например, растворять в воде или посыпать ею пищевой продукт. Наиболее предпочтительна порошкообразная добавка, которую можно растворять в жидкости или посыпать ею пищевой продукт, наиболее предпочтительно растворять ее в воде.

Термин «дополнение» означает то же, что и добавка, и эти термины используют взаимозаменяемо. Искусственная питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть гипоаллергенной питательной композицией. Выражение «гипоаллергенная питательная композиция» означает питательную композицию, которая с малой вероятностью может вызывать аллергические реакции.

В соответствии с Директивой Комиссии 2006/141/EC от 22 декабря 2006 г. о детских смесях и смесях для прикармливаемых детей, статьи 2 (a) и (b), термин «младенец» означает ребенка младше 12 месяцев. Выражение «ребенок младшего возраста» означает ребенка в возрасте от одного до трех лет, также называемого «ребенком, начинающим ходить».

Термин «недоношенный» или «преждевременно родившийся» относится к младенцу или ребенку младшего возраста, который родился не в срок. Обычно этот термин относится к младенцу или к ребенку младшего возраста, который родился в гестационном возрасте менее 37 недель. Выражения «младенец (-цы)/ребенок (дети) младшего возраста, родившийся (-еся) преждевременно», «младенец (-цы)/ребенок (дети) младшего возраста, который (-ые) родился (-ись) преждевременно», «недоношенный (-ые) младенец (-цы)/ребенок (дети) младшего возраста» и «недоношенные» могут использоваться взаимозаменяемо.

«Доношенный младенец/ребенок младшего возраста» относится к младенцу или к ребенку младшего возраста, родившемуся в срок. Обычно этот термин относится к младенцу или ребенку младшего возраста, который родился на 37 неделе беременности или позже.

Под выражением «маленький для своего гестационного возраста» или «МГВ» подразумевают младенца или ребенка младшего возраста, который имеет размеры меньше нормы для своего гестационного возраста при рождении, что чаще всего определяют как массу тела ниже 10-го процентиля для данного гестационного возраста. В некоторых вариантах осуществления изобретения МГВ может быть связан с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), относящейся к состоянию, при котором плод неспособен достичь своего потенциального размера.

Под выражением «низкий вес при рождении» следует понимать любую массу тела менее 2500 г при рождении. Таким образом, этот термин включает:

- младенца или ребенка младшего возраста, который имеет/имел массу тела от 1800 до 2500 г при рождении (обычно называемую «низкий вес при рождении» или НВР);

- младенца или ребенка младшего возраста, который имеет/имел массу тела от 1000 до 1800 г при рождении (обычно называемую «очень низкий вес при рождении» или ОНВР);

- младенца или ребенка младшего возраста, который имеет/имел массу тела менее 1000 г при рождении (обычно называемую «крайне низкий вес при рождении» или КНВР).

Младенцы или дети младшего возраста с низким весом при рождении могут быть недоношенными или доношенными, и таким же образом младенцы или дети младшего возраста, маленькие для своего гестационного возраста, могут быть недоношенными или доношенными.

Термин «восприимчивые младенцы и/или дети младшего возраста» используют в настоящей заявке по отношению к младенцам и/или детям младшего возраста, которые имеют или имели проблемы развития, таким как младенцы и/или дети младшего возраста с по меньшей мере одним из следующих признаков: НВР, находящиеся в критическом состоянии, родившиеся преждевременно, маленькие для данного гестационного возраста, перенесшие задержку внутриутробного развития и/или страдающие (страдавшие) задержками роста в связи с заболеванием и/или неполноценным питанием.

Термин «в критическом состоянии» относится к индивидам с угрожающим жизни заболеванием или повреждением. Таким индивидам, например, младенцу или ребенку младшего возраста, может требоваться энтеральное, орогастральное, назогастральное, интрадуоденальное или интраеюнальное питание, и они могут подвергаться риску перевода на парентеральное питание.

Выражение «среднецепочечная жирная кислота» (или СЦЖК) относится к н-карбоновым кислотам насыщенных нормальных алифатических цепей, состоящих, в целом, из 6–12 атомов углерода. Среднецепочечные жирные кислоты настоящего изобретения могут представлять собой гексановую кислоту (содержащую 6 атомов углерода, C6:0, также известную как капроновая кислота), октановую кислоту (содержащую 8 атомов углерода, C8:0, также известную как каприловая кислота), декановую кислоту (содержащую 10 атомов углерода, или C10:0, также известную как каприновая кислота) и/или додекановую кислоту (содержащую 12 атомов углерода, или C12:0, также известную как лауриновая кислота).

Выражение «остатки в желудке» относится к пище от предшествующего кормления, оставшейся в желудке к началу следующего кормления.

В искусственной питательной композиции изобретения среднецепочечные жирные кислоты присутствуют в основном (т. е. по меньшей мере 98%, например более 98,5%, или более 99%, или более 99,5%) в форме триглицеридов. Термин «среднецепочечные триглицериды» (или СЦТ) означает сложные эфиры среднецепочечных жирных кислот и глицерина, т. е., иначе говоря, соединение, образованное из глицеринового каркаса и трех жирных кислот. В случае СЦТ две или три цепи жирных кислот, присоединенные к глицерину, имеют среднюю длину цепи. В контексте настоящей заявки термины «триглицерид», «триацилглицерид» и «триацилглицерин» используются взаимозаменяемо и обозначают одно и то же соединение.

Термин «масло СЦТ» относится к произведенному продукту, содержащему среднецепочечные триглицериды.

Выражение «длинноцепочечная жирная кислота» (или ДЦЖК) относится к н-карбоновым кислотам насыщенных или (поли)ненасыщенных разветвленных или линейных алифатических цепей, в целом, состоящих из более 12 атомов углерода. Примеры длинноцепочечных жирных кислот включают пальмитиновую кислоту (содержащую 16 атомов углерода, или C16:0) и олеиновую кислоту (18:1 цис-9). Подобным образом, длинноцепочечные жирные кислоты настоящего изобретения находятся в основном (т.е. по меньшей мере 98%, например более 98,5%, или более 99%, или более 99,5%) в форме триглицеридов. Термин «длинноцепочечные триглицериды» (или ДЦТ) означает сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот и глицерина, иначе говоря, соединение, образованное из глицеринового каркаса и трех жирных кислот, две или три из цепей жирных кислот, присоединенных к глицерину, представляют собой длинные цепи.

Выражение «длинноцепочечная полиненасыщенная жирная кислота» (или ДЦ-ПНЖК) означает полиненасыщенную жирную кислоту (ПНЖК), имеющую C20 или C22 атомов углерода. Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) представляют собой ненасыщенные жирные кислоты, которые содержат в своем каркасе более одной двойной связи.

Под выражением «пальмитиновая кислота sn 1,3» подразумевают пальмитиновую кислоту, этерифицированную в положении sn 1,3.

Под выражением «пальмитиновая кислота sn 2» подразумевают пальмитиновую кислоту, этерифицированную в положении sn 2.

Термин «мас.%» означает процентное содержание по массе. Если не указано иное, все процентные соотношения общего содержания жиров даются в мас.%.

Термин «пребиотик» означает неперевариваемые углеводы, которые благоприятно влияют на организм-хозяин, выборочно стимулируя рост и/или активность полезных для здоровья бактерий, таких как бифидобактерии, в толстом кишечнике человека [Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995; 125:1401–12).

Термин «пробиотик» означает препараты из клеток микроорганизмов или компоненты клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или хорошее самочувствие организма-хозяина (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. “Probiotics: how should they be defined” Trends Food Sci. Technol. 1999:10, 107–10).

Выражение «состоит по существу из» означает, что дополнительно к тем компонентам, которые являются обязательными, в композиции могут также присутствовать другие компоненты, при условии, что их присутствие фактически не влияет на существенные характеристики композиции.

В данном описании слова «содержит», «содержащий» и аналогичные слова не следует интерпретировать в исключительном или исчерпывающем смысле. Иными словами, под ними подразумевается «включая, без ограничений».

Следует отметить, что варианты осуществления и элементы, описанные в контексте одного из аспектов настоящего изобретения, также применимы к другим аспектам изобретения.

Все патентные и непатентные ссылки, цитируемые в настоящей заявке, настоящим полностью включены путем ссылки.

Любую ссылку на документы предшествующего уровня техники в данном описании не следует рассматривать как признание того, что такой предшествующий уровень техники является широко известным или составляет часть общеизвестных знаний в области.

Искусственная питательная композиция

Питательные композиции изобретения проявляют повышенную скорость опорожнения желудка, несмотря на содержание в них больших количеств ДЦЖК (см. результаты в примере 1 и на Фиг. 2).

Кроме того, ДЦЖК имеют многие описанные преимущества, которые также неожиданно достигаются композицией изобретения. Внутрижелудочное содержание липазы выше у недоношенных детей, которых кормят детской смесью, обогащенной ДЦЖК, чем у тех, которых кормят детской смесью с СЦЖК (Hamosh, 1991). Дополнительно, в отличие от ДЦЖК, виды питания, обогащенного СЦЖК, не стимулируют секрецию холецистокинина (CCK), экзокринную секрецию поджелудочной железы и секрецию желчи (Vu, 1999). Кроме того, кровоток верхней брыжеечной артерии (ВБА) в большей степени стимулируется ДЦЖК, чем СЦЖК (Vu, 2001). Нарушенный кровоток ВБА связан с непереносимостью энтерального кормления у недоношенных детей (Fang, 2001; Robel-Tillig, 2004).

Тем не менее, ДЦЖК также связаны с более длительными периодами времени опорожнения желудка.

Некоторые младенцы страдают недоразвитой желудочно-кишечной моторикой системы кишечника, которая приводит к медленному транзиту, отсроченному опорожнению желудка и накоплению пищевого комка в желудке (т. е. остатков в желудке). Это особенно верно в случае восприимчивых младенцев и/или детей младшего возраста, например недоношенных младенцев.

Таким образом, на основании предположения, что ДЦЖК могут приводить к дальнейшему уменьшению моторики и/или к дополнительному увеличению накопления остатков в желудке, кажется, что питательные композиции на основе ДЦЖК должны быть противопоказаны. Действительно, в традиционных питательных смесях для младенцев во избежание возникновения этих проблем широко применяют СЦТ.

Настоящее изобретение основано на неожиданном результате, что некоторые питательные композиции, содержащие относительно большие количества ДЦЖК, в основном в форме ДЦТ, в действительности повышают скорость опорожнения желудка. Следовательно, композиции изобретения обеспечивают путь к получению питательной ценности ДЦЖК даже у индивидов, у которых нарушен кишечник, например у восприимчивых младенцев и/или детей младшего возраста, таких как младенец и/или ребенок младшего возраста с недостаточно развитым кишечником. Всасывание ДЦЖК сопровождалось повышением переваривающей способности кишечника (что отражалось в повышении секреции желчных солей), а также концентрации кишечных гормонов (т. е. холецистокинина (CCK)). Повышенное всасывание ДЦЖК также сопровождалось повышением концентрации фактора роста фибробластов 19 (FGF-19).

FGF 19 представляет собой кишечный гормон, который может уменьшать риск стеатоза печени и холестаза, а также активировать развитие печени. Кишечный FGF-19 может также оказывать положительное воздействие на метаболизм глюкозы посредством повышения чувствительности к инсулину и индукции синтеза гликогена. Кроме того, FGF-19 может также активировать синтез белков и приводить к росту безжировой массы тела (Schaap, 2012; Reue, 2014).

Таким образом, композиции изобретения также полезны при активации сбалансированного роста и для лечения и/или профилактики ожирения, метаболического синдрома (включая улучшение чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе) и/или диабета.

Жирные кислоты — СЦЖК

В первом аспекте изобретение относится к искусственной питательной композиции, содержащей:

- среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве, находящемся в диапазоне от 5 до 20 мас.% относительно общего содержания жиров,

- гексановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров;

- октановую кислоту в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров;

- декановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров;

- додекановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров; и

- по меньшей мере одну длинноцепочечную жирную кислоту, в основном в форме триглицеридов, в количестве по меньшей мере 15 мас.% относительно общего содержания жиров.

Один вариант осуществления данного аспекта относится к искусственной питательной композиции, содержащей:

- среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве, находящемся в диапазоне от 5 до 20 мас.% относительно общего содержания жиров,

- гексановую кислоту в количестве в диапазоне от 0,05 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров;

- октановую кислоту в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров;

- декановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров;

- додекановую кислоту в количестве в диапазоне от 0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров; и

- по меньшей мере одну длинноцепочечную жирную кислоту, в основном в форме триглицеридов, в количестве по меньшей мере 15 мас.% относительно общего содержания жиров.

Один вариант осуществления данного аспекта относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, содержащей среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве в диапазоне от 10,1 до 15 мас.% относительно общего содержания жиров, в которой:

- гексановая кислота находится в количестве в диапазоне от 0 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров;

- октановая кислота находится в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров;

- декановая кислота находится в количестве в диапазоне от 1 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров; и

- додекановая кислота находится в количестве в диапазоне от 8,0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров, и по меньшей мере одна длинноцепочечная жирная кислота, в основном в форме триглицеридов, находится в количестве по меньшей мере 15 мас.% относительно общего содержания жиров.

Другой вариант осуществления данного аспекта относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, содержащей среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве в диапазоне от 10,1 до 15 мас.% относительно общего содержания жиров, в которой:

- гексановая кислота находится в количестве в диапазоне от 0,05 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров;

- октановая кислота находится в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров;

- декановая кислота находится в количестве в диапазоне от 1 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров; и

- додекановая кислота находится в количестве в диапазоне от 8,0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров, и по меньшей мере одна длинноцепочечная жирная кислота, в основном в форме триглицеридов, находится в количестве по меньшей мере 15 мас.% относительно общего содержания жиров.

Другой вариант осуществления данного аспекта относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, содержащей среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве в диапазоне от 5 до 20 мас.% относительно общего содержания жиров, и длинноцепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве в диапазоне от 85 до 90 мас.% относительно общего содержания жиров, и где композиция содержит пальмитиновую кислоту sn 1,3 в количестве, составляющем не более 10 мас.% относительно общего содержания жиров.

В некоторых вариантах осуществления изобретения искусственная питательная композиция содержит среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве, находящемся в диапазоне от 10 до 15 мас.% относительно общего содержания жиров; таком как, например, от 10,1 до 15%, от 10,5 до 15%, от 11 до 15%, от 12 до 15%, от 13 до 15%, от 14 до 15%, или, например, от 10,1 до 14%, от 10,5 до 14%, или от 10,5 до 13%, или от 11 до 15%, или от 12 до 15%, все процентные содержания по массе.

Дополнительные варианты осуществления относятся к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, в которой:

• гексановая кислота находится в количестве в диапазоне от 0,05 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров, таком как, например, от 0,05 до 0,4, от 0,06 до 0,4 или от 0,07 до 0,3 мас.%;

• октановая кислота находится в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров, таком как, например, от 1,6 до 2, от 1,65 до 2, от 1,7 до 2 мас.%;

• декановая кислота находится в количестве в диапазоне от 0 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров, таком как, например, от 1 до 1,8, от 1 до 1,7, от 1 до 1,5 или от 1,2 до 1,8 мас.%; и

• додекановая кислота находится в количестве в диапазоне от 0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров, таком как, например, от 0 до 10%, от 0 до 8%, от 0 до 6%, от 0 до 4% или, например, от 1 до 12%, от 2 до 12%, от 4 до 12%, от 6 до 12%, от 8 до 12%, от 10 до 12%.

Дополнительный вариант осуществления относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, содержащей среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве в диапазоне от 10,1 до 15 мас.%, таком как, например, от 10,5 до 15%, от 11 до 15%, от 12 до 15%, от 13 до 15%, от 14 до 15% или, например, от 10,1 до 14%, от 10,5 до 14%, или от 10,5 до 13%, или от 11 до 15%, или от 12 до 15% относительно общего содержания жиров, и длинноцепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве в диапазоне от 85 до 89,9 мас.% относительно общего содержания жиров, и в которой:

• гексановая кислота находится в количестве в диапазоне от 0 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров;

• октановая кислота находится в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров;

• декановая кислота находится в количестве в диапазоне от 1 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров; и

• додекановая кислота находится в количестве в диапазоне от 8,0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров.

Еще один дополнительный вариант осуществления относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, содержащей среднецепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве, находящемся в диапазоне от 10,1 до 15 мас.%, таком как, например, от 10,5 до 15%, от 11 до 15%, от 12 до 15%, от 13 до 15%, от 14 до 15% или, например, от 10,1 до 14%, от 10,5 до 14%, или от 10,5 до 13%, или от 11 до 15%, или от 12 до 15%, относительно общего содержания жиров, и длинноцепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в общем количестве, находящемся в диапазоне от 85 до 89,9 мас.% относительно общего содержания жиров, в которой:

• гексановая кислота находится в количестве в диапазоне от 0,05 до 0,5 мас.% относительно общего содержания жиров;

• октановая кислота находится в количестве в диапазоне от 1,55 до 2 мас.% относительно общего содержания жиров;

• декановая кислота находится в количестве в диапазоне от 1 до 1,8 мас.% относительно общего содержания жиров; и

• додекановая кислота находится в количестве в диапазоне от 8,0 до 12,0 мас.% относительно общего содержания жиров.

Жирные кислоты — ДЦЖК

Композиция изобретения содержит по меньшей мере одну длинноцепочечную жирную кислоту, в основном в форме триглицеридов, в количестве по меньшей мере 15 мас.%.

Один вариант осуществления относится к композиции, где по меньшей мере одна длинноцепочечная жирная кислота включает олеиновую кислоту в количестве по меньшей мере 30 мас.% относительно общего содержания жиров, таком как, например, от 30 до 50%, от 30 до 45%, от 35 до 45% олеиновой кислоты относительно общего содержания жиров.

В одном варианте осуществления по меньшей мере одна длинноцепочечная жирная кислота находится в количестве, составляющем между 75 и 95 мас.% относительно общего содержания жиров, например между 75 и 90 мас.% относительно общего содержания жиров.

Жирные кислоты — ПНЖК

ПНЖК

В особенно преимущественном варианте осуществления изобретения длинноцепочечные жирные кислоты, в основном в форме триглицеридов, в композиции изобретения включают по меньшей мере одну полиненасыщенную жирную кислоту (ПНЖК), причем ПНЖК присутствует (-ют) в количестве по меньшей мере 0,1 мас.% относительно общего содержания жиров.

Полиненасыщенные жирные кислоты могут быть классифицированы по различным группам по их химической структуре. Среди этих ПНЖК можно выделить омега-3 и омега-6 ПНЖК.

Полиненасыщенные омега-3 (ω-3 или n-3) жирные кислоты представляют собой альфа-линоленовую кислоту (ALA) 18:3, стеаридоновую кислоту (SDA) 18:4, эйкозатриеновую кислоту (ETE) 20:3, n-3 эйкозатетраеновую кислоту (ETA) 20:4, эйкозапентаеновую кислоту (EPA) 20:5, n-3 докозапентаеновую кислоту (DPA) 22:5 и докозагексаеновую кислоту (DHA) 22:6. В особенно преимущественном варианте осуществления ПНЖК в соответствии с изобретением представляют собой альфа-линоленовую кислоту, которая представляет собой незаменимую жирную кислоту.

Полиненасыщенные омега-6 (ω-6 или n-6) жирные кислоты представляют собой линолевую кислоту 18:2, гамма-линоленовую кислоту (GLA) 18:3, n-6 эйкозадиеновую кислоту 20:2, дигомо-гамма-линоленовую кислоту (DGLA) 20:3, арахидоновую кислоту (AA или ARA) 20:4, n-6 докозадиеновую кислоту 22:2 и докозапентаеновую кислоту 22:5. В особенно преимущественном варианте осуществления ПНЖК в соответствии с изобретением представляют собой линолевую кислоту, которая представляет собой незаменимую жирную кислоту.

В особенно преимущественном варианте осуществления композиция изобретения дополнительно содержит по меньшей мере одну ПНЖК, которая предпочтительно представляет собой n-3- и/или n-6-ПНЖК (иначе говоря, n-3-ПНЖК, n-6-ПНЖК или более предпочтительно смесь n-3- и n-6-ПНЖК), где ПНЖК присутствует (-ют) в количестве, обычно составляющем по меньшей мере 0,8 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 1,0 мас.% относительно общего содержания жирных кислот. Это приводит (с учетом того, что общее содержание жиров включает от 90 до 96 мас.% жирных кислот) к количеству, составляющему по меньшей мере около 0,8 мас.%, предпочтительно по меньшей мере около 1,0 мас.% относительно общего содержания жиров.

Соединение n-3-ПНЖК может представлять собой C20 или C22 n-3 жирную кислоту. C20 или C22 n-3-ПНЖК преимущественно присутствуют в количестве по меньшей мере 0,4 мас.% относительно всех жирных кислот в композиции. Это приводит к количеству по меньшей мере около 0,4 мас.% относительно общего содержания жиров в композиции. Предпочтительно n-3-ПНЖК представляет собой докозагексаеновую кислоту (DHA, C22:6).

Соединение n-6-ПНЖК может представлять собой C20 или C22 n-6 жирную кислоту. C20 или C22 n-6-ПНЖК преимущественно присутствуют в количестве по меньшей мере 0,4 мас.% всех жирных кислот в композиции. Это приводит к количеству по меньшей мере 0,4 мас.% относительно общего содержания жиров в композиции. Предпочтительно n-6-ПНЖК представляет собой арахидоновую кислоту (ARA, C20:4).

В особенно преимущественном варианте осуществления ПНЖК содержат по меньшей мере 0,4 мас.% докозагексаеновой кислоты и по меньшей мере 0,4 мас.% арахидоновой кислоты относительно общего содержания жирных кислот.

Источником ПНЖК могут быть, например, липиды куриного яйца, масло из грибов, рыбий жир с низким содержанием EPA или масло из водорослей. ПНЖК для композиции изобретения можно добавлять в виде небольших количеств масел, содержащих большие количества арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в готовом виде, таких как рыбьи жиры или масла из микроорганизмов.

Как известно в данной области, присутствие ПНЖК обладает особым преимуществом для нескольких важных аспектов пользы для здоровья, таких как польза для когнитивной функции, развитие зрения и познавательная способность, противовоспалительные свойства.

В литературе существует много сообщений с предположением о том, что эти жирные кислоты могут быть незаменимыми для оптимального развития когнитивной функции. Среди множества ролей DHA влияет на функционирование гематоэнцефалического барьера, активность мембраносвязанных ферментов и ионных каналов, дофаминергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию и сигнальную трансдукцию (Yaboob, P Annu. Rev. Nutr. 2009, 29:257–282).

Один вариант осуществления относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, которая содержит одно или более из следующего, где процентные содержания приведены относительно общего содержания жиров:

• линолевую кислоту (LA) в количестве в диапазоне от 10 до 25 мас.%;

• линоленовую кислоту (ALA) в количестве в диапазоне от 0,5 до 5 мас.%;

• докозагексаеновую кислоту (DHA) в количестве в диапазоне 0,1–2 мас.%;

• арахидоновую кислоту (ARA) в количестве в диапазоне от 0,1 до 5 мас.%.

В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, где жиры состоят по существу из смеси от 0 до 20 мас.% молочного жира; от 12 до 25 мас.% подсолнечного масла с высоким содержанием олеиновой кислоты; от 15 до 20 мас.% подсолнечного масла; от 20 до 35 мас.% масла канолы; от 5 до 20 мас.% кокосового масла; от 0 до 13 мас.% пальмитиновой кислоты, в основном в форме триглицеридов, предпочтительно где от 0 до 6,5 мас.% пальмитиновой кислоты этерифицировано в положении sn 1,3 триглицеридов; и от 0,5 до 2,5 мас.%, например от 1 до 2,5 мас.%, смеси полиненасыщенных жирных кислот ARA и DHA, предпочтительно в соотношении ARA : DHA приблизительно 1 : 1 относительно общего содержания жиров.

Пальмитиновая кислота

Присутствие пальмитиновой кислоты, в основном в форме триглицеридов, когда пальмитиновая кислота этерифицирована в положении sn-2 триглицеридов, обладает особым преимуществом для обеспечения полезных эффектов для роста, как известно в данной области (Innis SM, Adv Nutr 2011 May 2(3):275-283).

Однако в стандартных детских смесях обычно в большом количестве присутствует пальмитиновая кислота, этерифицированная в положении sn-1,3 триглицеридов. При расщеплении sn-1,3-пальмитиновой кислоты высвобождаются свободные жирные кислоты, которые образуют комплексы с минеральными веществами, т. е. мыла. Эти мыла не всасываются и выводятся с калом. Поэтому желательно иметь более низкие концентрации sn-1,3-пальмитиновой кислоты.

В искусственной питательной композиции настоящего изобретения общие концентрации sn-1,3-пальмитиновой кислоты снижены отчасти за счет снижения общего количества пальмитиновой кислоты, присутствующей в композициях изобретения.

Не желая ограничиваться какой-либо теорией, авторы считают, что при попадании в кишечник невсосавшиеся мыла пальмитиновой кислоты могут стимулировать высвобождение L-клетками гормона GLP1, который, как известно, замедляет скорость опорожнения желудка. Таким образом, уменьшение количества мыл пальмитиновой кислоты может вносить вклад в повышенную скорость опорожнения желудка.

Питательная композиция изобретения может содержать пальмитиновую кислоту, в основном (т. е. по меньшей мере 98%, как, например, более 98,5%, или более 99%, или более 99,5%) в форме триглицеридов, в количестве в диапазоне от 0 до 13% относительно общего содержания жиров, таком как, например, от 0 до 12, от 0 до 10, от 0 до 9, от 1 до 8, от 2 до 6, от 2 до 5, от 2 до 4, от 2 до 3,5 мас.% пальмитиновой кислоты.

Конкретные варианты осуществления относятся к питательной композиции изобретения, содержащей от 0 до 9% пальмитиновой кислоты, как, например, от 0 до 8,5%, например, от 0,5 до 8,5 мас.% пальмитиновой кислоты.

Дополнительные конкретные варианты осуществления питательной композиции изобретения содержат не более 7 мас.% пальмитиновой кислоты sn 1,3 относительно общего содержания жиров. Например, питательная композиция изобретения может содержать пальмитиновую кислоту sn 1,3 в количестве не более 7 мас.% относительно общего содержания жиров, как, например, в количестве от 0 до 7 мас.%, от 1 до 7 мас.%, от 1 до 6,5 мас.%, от 1 до 6 мас.%; или таком как от 2 до 7, от 3 до 7, от 4 до 7, от 5 до 7 или от 6 до 7 мас.%; или таком как от 2,5 до 3,5 мас.% или, например, от 0,1 до 4, от 0,1 до 3 мас.% относительно общего содержания жиров.

Дополнительный вариант осуществления относится к питательной композиции изобретения, где пальмитиновая кислота sn-2 составляет от 15 до 30 мас.% общего содержания пальмитиновой кислоты и где пальмитиновая кислота sn-1,3 составляет от 70 до 75 мас.% общего содержания пальмитиновой кислоты.

Кокосовое масло

Дополнительные варианты осуществления относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, где композиция содержит кокосовое масло в количестве, находящемся в диапазоне от 10 до 25% относительно общего содержания жиров.

Один конкретный вариант осуществления относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, содержащей кокосовое масло в количестве, находящемся в диапазоне от 10 до 25% относительно общего содержания жиров, таком как, например, от 10 до 22, от 10 до 20, от 10 до 18, от 10 до 16, от 10 до 14, от 10 до 12 мас.%; или, например, от 12 до 24, от 14 до 24, от 16 до 24, от 18 до 24, от 20 до 24 или от 22 до 24 мас.%; или, например, от 16 до 20, от 18 до 20 мас.% относительно общего содержания жиров.

Кокосовое масло содержит смесь среднецепочечных жирных кислот, близкую к обнаруживаемой в грудном молоке.

Жировые смеси

Один конкретный вариант осуществления изобретения представляет собой вариант осуществления, в котором питательная композиция в соответствии с изобретением представляет собой жировую смесь и состоит по существу из жиров. Эта жировая смесь пригодна для получения дополнительных питательных композиций, таких как детские смеси, в частности, для младенцев, родившихся преждевременно, или с низким весом при рождении, или переживших задержку внутриутробного развития, или страдавших задержками роста вследствие заболевания и/или неполноценного питания, и/или младенцев, страдающих или подверженных риску заболевания кишечника и/или печени.

Жировая смесь может быть единственным источником жира в искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, например в детской смеси.

Таким образом, изобретение также относится к применению жировой смеси в соответствии с изобретением для получения дополнительной искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, например при получении детской смеси; обогатителя, такого как обогатитель молока; начальной смеси, смеси для прикармливаемых детей; молочной смеси для детей от 1 до 3 лет; либо добавки или дополнения в соответствии с изобретением.

Рецептуры

Искусственные питательные композиции в соответствии с изобретением могут дополнительно содержать источник белка и/или источник углевода.

Искусственные питательные композиции в соответствии с изобретением могут представлять собой, например, детскую смесь; обогатитель, такой как обогатитель молока; начальную смесь, смесь для прикармливаемых детей; молочную смесь для детей от 1 до 3 лет; либо добавку или дополнение. Искусственная питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть в форме порошка, жидкости или концентрированной жидкости. Искусственная питательная композиция изобретения, например детская смесь, может представлять собой питательную композицию на основе молока и может быть основана на коровьем молоке, козьем молоке или молоке буйволиц.

В некоторых преимущественных вариантах осуществления искусственная питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. Детская смесь может быть начальной детской смесью, обычно для младенцев, которые младше 6 месяцев, или смесью для прикармливаемых детей, обычно для младенцев или детей младшего возраста, которые старше 6 месяцев. Композиция изобретения также может представлять собой молочную смесь для детей от 1 до 3 лет или обогатитель, такой как обогатитель человеческого грудного молока.

В соответствии с особенно преимущественным вариантом осуществления искусственная питательная композиция в соответствии с изобретением специально адаптирована для восприимчивого младенца или ребенка младшего возраста, такого как младенцы и/или дети младшего возраста с НВР, находящиеся в критической состоянии, родившиеся преждевременно, родившиеся маленькими для своего гестационного возраста, пережившие задержку внутриутробного развития и/или страдавшие задержками роста вследствие заболевания и/или неполноценного питания. В дополнительных вариантах осуществления искусственная питательная композиция специально адаптирована для младенцев и/или детей младшего возраста, получавших парентеральное питание или подверженных риску стать кандидатами на парентеральное питание.

В одном конкретном варианте осуществления искусственная питательная композиция в соответствии с изобретением адаптирована для энтерального введения, например энтерального, орогастрального или назогастрального введения. Введение смеси энтеральным путем вносит вклад в стимуляцию формирования кишечника и позволяет избежать рисков, связанных с парентеральным питанием, таких как катетер-ассоциированные инфекции, атрофия кишечника и гепатобилиарные расстройства.

Количества всех компонентов, выраженные в данном документе в виде процентов по массе (мас.%) относительно общего содержания жиров, отражают количества некоторых компонентов жиров, присутствующих в искусственной питательной композиции для потребления младенцем или ребенком младшего возраста. Например, композиция может быть порошковой детской смесью, которую разбавляют водой с получением готового жидкого продукта. Композиция в соответствии с изобретением также может быть концентрированной жидкостью, которую разбавляют водой для получения готового жидкого продукта. Композиция изобретения может представлять собой жидкий продукт, который потребляется младенцем непосредственно как есть. Композиция в соответствии с изобретением может представлять собой обогатитель грудного молока, который добавляют к грудному молоку или разбавляют грудным молоком. В этом случае значения концентрации компонентов, уже присутствующих в грудном молоке (к которому добавляют обогатитель грудного молока), нужно принимать как средние значения для кормящих матерей, которые известны или предсказаны по опубликованным клиническим данным.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит источник липидов. Источником липида может быть любой липид или жир, который подходит для применения в детских смесях, если содержание конкретных долей СЦЖК и ДЦЖК соответствует требованиям изобретения. Предпочтительные источники жира включают пальмовый олеин, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты. Также можно добавлять незаменимые жирные кислоты, линолевую и α-линоленовую кислоту. В композиции соотношение жирных кислот n-6 и n-3 в источнике жира (в том числе необязательно ПНЖК, таких как арахидоновая кислота (ARA) и/или докозагексаеновая кислота (DHA)) предпочтительно составляет от приблизительно 1 : 2 до приблизительно 10 : 1, предпочтительно от около 5 : 1 до 10 : 1, еще более предпочтительно от приблизительно 7 : 1 до приблизительно 9 : 1.

В одном особенно преимущественном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением является такой, что жиры состоят по существу из смеси от 0 до 20% молочного жира; от 10 до 30% кокосового масла; от 10 до 40% масла канолы; от 10 до 25% подсолнечного масла; от 10 до 30% подсолнечного масла с высоким содержанием олеиновой кислоты; от 4 до 10% пальмитиновой кислоты, в основном в форме триглицеридов; предпочтительно от 1,5 до 2,5% пальмитиновой кислоты sn-2 (% общего содержания жиров) и от 5 до 7% пальмитиновой кислоты sn 1,3 от общего содержания жиров; и от 0,5 до 2,5% смеси полиненасыщенных жирных кислот ARA и DHA (такой как смесь в соотношении 1 : 1 ARASCO® и DHASCO® от компании Martek), предпочтительно в соотношении ARA : DHA около 1 : 1 относительно общего содержания жиров.

Молочный жир можно эффективно заменять Betapol® или Infat® от компании AAK/Enzymotec.

Каждый из этих источников жира может представлять собой рафинированное масло, подходящее для применения в детском питании.

В композициях настоящего изобретения также могут присутствовать другие стандартные ингредиенты, известные специалистам в данной области, для приготовления детской смеси, обогатителя или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет.

Таким образом, композиция изобретения может содержать другие ингредиенты, действие которых может подкреплять технический эффект компонентов, в частности, в соответствии с Директивой Комиссии ЕС 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. в отношении детской смеси и смеси для прикармливаемых детей.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать источник углевода, предпочтительно в качестве пребиотиков или дополнительно к пребиотикам. Можно использовать любой источник углевода, традиционно присутствующий в детских смесях, такой как лактоза, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси, хотя предпочтительным источником углевода является лактоза.

Пребиотики, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, не имеют конкретных ограничений и включают в себя все пищевые вещества, которые активируют в кишечнике рост пробиотиков или полезных для здоровья микроорганизмов. Предпочтительно их можно выбирать из группы, состоящей из олигосахаридов, необязательно содержащих фруктозу, галактозу и маннозу; пищевых волокон, в частности растворимых волокон, волокон сои; инулина; или их смесей. Некоторыми примерами пребиотиков являются фруктоолигосахариды (FOS), галактоолигосахариды (GOS), изомальтоолигосахариды (IMO), ксилоолигосахариды (XOS), арабиноксилоолигосахариды (AXOS), маннанолигосахариды (MOS), инулин, полидекстрозные соевые олигосахариды, гликозилсахароза (GS), лактосахароза (LS), лактулоза (LA), палатинозоолигосахариды (PAO), мальтоолигосахариды, камеди и/или их гидролизаты, пектины и/или их гидролизаты. В конкретном варианте осуществления пребиотики могут представлять собой фруктоолигосахариды и/или инулин. В конкретном варианте осуществления пребиотики представляют собой комбинацию FOS с инулином, такую как продукт, продаваемый компанией BENEO-Orafti под товарным знаком олигофруктоза Orafti® (прежде Raftilose®), или продукт, продаваемый компанией BENEO-Orafti под товарным знаком инулин Orafti® (прежде Raftiline®). Другим примером является комбинация 70% короткоцепочечных фруктоолигосахаридов и 30% инулина, зарегистрированная компанией Nestle под товарным знаком «Prebio 1».

В одном варианте осуществления искусственная питательная композиция в соответствии с изобретением не содержит каких-либо пробиотических олигосахаридов.

Пребиотик также может представлять собой BMO (олигосахарид коровьего молока) и/или ОГМ (олигосахарид грудного молока), например N-ацетилированные олигосахариды, сиалилированные олигосахариды, фукозилированные олигосахариды и любые их смеси.

Конкретным примером пребиотика является смесь галактоолигосахарида (-ов), N-ацетилированного (-ых) олигосахарида (-ов) и сиалилированного (-ых) олигосахарида (-ов), в которой N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) составляет (-ют) от 0,5 до 4,0% олигосахаридной смеси, галактоолигосахарид (-ы) составляет (-ют) от 92,0 до 98,5% олигосахаридной смеси, а сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) составляет (-ют) от 1,0 до 4,0% олигосахаридной смеси. Далее по тексту эта смесь называется CMOS-GOS. Например, композиция для применения в соответствии с изобретением может содержать от 2,5 до 15,0 мас.% CMOS-GOS в пересчете на сухое вещество с условием, что композиция содержит по меньшей мере 0,02 мас.% N-ацетилированного олигосахарида, по меньшей мере 2,0 мас.% галактоолигосахарида и по меньшей мере 0,04 мас.% сиалилированного олигосахарида. В документах WO2006087391 и WO2012160080 приведено несколько примеров производства CMOS-GOS.

В частности, в композицию в соответствии с изобретением могут быть включены олигосахариды грудного молока, например сиалилированные олигосахариды, описанные в документе WO 2012/069416, опубликованном 31 мая 2012 г.

В композицию в соответствии с изобретением можно добавлять пробиотики. Дополнительно могут быть добавлены все пробиотические микроорганизмы. Предпочтительно пробиотик для этой цели можно выбирать из группы, состоящей из Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Enterococcus, Streptococcus, Kluyveromyces, Saccharoymces, Candida, в частности выбирать из группы, состоящей из Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Enterococcus faecium, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii или их смесей. Некоторые конкретные примеры пробиотиков выбирают из группы, состоящей из Bifidobacterium longum NCC3001 (ATCC BAA-999), Bifidobacterium longum NCC2705 (CNCM I-2618), Bifidobacterium longum NCC490 (CNCM I-2170), Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM I-3446), Bifidobacterium breve штамм A, Lactobacillus paracasei NCC2461 (CNCM I-2116), Lactobacillus johnsonii NCC533 (CNCM I-1225), Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC53103), Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1.3724), Enterococcus faecium SF 68 (NCC2768; NCIMB10415) и их смесей.

Композиция в соответствии с изобретением также может содержать источник белка. Тип белка не считается критическим для настоящего изобретения при условии, что соблюдены минимальные требования по содержанию незаменимых аминокислот и обеспечивается удовлетворительной рост. Таким образом, можно использовать источники белка на основе молочной сыворотки, казеина и их смесей, а также источники белка на основе сои. Что касается белков молочной сыворотки, источник белка может быть основан на кислой сыворотке или сладкой сыворотке, либо на их смесях, и может включать альфа-лактальбумин и бета-лактальбумин в любых желаемых соотношениях. Белки могут быть по меньшей мере частично гидролизованы с целью усиления пероральной толерантности к аллергенам, особенно к пищевым аллергенам. В таком случае композиция может представлять собой гипоаллергенную композицию.

В предпочтительном варианте осуществления композиция может представлять собой детскую смесь на основе молочной сыворотки коровьего молока. Смесь может также представлять собой гипоаллергенную (ГА) детскую смесь, в которой белки коровьего молока гидролизованы (частично или сильно). Смесь также может быть смесью на основе соевого молока или неаллергенной смесью, например смесью на основе свободных аминокислот.

Композиция изобретения может также содержать все витамины и минералы, а также другие питательные микроэлементы, которые, как известно, являются обязательными в повседневном пищевом рационе, в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минеральных веществ установлены минимальные требования. Примеры минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, необязательно присутствующих в композиции изобретения, включают витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозит, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минеральные вещества обычно добавляют в форме соли. Присутствие и количества конкретных минеральных веществ и других витаминов будут варьировать в зависимости от предполагаемой популяции.

При необходимости композиция изобретения может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соя, лецитин, сложноэфирные моно- и диглицериды лимонной кислоты и т. п.

Композиция изобретения может также содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как лактоферрин, нуклеотиды, нуклеозиды, ганглиозиды, полиамины и т. п.

Теперь получение композиции в соответствии с изобретением будет описано посредством примера.

Данную смесь можно получить любым подходящим способом. Например, ее можно готовить путем перемешивания вместе источника белка, источника углевода и источника жира, например жировой смеси в соответствии с изобретением. На данном этапе можно включать эмульгаторы в случае их применения. На данном этапе можно добавлять витамины и минеральные вещества, но обычно их добавляют позднее во избежание термического разложения. Перед перемешиванием в источнике жира можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т. п. Затем можно примешивать воду, предпочтительно воду, очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Температура воды для удобства находится в диапазоне между приблизительно 50 °С и приблизительно 80 °С, чтобы облегчить диспергирование ингредиентов. Для образования жидкой смеси можно использовать доступные в продаже разжижители. Затем жидкую смесь гомогенизируют, например, в две стадии.

Затем жидкую смесь можно термически обрабатывать для снижения бактериальной нагрузки путем быстрого нагрева жидкой смеси до температуры в диапазоне от приблизительно 80 °C до приблизительно 150 °C в течение периода времени, например, от приблизительно 5 секунд до приблизительно 5 минут. Это можно осуществлять путем нагнетания пара или с помощью автоклава или теплообменника, например пластинчатого теплообменника.

Затем жидкую смесь можно охлаждать до температуры от приблизительно 60 °C до приблизительно 85 °C, например, путем мгновенного охлаждения. Затем жидкую смесь можно снова гомогенизировать, например, в две стадии: под давлением в диапазоне от приблизительно 10 МПа до приблизительно 30 МПа на первой стадии и от приблизительно 2 МПа до приблизительно 10 МПа на второй стадии. Затем гомогенизированную смесь можно дополнительно охлаждать для добавления любых термочувствительных компонентов, таких как витамины и минеральные вещества. На данном этапе удобно регулировать рН и содержание твердых веществ в гомогенизированной смеси.

Гомогенизированную смесь переносят в подходящий сушильный аппарат, такой как распылительная сушилка или сублимационная сушилка, и превращают в порошок. Влагосодержание порошка должно составлять менее приблизительно 5 мас.% Некоторые из углеводов можно добавлять на этой стадии путем сухого смешивания параллельно с необязательным добавлением пробиотического (-их) бактериального (-ых) штамма (-ов) или путем смешивания в форме сиропа, полученного из кристаллических веществ, параллельно с необязательным добавлением пробиотического (-их) бактериального (-ых) штамма (-ов) и сушить с помощью распылительной сушки (или сублимационной сушки).

Если предпочтительна жидкая композиция, то гомогенизированную смесь можно стерилизовать, а затем асептически разливать в подходящие контейнеры или можно сначала разливать в контейнеры, а затем стерилизовать в автоклаве.

В другом варианте осуществления композиция изобретения может представлять собой добавку в количестве, достаточном для достижения у младенца требуемого эффекта. Эта форма введения обычно больше подходит для недоношенных младенцев.

Добавка может быть, например, в форме порошка, таблеток, капсул, пастилок или жидкости, насколько она подходит в качестве питательной композиции для младенца. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, матричные соединения, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные агенты, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т. п.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Добавка может также содержать традиционные фармацевтические добавки и адъюванты, эксципиенты и разбавители, включая, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т. п.

Добавку можно вводить в приемлемый для потребителя (представляющего собой младенца) продукт, например в съедобный носитель или основу соответственно. Примерами таких носителей или основ является фармацевтическая композиция или пищевая композиция. Примерами таких композиций являются детские смеси, включающие смеси для недоношенных детей.

Дополнительно добавка может содержать органический или неорганический материал-носитель, подходящий для энтерального или парентерального введения, а также витамины, минеральные вещества, микроэлементы и другие питательные микроэлементы в соответствии с рекомендациями государственных органов, таких как Директива Европейской комиссии 2006/141/EC от 22 декабря 2006 г. о детских смесях и смесях для прикармливаемых детей.

Целевые группы

Искусственную питательную композицию изобретения можно преимущественно давать младенцам или детям младшего возраста. В конкретном варианте осуществления ее применяют для младенца младше 12 месяцев, младше 6 месяцев или младше 3 или менее месяцев. В конкретном варианте осуществления композицию дают недоношенному младенцу.

В одном варианте осуществления изобретения композиция изобретения представляет собой детскую смесь (или смесь для прикармливаемых детей, или молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, или обогатитель грудного молока), предназначенную, чтобы давать ребенку, такому как восприимчивые младенцы и/или дети младшего возраста, такие как младенцы и/или дети младшего возраста с НВР, находящиеся в критическом состоянии, родившиеся преждевременно, родившиеся маленькими для своего гестационного возраста, пережившие задержку внутриутробного развития и/или страдавшие задержками роста вследствие болезни и/или неполноценного питания, получавшие энтеральное питание, или подверженные риску перевода на частичное энтеральное питание, или подверженные риску стать кандидатами на энтеральное питание.

В одном варианте осуществления искусственная питательная композиция изобретения предназначена для употребления младенцами от рождения до одного года. В некоторых вариантах осуществления она специально предназначена для соответствия потребностям недоношенных младенцев в питании.

В одном варианте осуществления искусственная питательная композиция изобретения предназначена для употребления младенцами или детьми младшего возраста, имеющими уменьшенную моторику кишечника, которая может быть следствием, например, недоразвития кишечника. Например, недоношенные дети могут страдать недоразвитием кишечника и уменьшенной моторикой кишечника.

В одном варианте осуществления искусственная питательная композиция изобретения предназначена для употребления младенцами или детьми младшего возраста, имеющими ослабленное состояние здоровья печени или подверженными риску развития заболевания печени. В частности, у младенцев с КНВР часто проявляется заболевание печени, и, следовательно, в одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к искусственной питательной композиции, предназначенной для таких младенцев.

В некоторых вариантах осуществления искусственная питательная композиция изобретения предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста во время болезни. В некоторых вариантах осуществления ее можно применять у младенцев или детей младшего возраста, находящихся в критическом состоянии, т. е. с угрожающим жизни заболеванием или повреждением.

В некоторых вариантах осуществления искусственная питательная композиция в соответствии с изобретением адаптирована для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления искусственная питательная композиция в соответствии с изобретением адаптирована для внутрижелудочного (например, орогастрального, назогастрального), интрадуоденального или интраеюнального введения.

Возраст для требующей введения (применения) композиции, а также продолжительность такого введения может зависеть от потребностей.

Например, композицию можно давать младенцам сразу после рождения. Композицию изобретения также можно давать в течение первой недели жизни младенца, или в течение первых 2 недель жизни, или в течение первых 3 недель жизни, или в течение первого месяца жизни, или в течение первых 2 месяцев жизни, или в течение первых 3 месяцев жизни, или в течение первых 4 месяцев жизни, или в течение первых 6 месяцев жизни, или в течение первых 8 месяцев жизни, или в течение первых 10 месяцев жизни, или в течение первого года жизни, или в течение первых двух лет жизни, или даже дольше. В некоторых других вариантах осуществления композицию изобретения дают несколько дней, или несколько недель, или несколько месяцев после рождения.

В одном варианте осуществления композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве композиции, дополнительной к материнскому молоку. В одном варианте осуществления композицию дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве единственной или основной питательной композиции в течение по меньшей мере одного периода времени, например после 1-го, 2-го или 4-го месяца, в течение по меньшей мере 1, 2, 4 или 6 месяцев. В некоторых вариантах осуществления младенец или ребенок младшего возраста получает материнское молоко в течение по меньшей мере первых 2 недель, первых 1, 2, 4 или 6 месяцев. В одном варианте осуществления композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста после такого периода питания материнским молоком или дают во время такого периода питания материнским молоком.

В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения искусственные питательные композиции настоящего изобретения предназначены для пациентов независимо от возраста, особенно для пациентов в критическом состоянии, независимо от возраста, в частности таких пациентов, которые получали энтеральное питание и/или подвержены риску перевода на энтеральное питание. В конкретных вариантах осуществления изобретение относится к взрослым, особенно к взрослым в критическом состоянии. Взрослых определяют как индивидов от 13 лет или старше. Другие конкретные варианты осуществления относятся к детям, особенно к детям в критическом состоянии. Детей определяют как индивидов старше 3 и младше 13 лет. Дополнительные варианты осуществления относятся к пожилым людям, особенно к пожилым людям, находящимся в критическом состоянии и/или с пищевой непереносимостью. Пожилых людей определяют как людей в возрасте 60 лет и старше. В этих конкретных вариантах осуществления нет необходимости в соблюдении нормативов, касающихся детских смесей.

Применение питательной композиции

Недоношенные и находящиеся в критическом состоянии младенцы и дети младшего возраста могут страдать непереносимостью энтерального питания. Пищевая непереносимость побуждает медицинских работников к тому, чтобы прекращать энтеральное кормление и обеспечивать питание посредством парентерального питания.

Другой аспект изобретения относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением для применения в активации и/или обеспечении формирования кишечника, и/или уменьшении риска атрофии кишечника у младенца или ребенка младшего возраста, и/или уменьшении накопления остатков в желудке у младенцев или детей младшего возраста, в частности у восприимчивых младенцев и/или детей младшего возраста, таких как младенцы и/или дети младшего возраста с НВР, находящиеся в критическом состоянии, родившиеся преждевременно, пережившие задержку внутриутробного развития, страдавшие задержками роста вследствие болезни и/или неполноценного питания, родившиеся маленькими для своего гестационного возраста, получавшие энтеральное питание, или подверженные риску перевода на частичное энтеральное питание, или подверженные риску стать кандидатами на энтеральное питание. Конкретные варианты осуществления относятся к питательной композиции для применения в соответствии с изобретением, где применение предназначено для недоношенных младенцев, даже более конкретно для младенцев с НВР. В одном варианте осуществления младенец или ребенок младшего возраста может находиться в критическом состоянии.

У недоношенных младенцев функция печени недоразвита, и дисфункция печени часто встречается у недоношенных младенцев, поражая вплоть до 50% младенцев с крайне низким весом при рождении.

Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением для применения в активации и/или обеспечении формирования печени и/или уменьшении риска заболевания печени у младенца или ребенка младшего возраста, такого как младенцы и/или дети младшего возраста с НВР, находящиеся в критическом состоянии, родившиеся преждевременно, родившиеся маленькими для своего гестационного возраста, пережившие задержку внутриутробного развития, страдавшие задержками роста вследствие заболевания и/или неполноценного питания, получавшие энтеральное питание, или получавшие частично энтеральное питание, или подверженные риску стать кандидатами на энтеральное питание, в частности недоношенные младенцы, даже более конкретно недоношенные младенцы с НВР и/или КНВР.

В альтернативном варианте изобретения данный аспект изобретения может быть описан в отношении применения искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, в частности жировой смеси в соответствии с изобретением, при получении искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением, в частности при получении питательной композиции для активации и/или обеспечения формирования кишечника, или уменьшения риска атрофии кишечника у младенца или ребенка младшего возраста, и/или уменьшения накопления остатков в желудке у младенца или ребенка младшего возраста, и/или уменьшения риска отрыгивания и/или рвоты, и/или улучшения переносимости пищи, в частности, у недоношенных младенцев, даже более конкретно у младенцев с НВР.

В другом варианте осуществления изобретение относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением для применения в повышении скорости опорожнения желудка или для улучшения моторики желудка, в частности, у младенца или ребенка младшего возраста, в частности у недоношенных младенцев, даже более конкретно у недоношенных младенцев с НВР.

В дополнительных вариантах осуществления изобретение относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением для применения в уменьшении риска отрыгивания и/или рвоты и/или улучшении переносимости пищи, например, у младенца и/или ребенка младшего возраста, в частности у недоношенных младенцев, даже более конкретно у младенцев с НВР и/или КНВР.

Недоношенные младенцы подвержены повышенному риску инсулинорезистентности, гипергликемии, недостаточной усвояемости питательных веществ, нарушения роста безжировой массы тела, накопления жира в области внутренних органов и расстройства метаболизма в дальнейшей жизни.

Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение относится к искусственной питательной композиции в соответствии с изобретением для применения, например, для применения в активации чувствительности к инсулину, улучшении контроля уровня глюкозы в крови, улучшении усвояемости питательных веществ, улучшении роста безжировой массы тела, уменьшении висцерального ожирения и/или уменьшении риска нарушения обмена веществ в дальнейшей жизни у младенца или ребенка младшего возраста, в частности у восприимчивого младенца или ребенка младшего возраста, таких как младенцы и/или дети младшего возраста с НВР, родившиеся маленькими для своего гестационного возраста, находящиеся в критическом состоянии, родившиеся преждевременно, пережившие задержку внутриутробного развития и/или страдавшие задержками роста вследствие заболевания и/или неполноценного питания, получавшие энтеральное питание или подверженные риску стать кандидатами на энтеральное питание. В конкретном варианте осуществления искусственная питательная композиция в соответствии с изобретением предназначена для применения у недоношенных младенцев, даже более конкретно у недоношенных младенцев с НВР и/или КНВР.

Последний аспект относится к способу лечения и/или профилактики заболевания печени, диабета, ожирения и/или метаболического синдрома, в котором искусственную питательную композицию в соответствии с изобретением дают нуждающемуся в этом индивиду.

Следует отметить, что варианты осуществления и элементы, описанные в контексте одного из аспектов настоящего изобретения, также применимы к другим аспектам изобретения.

В частности, следует отметить, что варианты осуществления и элементы, описанные в контексте младенцев и детей младшего возраста, могут быть также применимы к другим группам, таким как дети, взрослые, пожилые люди и/или находящиеся в критическом состоянии дети, взрослые или пожилые люди.

Хотя изобретение описано при помощи примера, следует понимать, что возможно внесение изменений и модификаций без отклонения от объема изобретения, определяемого пунктами формулы изобретения. Кроме того, если существуют эквиваленты конкретных элементов, такие эквиваленты включены так, как если бы они были конкретно упомянуты в настоящем описании.

Примеры

Пример 1

Перекрестное исследование разработано так, чтобы каждый субъект получал все испытуемые виды питания. Субъектам случайным образом назначали одну из 10 возможных рандомизированных последовательностей из 5 испытуемых продуктов. Каждый субъект получал 5 исследуемых продуктов во время 5 различных визитов, разделенных периодом вымывания по меньшей мере в 1 неделю и максимум 4 недели. Каждый визит длился в течение двух дней (D-1 и D0):

• день –1 для получения стандартизованных видов питания;

• день 0 для:

– взятия исходных образцов плазмы крови;

– приема внутрь исследуемого продукта;

– взятия образцов плазмы крови — проб вдыхаемого и выдыхаемого воздуха.

Субъектами были здоровые мужчины в возрасте от 20 до 40 лет с ИМТ от 19 до 24,9 кг м-2 и имеющие нормогликемию натощак.

Описание исследования

Пять исследуемых продуктов содержали одно и то же количество мальтодекстринов и белка молочной сыворотки, но различались по композиции жирных кислот. Все исследуемые продукты содержат треть общего суточного потребления калорий каждого субъекта, определенного на основании определения по уравнению Харриса-Бенедикта, умноженного на коэффициент 1,5 для учета физической активности.

1. Мальтодекстрин (43% TEI) + белки молочной сыворотки (БМС, 12% TEI)

2. Мальтодекстрин (43% TEI + БМС (12% TEI) + МНЖК (39% TEI) + ПНЖК (6% TEI)

3. Мальтодекстрин (43% TEI) + БМС (12% TEI) + МНЖК (27% TEI) + СЦТ (12% TEI) + ПНЖК (6% TEI)

4. Мальтодекстрин (43% TEI) + БМС (12% TEI) + МНЖК (12% TEI) + СЦТ (27% TEI) + ПНЖК (6% TEI)

5. Мальтодекстрин (43% TEI) + БМС (12% TEI) + СЦТ (39% TEI) + ПНЖК (6% TEI)

(TEI= общее потребление калорий; БМС = белки молочной сыворотки; МНЖК = мононенасыщенные жирные кислоты; ПНЖК = полиненасыщенные жирные кислоты; СЦТ = среднецепочечные триглицериды). Композицию видов питания также см. в таблице 1.

Для мониторинга опорожнения желудка к каждому исследуемому продукту добавляли 100 мг 13C-октаноата (Eurisotope, г. Сент-Обен, Франция).

Таблица 1. Профиль жирных кислот исследуемых продуктов

  Питание 2 Питание 3 Питание 4 Питание 5
Общее содержание метиловых эфиров жирных кислот (МЭЖК) (г/100 г жиров) 90,24 91,53 85,21 87,30
Насыщенные жирные кислоты (г/100 г продукта) 0,90 2,50 6,4 8,10
Мононенасыщенные жирные кислоты (г/100 г продукта) 8,60 7,40 2 1,30
Полиненасыщенные жирные кислоты (г/100 г продукта) 1,60 1,80 1,4 1,30
(г/100 г жира)
C6:0, гексановая кислота 0,00 0,00 0,00 0,00
C8:0, октановая кислота 0,00 7,31 29,04 35,53
C10:0, декановая кислота 0,00 5,57 22,34 27,07
C12:0, додекановая кислота 0,00 0,09 0,21 0,18
C14:0, миристиновая кислота 0,06 0,07 0,07 0,05
C16:0, пальмитиновая кислота 3,61 3,34 2,33 2,11
C16:1 n-7, пальмитоолеиновая кислота 0,12 0,12 0,05 0,00
C18:0, стеариновая кислота 2,51 2,13 1,08 1,04
C18:1 n-9, олеиновая кислота 69,13 57,18 17,11 10,24
C18:2 n-6, линолевая кислота 10,49 10,67 10,15 9,40
C18:3 n-3, альфа-линолевая кислота 2,26 3,20 2 1,07
C20:0, арахидоновая кислота 0,31 0,31 0,14 0,09
C20:1 n-9, эйкозеновая кислота 0,51 0,57 0,25 0,06
В общей сумме СЦТ 0,00 12,97 51,59 62,78
В общей сумме незаменимых ЖК 12,75 13,87 12,15 10,47
В общей сумме ДЦЖК 88,94 77,52 33,11 24,01

Виды питания содержат одинаковое количество калорий для каждого субъекта за исключением M1, который представляет собой рацион сравнения, не содержащий жиров, и имеет содержание углеводов и белков, аналогичное другим видам питания, но не содержит липидов. Все другие виды питания содержат одну треть суточного потребления калорий каждого субъекта, в M2 и V3 преобладает олеиновая кислота, а в M4 и M5 — СЦТ.

Таблица 2. Композиция питания 1 (M1)

Композиция липидов (% готовой смеси масел) % TEI Количество на рацион
(г)
Количество на 100 г
(мас./мас.)
Питание 1        
Мальтодекстрин
(≈ 3 мас.% воды)
  43 107,50 24,57
Белок молочной сыворотки   12 30,00 6,86
Вода для добавления   300,00 68,57
В общей сумме без добавок
(кг)
  437,50 100,00
Сухих веществ (СВ) в
готовом напитке
(% мас./мас.)
  31%
Маскирующие LG       0,19
Стевия       0,01
Земляничный ароматизатор       0,08

Таблица 3. Композиция питания 2 (M2)

Композиция липидов (% готовой смеси масел) % TEI Количество на рацион
(г)
Количество на 100 г
(мас./мас.)
Питание 2        
мальтодекстрин 43 107,50 24,57
Белок молочной сыворотки 12 30,00 6,86
СЦТ, 40% эмульсия,
включающая Citrem
0,00 0,00
липиды 0 0 0,00 0,00
вода эмульсии 0,00 0,00
Соевое масло, 40% эмульсия, включающая Citrem 0,00 0,00
липиды 0 0 0,00 0,00
вода эмульсии 0,00 0,00
Масло канолы, 40% эмульсия, включающая Citrem 37,50 8,57
липиды 30 14 15,00 3,43
вода эмульсии 21,00 4,80
Подсолнечное масло с
высоким содержанием
олеиновой кислоты, 40% эмульсия, включающая Citrem
87,50 20,00
липиды 70 32 35,00 8,00
вода эмульсии     49,00 11,20
В общей сумме Citrem
(эмульсия 4% мас./мас.)
    5,00 1,14
Вода для добавления     175,00 40,00
В общей сумме без добавок (кг)     437,50 100,00
Сухих веществ (СВ) в готовом напитке (% мас./мас.)     43%
Маскирующие LG     0,19
Стевия     0 018
Земляничный ароматизатор     0,08

Таблица 4. Композиция питания 3 (M3)

Композиция липидов (% готовой смеси масел) %
TEI
Количество на рацион
(г)
Количество на 100 г
(мас./мас.)
Питание 3        
мальтодекстрин   43 107,50 24,57
Белок молочной сыворотки 12 30,00 6,86
СЦТ, 40% эмульсия,
включающая Citrem
20,00 4,57
липиды 16 7,2 8,00 1,83
вода эмульсии 11,20 2,56
Соевое масло, 40% эмульсия, включающая Citrem 0,00 0,00
липиды 0 0 0,00 0,00
вода эмульсии 0,00 0,00
Масло канолы, 40% эмульсия, включающая Citrem 52,50 12,00
липиды 42 18,9 21,00 4,80
вода эмульсии 29,40 6,72
Подсолнечное масло с
высоким содержанием
олеиновой кислоты, 40% эмульсия, включающая Citrem
52,50 12,00
липиды 42 19 21,00 4,80
вода эмульсии 29,40 6,72
В общей сумме Citrem (эмульсия 4% мас./мас.) 5,00 1,14
Вода для добавления 175,00 40,00
В общей сумме без
добавок (кг)
437,50 100,00
Сухих веществ (СВ) в
готовом напитке
(% мас./мас.)
43%
Маскирующие LG 0,19
Стевия 0,01
Земляничный ароматизатор       0,08

Таблица 5. Композиция питания 4 (M4)

Композиция липидов (% готовой смеси масел) % TEI Количество на рацион
(г)
Количество на 100 г
(мас./мас.)
Питание 4        
мальтодекстрин 43 107,50 24,57
Белок молочной сыворотки 12 30,00 6,86
СЦТ, 40% эмульсия,
включающая Citrem
83,75 19,14
липиды 67 30,15 33,50 7,66
вода эмульсии 46,90 10,72
Соевое масло, 40% эмульсия,
включающая Citrem
22,50 5,14
липиды 18 8,1 9,00 2,06
вода эмульсии 12,60 2,88
Масло канолы, 40% эмульсия,
включающая Citrem
18,75 4,29
липиды 15 6,75 7,50 1,71
вода эмульсии 10,50 2,40
Подсолнечное масло с
высоким содержанием
олеиновой кислоты, 40%
эмульсия, включающая Citrem
0,00 0,00
липиды 0 0 0,00 0,00
вода эмульсии 0,00 0,00
В общей сумме Citrem
(эмульсия 4% мас./мас.)
5,00 1,14
Вода для добавления 175,00 40,00
В общей сумме без добавок
(кг)
    437,50 100,00
Сухих веществ (СВ) в
готовом напитке (% мас./мас.)
    43%
Маскирующие LG     0,19
Стевия     0,01
Земляничный ароматизатор     0,08

Таблица 6. Композиция питания 5 (M5)

Композиция
липидов
(% готовой
смеси масел)
%
TEI
Количество на рацион
(г)
Количество на 100 г
(мас./мас.)
Питание 5        
мальтодекстрин 43 107,50 24,57
Белок молочной сыворотки 12 30,00 6,86
СЦТ, 40% эмульсия,
включающая Citrem
97,50 22,29
липиды 78 35,1 39,00 8,91
вода эмульсии 54,60 12,48
Соевое масло, 40% эмульсия,
включающая Citrem
27,50 6,29
липиды 22 10 11,00 2,51
вода эмульсии 15,40 3,52
Масло канолы, 40% эмульсия,
включающая Citrem
0,00 0,00
липиды 0 0 0,00 0,00
вода эмульсии 0,00 0,00
Подсолнечное масло с
высоким содержанием
олеиновой кислоты, 40%
эмульсия, включающая Citrem
0,00 0,00
липиды 0 0 0,00 0,00
вода эмульсии 0,00 0,00
В общей сумме Citrem
(эмульсия 4% мас./мас.)
5,00 1,14
Вода для добавления     175,00 40,00
В общей сумме без добавок
(кг)
    437,50 100,00
Сухих веществ (СВ) в
готовом напитке (% мас./мас.)
    43%
Маскирующие LG     0,19
Стевия     0,01
Земляничный ароматизатор     0,08

Исследование

В день исследования кинетики участники приходили натощак. Другие ограничения рациона отсутствовали.

Напиток подавали при комнатной температуре в непрозрачной чашке с крышкой для приема внутрь в течение 5–10 минут.

Образцы крови брали в моменты времени, начиная с 1 ч до приема напитка внутрь и в течение 4 часов исследования (обзор исследования см. дополнительно на Фиг. 1).

Опорожнение желудка

Кратко, 100 мг 13C-октаноата растворяли в испытуемых видах пищи вечером накануне испытания, чтобы обеспечить полное гомогенное растворение метки. В день исследования метаболизма две исходных пробы вдыхаемого и выдыхаемого воздуха собирали в 3 стеклянных вакуумных контейнера в моменты времени –30 и –15 мин до приема пищи. Все испытуемые виды питания принимали внутрь в течение менее 10 минут и нулевой момент времени определяли как окончание приема пищи. Пробы вдыхаемого и выдыхаемого воздуха собирали в моменты времени 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 210 и 240 минут с помощью простого пробоотборника и гофрированных трубок от компании QuinTron (г. Милуоки, штат Висконсин, США)

Пробы вдыхаемого и выдыхаемого 13CO2 анализировали на обогащение 13C с помощью масс-спектрометра для измерения соотношений стабильных изотопов (IRMS, Delta V Advantage, компания Thermo, г. Бремен, Германия), соединенного с системой газовой хроматографии (GC Trace, компания Thermo, г. Бремен, Германия). Выполняли анализы по оценке соотношения 13CO2 / 12CO2 (выраженного в виде δ13C, ‰). Стандартный газ CO2 калибровали против внутреннего международного стандарта, что позволяло соотнести отношение 13C / 12C со стандартом Vienna Pee De Belemnite (VPDB).

Данные преобразовывали с помощью нелинейных уравнений в соответствии с работой Ghoos et al. (2) и использовали программное обеспечение R для вычисления соответствия нелинейной кривой. Из этих уравнений выводят параметр T50Meas, который представляет собой период времени в минутах до момента опорожнения половины содержимого желудка.

На Фиг. 2 показаны результаты определения времени половинного опорожнения желудка (T50Meas) для различных исследованных видов питания. Как и ожидалось, быстрее выходящей из желудка пищей было питание M1, поскольку оно не содержало жиров. Неожиданно было обнаружено, что из видов питания, содержащих жиры, M2 и M3, т. е. виды питания, не содержащие или содержащие низкие количества масла СЦТ, имели более высокую скорость выхода из желудка, чем M4 и M5.

FGF-19

FGF-19 (фактор роста фибробластов 19) представляет собой кишечный гормон, который может уменьшать риск стеатоза печени и холестаза, а также активирует развитие печени. Этот гормон может также оказывать положительное воздействие на метаболизм глюкозы посредством повышения чувствительности к инсулину и индукции синтеза гликогена. Кроме того, FGF-19 может также активировать синтез белков и приводить к росту безжировой массы тела (Schaap, 2012; Reue, 2014).

FGF19 количественно определяли с помощью твердофазного иммуносорбентного ферментного анализа (ELISA), используя коммерческий набор от компании R&D Systems.

Результаты показывают, что более значительная стимуляция FGF-19 происходит при приеме M3 и M2, т. е. тех видов питания, которые содержат низкое количество или не содержат масла СЦТ, индуцируют существенно более высокие уровни FGF-19 по сравнению с контролем. Виды питания M4 и M5 статистически несущественно отличались от контроля.

См. также Фиг. 3 и 5.

CCK и желчные кислоты

Холецистокинин (CCK) — это ключевой кишечный гормон для пищеварительного процесса, поскольку он индуцирует секрецию желчных кислот и панкреатических ферментов, необходимых для переваривания пищи. Оказалось также, этот гормон стимулирует формирование экзокринной части поджелудочной железы.

CCK количественно определяли с помощью радиоиммунологического анализа (РИА), используя коммерческий набор от компании Ray Biotech. Общее содержание желчных кислот количественно определяли колориметрическим ферментативным количественным анализом, используя коммерческий набор от компании Bio Supply.

Результаты показывают, что более значительная стимуляция CCK происходит при приеме M3 и M2, т. е. тех видов питания, которые содержат низкое количество или не содержат масла СЦТ, индуцируют существенно более высокие уровни CCK по сравнению с контролем. Напротив, виды питания M4 и M5 индуцировали более низкую секрецию CCK по сравнению с контролем. Соответственно, концентрации желчных кислот были также статистически значимо повышены только в результате приема M2 и M3. См. Фиг. 4, 6 и 7, 8.

Эксперименты по отстаиванию

Эксперименты проводили для валидации методики определения опорожнения желудка.

Метод: образцы каждого испытуемого продукта (M1–M5) смешивали в равном соотношении с искусственным желудочным соком (ИЖС), который состоял из 2 мг/мл NaCl и 4,5 мг/мл пепсина, при 37 °C и pH 1,9. Физическое распределение жира по всему объему в каждой смеси оценивали путем измерения оптической мутности в зависимости от высоты образца (каждые 30 мкм) с течением времени при 37 oC с помощью прибора TurbiscanTM LAB. Питание 3 разводили для испытания его стабильности (питание 3 (–10%)).

Результаты представлены ниже в таблице 7.

Таблица 7. Результаты испытания на коагуляцию питания in vitro

Питание Отношение компонентов смеси
(пища к ИЖС)
Скорость отстаивания Высота всплывшего слоя
(% общей высоты образца)
Питание 2 1 : 1 ~ 50 мкм мин-1 96,5%
Питание 3 1 : 1 ~ 1000 мкм мин-1 61,9%
Питание 3
(–10%)
9 : 1 ~ 10 мкм мин-1 100%
Питание 4 1 : 1 ~ 300 мкм мин-1 74%
Питание 5 1 : 1 ~ 50 мкм мин-1 93,3%

Выводы. Виды питания 2 и 5 не проявляли разделения фаз. Виды питания 3 и 4 проявляли умеренное отстаивание, что было связано с агрегацией частиц жира. Такое разделение в желудке будет относительно незначительным и лишь умеренно влияет на опорожнение желудка. Предполагается, что питание 2, 4, 5 не влияет на опорожнение желудка.

Пример 2A

Таблица 8. Пример смеси липидов в соответствии с изобретением

Ингредиенты Вариант 1: без молочного жира
Масло СЦТ
Пальмовый олеин
Молочный жир
Betapol-55 15,00
Кокосовое масло 20,00
Масло канолы 32,21
Подсолнечное масло 16,17
Подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой
кислоты
14,38
ARASCO/DHASCO 1:1 1,00
ARASCO/DHASCO 2:1 1,25
Пальмитиновая кислота
(% общего содержания жиров)
8,10
Пальмитиновая кислота sn-2
(% пальмитиновой кислоты)
27,30
Пальмитиновая кислота sn-1,3 (% пальмитиновой кислоты) 72,70
Пальмитиновая кислота sn-2
(% общего содержания жиров)
2,20
Пальмитиновая кислота sn-1,3 (% общего содержания жиров) 5,90

Пример 2B

Таблица 9. Пример смеси липидов в соответствии с изобретением

Ингредиенты Вариант 2: без Betapol-55
Масло СЦТ
Пальмовый олеин
Молочный жир 15,00
Betapol-55 0,00
Кокосовое масло 20,00
Масло канолы 22,87
Подсолнечное масло 18,28
Подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой
кислоты
21,59
ARASCO/DHASCO 1:1 1,00
ARASCO/DHASCO 2:1 1,25
Пальмитиновая кислота
(% общего содержания жиров)
7,80
Пальмитиновая кислота sn-2
(% пальмитиновой кислоты)
20,30
Пальмитиновая кислота sn-1,3 (% пальмитиновой кислоты) 79,70
Пальмитиновая кислота sn-2
(% общего содержания жиров)
1,60
Пальмитиновая кислота sn-1,3 (% общего содержания жиров) 6,20

Пример 3

Ниже в таблице 11 приведен пример композиции детской смеси в соответствии с изобретением.

Таблица 11. Пример детской смеси в соответствии с изобретением

Питательное вещество на 100 ккал на литр
Энергетическая ценность (ккал) 100 670
Белок (г) 1,83 12,3
Жир (г) = жировая смесь примера 2 a) или примера 2 b) 5,3 35,7
Линолевая кислота (г) 0,79 5,3
α-линолевая кислота (мг) 101 675
Лактоза (г) 11,2 74,7
Минеральные вещества (г) 0,37 2,5
Na (мг) 23 150
K (мг) 89 590
Cl (мг) 64 430
Ca (мг) 62 410
P (мг) 31 210
Mg (мг) 7 50
Mn (мкг) 8 50
Se (мкг) 2 13
Витамин A (мкг ЭР) 105 700
Витамин D (мкг ЭР) 1,5 10
Витамин E (мг ЭT) 0,8 5,4
Витамин K1 (мкг) 8 54
Витамин С (мг) 10 67
Витамин В1 (мг) 0,07 0,47
Витамин В2 (мг) 0,15 1,0
Ниацин (мг) 1 6,7
Витамин В6 (мг) 0,075 0,50
Фолиевая кислота (мкг) 9 60
Пантотеновая кислота (мг) 0,45 3
Витамин B12 (мкг) 0,3 2
Биотин (мкг) 2,2 15
Холин (мг) 10 67
Fe (мг) 1,2 8
I (мкг) 15 100
Cu (мг) 0,06 0,4
Zn (мг) 0,75 5


Питательная композиция с низким содержанием среднецепочечных жирных кислот в определенных соотношениях и ее применение
Питательная композиция с низким содержанием среднецепочечных жирных кислот в определенных соотношениях и ее применение
Питательная композиция с низким содержанием среднецепочечных жирных кислот в определенных соотношениях и ее применение
Питательная композиция с низким содержанием среднецепочечных жирных кислот в определенных соотношениях и ее применение
Питательная композиция с низким содержанием среднецепочечных жирных кислот в определенных соотношениях и ее применение
Питательная композиция с низким содержанием среднецепочечных жирных кислот в определенных соотношениях и ее применение
Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 604
Всего документов: 21

Похожие РИД в системе

Защитите авторские права с едрид