ПИТАТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПРОТИВОСРЫГИВАЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к питательной композиции, а именно к питательной композиции, разработанной для предотвращения или уменьшения срыгивания у детей грудного возраста, страдающих от гастроэзофагального рефлюкса, возникающего после приема пищи.

Уровень техники

Возникающий после приема пищи гастроэзофагальный рефлюкс, который обычно определяется как симптом срыгивания или отрыжка, является обычной проблемой у детей от рождения до приблизительно семи месяцев. Как правило, младенец срыгивает какое-то количество содержимого желудка после кормления, при этом количество варьирует от чайной ложечки до больших объемов в некоторых тяжелых случаях. Симптом может иметь разные причины, включая слабый сердечный сфинктер, слишком узкий исторический сфинктер, заглатывание пузырьков воздуха при кормлении, или просто слишком быстрое кормление, или перекорм. Обычно по мере взросления ребенка симптом проходит сам по себе без необходимости медицинского вмешательства.

Материнское молоко рекомендуется всем грудным детям. Однако в некоторых случаях грудное вскармливание является неадекватным, или безуспешным, или нецелесообразным по медицинским причинам, или матери отказываются кормить грудью вообще или на период более нескольких недель. Для таких ситуаций разработаны детские смеси.

Как отмечено выше, срыгивание обычно уменьшается по мере взросления малыша и прекращается полностью к 7 или 8 месяцам. Однако некоторые мамочки и другие ухаживающие за ребенком лица считают срыгивание симптом тревожным и для ослабления течения данного симптома была разработана адаптированная молочная смесь, оказывающая противосрыгивающий эффект. Например, было предложено добавлять загущающие агенты, такие как рис, или бобы рожкового дерева, или камеди бобов рожкового дерева, в обычную смесь для детского питания для снижения частоты и/или тяжести срыгивания. Такие описанные в уровне техники подходы к проблеме имеют некоторые недостатки. Например, добавление риса в молочную смесь делает смесь гиперкалорийной, из-за чего младенец подвергается риску более быстрого прибавления в весе. Подходы, основанные на применении камедей, имеют недостаток, заключающийся в сложности регулирования вязкости преобразованной молочной смеси.

Ранее в ЕР 745330 было предложено бороться со срыгиванием путем вскармливания молочной смесью, загущенной пищевым крахмалом, таким как картофельный крахмал или восковой зерновой крахмал. Однако все же остается потребность в пищевой композиции, специально разработанной для борьбы с проблемой срыгивания у детей в возрасте до восьми месяцев.

Сущность изобретения

Изобретатели настоящего изобретения представляли себе, что при создании питательной композиции для устранения срыгивания или отрыжки у грудных детей будет полезным устранить возможную физиологическую причину проблемы одновременно с обеспечением загущенной композиции, как пропагандируется в уровне технике.

Неожиданно изобретатели обнаружили, что питательные композиции, содержащие частично гидролизованные белки, могут связываться с ССК1-рецептором человека, что способствует ускорению опорожнения желудка и снижает срыгивание у младенцев.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает питательную композицию для устранения срыгивания у грудных детей, при этом композиция включает источник белков, содержащий частично гидролизованные белки, источник жиров и источник углеводов, содержащий крахмал, выбранный из зернового крахмала или картофельного крахмала, причем содержание крахмала составляет от 18 до 25% питательной композиции на сухую массу.

Изобретение также распространяется на применение источника белков, состоящего практически из частично гидролизованных белков, источника жиров и источника углеводов, содержащего крахмал, выбранный из зернового крахмала или картофельного крахмала, для приготовления питательной композиции, направленной на устранение срыгивания у младенцев, причем содержание крахмала составляет от 18 до 25% питательной композиции на сухую массу.

Изобретение дополнительно распространяется на способ устранения срыгивания у младенцев, включающий вскармливание младенца, нуждающегося в этом, терапевтическим количеством питательной композиции, включающей источник белков, состоящий практически из частично гидролизованных белков, источник жиров и источник углеводов, содержащий крахмал, выбранный из зернового крахмала или картофельного крахмала, причем содержание крахмала составляет от 18 до 25% питательной композиции на сухую массу.

Холецистокинин (ССК) является пептидным гормоном, который обнаруживается в желудочно-кишечном тракте на всем протяжении тонкой кишки человека и в нервах в миэнетерическом сплетении энтерической части вегетативной нервной системы и в центральной нервной системе. ССК регулирует моторные функции желудочно-кишечного тракта и отвечает за постпрандиальное снижение давления в области сердечного сфинктера, повышение частоты транзиторных расслаблений сердечного сфинктера и подавление опорожнения желудка. ССК1-рецептор специфично опосредует эти ССК-эффекты. Недавние клинические исследования показали, что фармакологический антагонист ССК1-рецептора ускоряет опорожнение желудка и снижает частоту срыгивания у пациентов с гастроэзофагиальным рефлюксом и может являться эффективным в лечении этого состояния (Peter SA, D′Amato M, Beglinger С., ССК1 antagonists: are they ready for clinical use? Dig Dis. 2006; 24(1-2):70-82).

Без привязки к теории изобретатели предположили, что оба часто повторяющиеся расслабления сердечного сфинктера и повышенное давление в желудке после еды являются значимыми факторами, способствующими частоте и тяжести срыгивания у младенцев, которые страдают от этого симптома, и подавление ССК1 может уменьшить частоту сердечных сокращений и сократить время, затрачиваемое на опорожнение желудка, что, как обеспечивается за счет применения частично гидролизованных белков, может значительно улучшать эти факторы риска. В то же время применение в композиции более высокого содержания крахмала, чем обычно, обеспечивает как увеличенную вязкость сравнительно с обычными детскими смесями, так и улучшенное вкусовое впечатление сравнительно с незагущенными детскими смесями на основе частично гидролизованных белков.

В связи с этим предполагается, что изобретение охватывает эффекты, выходящие за пределы только загущения композиции (что, как обычно предполагается, оказывает положительное воздействие на срыгивание). Также было сделано предположение, что эффект загущения и действие на рецепторы, как объяснено выше ("физиологический эффект"), усиливают действие (синергизируют) друг друга с обеспечением усиленного противосрыгивающего эффекта.

В одном воплощении изобретение относится к применению выбранной композиции (изобретения) для приготовления композиции или детского молочной смеси для младенцев, страдающих от срыгивания.

В одном воплощении целевой группой пациентов являются младенцы в возрасте от 0 до 4 месяцев или от 0 до 6 месяцев или от 4 до 12 месяцев. В одном воплощении, младенцы страдают от частого срыгивания и находятся в группе риска развития обезвоживания или истощения.

Раскрытие изобретения

В настоящем описании следующие выражения имеют следующие обозначения:

"источник белков, практически состоящий из частично гидролизованных белков" означает источник амидного азота, содержащий смесь пептидов различного размера в соответствии со степенью гидролиза с небольшим количеством свободных аминокислот, полученнных в результате гидролиза и содержащих неинтактные белковые молекулы;

"грудной ребенок" означает ребенка в возрасте до 12 месяцев;

"устранение срыгивания" означает предотвращение или снижение тяжести или частоты срыгивания, возникающего после приема пищи.

Все проценты и соотношения представлены по массе, если иное не определено.

Питательная композиция согласно настоящему изобретению включает источник белков, который состоит практически из частично гидролизованных белков. Степень гидролиза белков может составлять от 5 до 40% или от 5% до 50%, однако более предпочтительно от 15 до 25% или от 15% до 20%.

Энергетическая ценность питательной композиции согласно изобретению составляет менее 680 ккал/л, предпочтительно от 620 до 670 ккал/л. Источник белков может присутствовать в количестве не менее 3 или не менее 2,7 г/100 ккал, предпочтительно от 1,7 до 2,6 или от 1,7 до 2,1 г/100 ккал. Обеспечивается, что белок частично гидролизован, при этом тип белка не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Обеспечивается, что предъявляются минимальные требования по содержанию незаменимых аминокислот и обеспечивается удовлетворительный рост. Так, могут быть использованы разные источники белков, включая рис, казеин и сою и смесь из них, хотя предпочтительны сывороточные белки либо в чистом виде, либо в комбинации с белками казеина в соотношении сыворотка: казеин от 60:40 до 70:30. Сывороточный белок может представлять собой изолят сывороточного белка, кислую сыворотку, сладкую сыворотку или сладкую сыворотку, из которой удален казеиногликомакропептид (модифицированную сладкую сыворотку). Однако предпочтительно сывороточный белок представляет собой модифицированную сладкую сыворотку. Сладкая сыворотка представляет собой общедоступный субпродукт сыроварения и часто используется при изготовлении питательных композиций на основе коровьего молока. При этом сладкая сыворотка включает компонент, который нежелательно богат треонином и беден триптофаном, называемый казеиногликомакропептид (CGMP). Удаление CGMP из сладкой сыворотки приводит к получению белка с содержанием треонина, близкого по содержанию в материнском молоке. Способ удаления CGMP из сладкой сыворотки описан в ЕР 880902.

Источник белков может дополнительно быть дополнен свободными аминокислотами, при необходимости, с предъявлением минимальных требований по содержанию незаменимых аминокислот. Эти требования опубликованы, например, в Директиве ЕС 2006/141/ЕС.

Если модифицированная сладкая сыворотка применяется в качестве сывороточного белка в смеси 60% сыворотки и 40% казеина, то источник белков предпочтительно дополнен свободным гистидином в количестве до 0,19% общего содержания белка.

Источник белков может, при желании, быть гидролизован и таков, который известен из уровня техники. Например, гидролизат сывороточного белка может быть приготовлен путем ферментативного гидролиза сывороточной фракции в одну или более стадий. Если сывороточная фракция, применяемая в качестве исходного материала, практически не содержит лактозы, то было обнаружено, что белок в меньшей степени подвергается лизиновой блокаде в процессе гидролиза. Это позволяет снизить степень лизиновой блокады с около 15% к массе общего лизина до менее около 10% к массе лизина; например, до около 7% к массе лизина, что значительно улучшает питательное качество источника белков.

Питательная композиция настоящего изобретения содержит источник углеводов, содержащий крахмал, выбранный из зернового крахмала или картофельного крахмала, где количество крахмала составляет от 18 до 25% питательной композиции на сухую массу. Предпочтительно крахмал или крахмалы содержаться в количестве от 18 до 23% композиции на сухую массу. Подходящие зерновые крахмалы включают кукурузный крахмал и рисовый крахмал. Однако предпочтительным крахмалом является картофельный крахмал, более предпочтительным - предварительно клейстеризованный картофельный крахмал, поскольку в отличие от зерновых крахмалов картофельный крахмал коммерчески доступен в форме, которая не содержит интактных белков. Подходящим коммерчески доступным картофельным крахмалом для применения в настоящем изобретении является картофельный крахмал Quemina 21.216, продаваемый Agrana, A-1220 Vienna. Оставшейся частью источника углеводов предпочтительно является лактоза, хотя можно добавлять и другие углеводы, такие как сахарозу и мальтодекстрин. Предпочтительно содержание углеводов в питательной композиции составляет от 9 до 14 г/100 ккал.

Предпочтительно питательная композиция настоящего изобретения является полноценной в отношении питательной ценности, то есть она содержит нужные питательные вещества для поддержания здоровья человека в течении длительного периода времени, в связи с чем питательная композиция настоящего изобретения предпочтительно содержит источник жиров. Источником жиров может быть любой липид или жир, который подходит для применения в питательных композициях, которыми кормят младенцев. Предпочтительные источники жиров включают кокосовое масло, рапсовое масло с низкой концентрацией эруковой кислоты (каноловое масло), соевый лецитин, пальмовый олеин и подсолнечное масло. Незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты, такие как линолевая кислота и α-линоленовая кислота, также можно добавлять в небольшие количества масел, которые содержат большое количество полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью - арахидоновую кислоту и докозагексаеновую кислоту, в такие как рыбьи масла или пищевые масла, полученные с помощью микробной ферментации. В целом, содержание жиров может составлять от 4,4 до 6 г/100 ккал.

Питательная композиция может также содержать все витамины и минералы, необходимые в повседневном рационе, в достаточных для питания количествах. Для некоторых витаминов и минералов установлены минимальные требования. Примеры минералов, витаминов и других питательных веществ, при необходимости присутствующих в питательной композиции, включают витамин А, витамин В₁ витамин В₂, витамин В₆, витамин В₁₂ и, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозитол, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минералы обычно добавляют в виде солей.

При необходимости питательная композиция может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соевый лецитин, эфиры лимонной кислоты моно- и диглицеридов жирных кислот и подобные. При необходимости питательная композиция может содержать и другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как пробиотические бактерии, пищевые волокна, нуклеотиды, нуклеозиды и подобные, в количествах, обычно содержащихся в питательных композициях, которыми вскармливают грудных детей.

Питательная композиция может быть приготовлена любым подходящим способом. Например, питательная композиция может быть приготовлена путем смешивания источника белка, источника углеводов и источника жира в соответствующих соотношениях. При необходимости могут быть добавлены эмульгаторы. Одновременно можно добавлять витамины и минералы, однако обычно их добавляют позднее во избежание их расщепления при нагреве. Любые липофильные витамины, эмульгаторы и подобные можно предварительно растворить в источнике жира перед смешиванием. Затем для получения жидкой смеси можно добавить воду, предпочтительно воду, подвергнутую обработке обратным осмосом.

Затем полученная жидкая смесь может подвергаться тепловой обработке для снижения бактериальной нагрузки. Например, жидкая смесь может подвергаться быстрому нагреву до температуры примерно от 80°С до 110°С в течение примерно от 5 секунд до 5 минут. Это может осуществляться путем прямой инжекции пара или пропусканием через теплообменник, например пластинчатый теплообменник.

Затем жидкую смесь можно охладить до температуры примерно от 60°С до 85°С, например, мгновенным охлаждением. После этого жидкая смесь может подвергаться гомогенизации, например, в две стадии при давлении примерно от 7 МПа до 40 МПа на первой стадии и примерно от 2 МПа до 14 МПа на второй стадии. Гомогенизированную смесь можно охладить далее до температуры, при которой можно добавлять чувствительные к нагреву компоненты, такие как витамины и минералы. Именно в этот момент удобно стандартизировать гомогенизированную смесь по рН и содержанию сухих веществ.

Гомогенизированная смесь подается в соответствующую сушильную установку, такую как распылительная сушилка или сублимационная сушилка, и превращается в порошок. Порошок должен иметь влагосодержание ниже примерно 5 масс.%.

Питательную композицию согласно изобретению можно вскармливать грудным детям, страдающим от срыгивания, в качестве единственного источника питания в возрасте до четырех-шести месяцев и впоследствии как часть смешанного питания во время введения густой пищи, если это потребуется для устранения срыгивания. В одном воплощении композиция изобретения предназначена для грудных детей в возрасте от 0 до 4 недель, от 0 до 2 месяцев, от 0 до 4 месяцев или от 0 до 6 месяцев. В одном воплощении композиция предназначена для грудных детей в возрасте от 4 до 12 месяцев или от 6 до 24 месяцев.

Пример 1

Пример питательной композиции согласно настоящему изобретению представлен ниже.

Пример 2

Пример питательной композиции (смеси для грудных детей) согласно настоящему изобретению представлен ниже.

Пример 3

Анализ ССК1-связывания in vitro:

Три смеси для грудных детей (WPH1, WPH2 и RPH) были протестированы на их способность ингибировать связывание лиганда с ССК1-рецептором человека. WPH1 и WPH2 являются коммерчески доступными смесями для грудных детей, основанными на и содержащими гидролизаты сывороточных белков. RPH является коммерческой смесью для грудных детей, основанной на и содержащей гидролизат рисового белка. Смесь содержит крахмал от 18 до 25 масс.% к сухой композиции.

WPH1 содержит 11,5% умеренно гидролизованных сывороточных белков со степенью гидролиза 18%; WPH2 содержит 14,8% экстенсивно гидролизованных сывороточных белков со степенью гидролиза 42%; RPH содержала 14% умеренно гидролизованных рисовых белков со степенью гидролиза 21%.

Три смеси тестировали при концентрации 13 мг/мл белкового эквивалента. Вкратце, их растворяли в водной среде и инкубировали в течение 60 мин при 22°С вместе с рекомбинантными СНО-клетками человека, трансфицированными для экспрессии ССК 1-рецептора на их мембране. Измеряли способность смесей конкурировать с и ингибировать связывание радиоактивного лиганда ([¹²⁵I]CCK-8s, 0,08 нМ) с ССК1-рецептором человека с помощью сцинтилляционного подсчета. Рассчитывали процент ингибирования связывания. Высокий процент ингибирования показывает высокую активность связывания смесей. Показано, что антагонисты СКК-рецепторов ускоряют опорожнение желудка и снижают эпизоды срыгивания у пациентов. Предполагается, что смеси изобретения оказывают аналогичное действие на рецепторы и срыгивание/опорожнение желудка в целом.

Результаты представлены на Фигуре 1.

На ней показана способность 3-х смесей для грудных детей, содержащих умеренный сывороточный (WPH1) и рисовый (RPH) или экстенсивный сывороточный (WHP2) белковые гидролизаты, ингибировать связывание радиоактивного лиганда ([¹²⁵I]CCK-8s, 0,08 нМ) с ССК1-рецептором человека. Результаты выражены в проценте ингибирования связывания. Высокий процент ингибирования показывает высокую активность связывания смесей.

Обе смеси WPH1 и RPH2, содержащие умеренно гидролизованные сывороточный и рисовый белки, соответственно показали значительную активность связывания с ССК1-рецептором. В отличие от них смесь WPH2, содержащая экстенсивно гидролизованный сывороточный белок, проявила умеренную активность связывания.