10.07.2019
219.017.af8b

Производные пиррола как лекарственные вещества

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к производным пиррола формулы I где значения R-R, R, R приведены в п. 1 формулы. Соединения I проявляют антагонистическую активность в отношении MR стероидных рецепторов, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции и медикаментов со свойствами антагониста MR стероидных рецепторов. 11 н. и 84 з. п. ф-лы, 26 сх. , 2 табл., 32 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительным заявкам № 60/592469 и № 60/592439, поданным 30 июля 2004 г., описания к которым включены в данное описание путем ссылки.

Соединения, композиции и способы обеспечивающие модуляцию активности рецепторов для лечения, профилактики или облегчения состояния одного или нескольких симптомов, обусловленных активностью упомянутых рецепторов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Надсемейство ядерных рецепторов (NR) содержит более 150 разных белков, большинство из которых, по-видимому, действуют как активированные лигандом факторы транскрипции, вызывая самые разнообразные биологические реакции регуляцией экспрессии генов (смотри Di Croce et al., EMBO J1 8:6201-6210(1999); Mangelsdorf, et al. Cell 83:825-839 (1995); Perlmann, et al., Cell90:391-397 (1997)). Члены указанного семейства включают рецепторы для эндогенных небольших липофильных молекул, таких как стероидные гормоны, ретиноиды, витамин D и тиреоидный гормон.

Классические стероидные рецепторы включают минералокортикоидный рецептор (MR) (или альдостероновый рецептор), эстрогеновые рецепторы, ER-альфа и ER-бета, андрогеновый рецептор (AR), прогестероновый рецептор (PR) и глюкокортикоидный рецептор (GR). Близкими по структуре являются также родственные эстрогенам рецепторы (ERR) ERR1, ERR2 и ERR3. Стероидные рецепторы выполняют важные функции в организме, связанные с транскрипционным гомеостазом электролитного и водного баланса, роста, развития и лечения ран, плодовитостью, реакциями на стресс, иммунологической функцией и познавательным функционированием (смотри Assay Drug Dev. Technol., 1 (6): 843-52 (2003)). Следовательно, соединения, которые модулируют (т.е. оказывают антагонистическое, агонистическое, частично антагонистическое, частично агонистическое действие) активность стероидных ядерных рецепторов, являются важными лекарственными веществами, особенно полезными в ряде методов, а также для лечения и профилактики широкого круга болезней и расстройств, модулируемых активностью стероидных ядерных рецепторов.

Члены подсемейства стероидных ядерных рецепторов проявляют существенную гомологичность по отношению друг к другу и содержат близко родственные ДНК- и лигандсвязывающие домены. В связи с близким родством лигандсвязывающих доменов стероидных ядерных рецепторов не является неожиданным то, что многие природные и синтетические молекулы обладают способностью модулировать активность более чем одного стероидного ядерного рецептора. Например, природные глюкокортикоиды кортизол и кортикостерон способны модулировать как глюкокортикоидный, так и минералокортикоидный рецептор в физиологических условиях.

Таким образом, один из способов создания соединений, являющихся модуляторами стероидных ядерных рецепторов, состоит в идентификации химической структуры остова, общей идеей которой является обеспечение способности связывания со стероидным ядерным рецептором и которая в некоторых вариантах обладает способностью селективно модулировать один или несколько других стероидных ядерных рецепторов. Такие соединения применимы для местного или системного лечения или профилактики болезней, расстройств и состояний человека и животных, которые подвержены модулированию или иному воздействию со стороны одного или более стероидных ядерных рецепторов или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов.

Характерным примером подсемейства классических стероидных рецепторов, который может быть получен описанным выше способом, является минералокортикоидный рецептор (альдостероновый рецептор). Минералокортикоидный рецептор играет важную роль в регуляции электролитного баланса и кровяного давления в организме (Adv. Physiol. Educ., 26(1): 8-20 (2002)) и его активность модулируется in vivo через секрецию альдостерона.

Традиционно считается, что альдостерон секретируется клубочковой зоной надпочечника в ответ на ангиотензин II, калий и адренокортикотропный гормон (ACTH) и действует в основном на эпителиальные клетки почки и ободочной кишки, регулируя транспорт натрия и калия. Позже было обнаружено, что альдостерон синтезируется также эндотелиальными клетками и в клетках гладких мышц сосудов (VSMC), головном мозге, кровеносных сосудах и миокарде, где он может играть паракринную или аутокринную роль (Ann. N.Y. Acad. Sci. 970 89-100 (2002)).

Тканевую специфичность для альдостерона объясняют локальной экспрессией минералокортикоидного рецептора и активностью 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (11 β-HCD2), действие которой преобразует перекрестно реакционно-способные глюкокортикоиды кортизол и кортикостерон в кортизон и 11-дегидрокортикостерон, которые существенно снижают аффинитет к MR (Science, 242: 583-585 (1988)).

У человека повышенные концентрации альдостерона в плазме, как правило, связаны с гипертензией, обычно опосредованной действием гормона на удерживание натрия и объем крови. Гипертензии подвержены около 5 миллионов американцев, приблизительно треть из которых не знают об этом и не лечатся. Гипертензию связывают с развитием сердечно-сосудистых, сердечных и почечных заболеваний, включая застойную сердечную недостаточность (J. Postgrad. Med. J., 79:634-642 (2003)), прогрессирующую почечную недостаточность (J. Am. Soc. Nephrol., 14:2395-2401 (2003)) и хроническую почечную недостаточность и почечную недостаточность последней стадии (Am. J. Kid. Dis., 37(4): 677-688 (2001)). В указанных состояниях появляется повышенное кровяное давление, способствующее прогрессирующему ухудшению функции органов при указанных заболеваниях.

Альдостерон оказывает также прямое воздействие на ткани головного мозга, сердца, сосудов и почек. В тканях сердца, сосудов и почек действие альдостерона может также играть значительную роль в возникновении и прогрессировании воспаления, рубцевания и фиброза (образование фиброзной ткани) независимо от эффектов на кровяное давление (Clin. Cardiol., 23:724-730 (2000); Adv. Physiol. Educ., 26(1):8-20 (2002); Hypertension, 26:101-111 (1995)).

Что касается головного мозга, то альдостерон связывали с различными дисфункциями познавательной способности и уже было показано, что антагонисты альдостерона полезны для улучшения познавательной функции (US Application UA2002/0111337) и лечения познавательных и эмоциональных дисфункций.

При хронической сердечной недостаточности (CHF) нарушенная сердечная функция запускает ряд компенсаторных механизмов, включая секрецию альдостерона, что в конечном счете приводит к ухудшению симптомов и уменьшению продолжительности жизни (J. Clin. Endo & Meta, 88:(6)2376-2383 (2003)). Указанные изменения в основном опосредованы ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (RAAS) и симпатической нервной системой. Активация RAAS ведет к увеличению уровней ренина, ангиотензина II и альддостерона. Ангиотензин II действует как вазоконстриктор, способствует продукции альдостерона и стимулирует высвобождение норэпинефрина из окончаний симпатических нервов с увеличением частоты сердечных сокращений. Натрийзадерживающее действие альдостерона в почке увеличивает объем циркулирующей крови и, следовательно, кровяное давление.

Хотя результирующий эффект указанных факторов состоит в восстановлении кровяного давления, но повышенное переферическое сосудистое сопротивление также увеличивает нагрузку, преодолеваемую сердцем. В конечном счете повышенное давление в сердце вызывает сердечную коррекцию, приводящую к жесткости легких, отеку легких и одышке. Кроме того, периферическая вазоконстрикция приводит к пониженному кровотоку к скелетным мышцам, способствуя утомлению при физической нагрузке.

Современные методы лекарственного лечения CNF нацелены на ослабление симптомов болезни, улучшение качества жизни, замедление прогрессирования болезни, предотвращение госпитализации, продление активной жизни и снижение смертности. Такие терапевтические методы включают применение диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ (ACE)), блокаторов бета-адренергических рецепторов (бета-блокаторов), антагонистов AT и блокаторов кальциевых каналов для подавления вредных эффектов нейроэндокринных компенсаторных механизмов, таких как RAAS и бета-адренергическая (симпатическая) нервная система (Postgrad. Med. J. 79 634-642 (2003)).

Диуретики снижают удерживание воды, снижают кровяное давление и могут действовать как вазодилаторы, снижая сопротивление кровообращению. Ингибиторы АПФ и бета-блокаторы, как известно, снижают смертность и улучшают симптоматический статус при CHF частично путем снижения уровней ангиотензина II и альдостерона. Однако содержание ангиотензина II и альдостерона обычно снижается до нормальных уровней при длительной терапии. Таким образом, антагонисты рецепторов ангиотензина II, которые селективно блокируют AT1 ангиотензиновый рецептор, и антагонисты альдостерона, которые селективно блокируют минералокортикоидный рецептор, дают существенную терапевтическую пользу в лечении CHF (Circulation, 100:1056-1064 (1999); N. Eng. J. Med., 341 (10):709-718 (1999)).

Кроме альдостерона и ангиотензина II важную роль в сердечной недостаточности играют кальциевые каналы. В тканях как кровеносных сосудов, так и сердца происходит сокращение мышечных клеток, когда клетки деполяризуются от притока кальция через кальциевые каналы в клетку. Блокаторы кальциевых каналов ингибируют сокращение мышц и способствуют их расслаблению. Это приводит, если иметь в виду гладкую мышцу кровеносного сосуда, к расширению сосудов, снижению кровяного давления (антигипертензивный эффект) и уменьшению усилия, необходимого для перекачивания крови сердцем. Блокаторы кальциевых каналов также действуют на сердце, улучшая наполнение путем способствования расслаблению сердечной мышцы в диастолической фазе. Однако блокаторы кальциевых каналов также уменьшают силу сокращения в систолической фазе (отрицательная инотропия) и потому часто не являются лекарством первого выбора для лечения сердечной недостаточности.

Гипертензия является не только основной причиной развития сердечно-сосудистых, сердечных и почечных болезней, но и фактором риска для прогрессирования указанных болезней, инициированных другими механизмами, такими как атеросклероз, сердечно-сосудистая болезнь, ишемическая болезнь сердца, диабет, диабетическая нефропатия, хронический гломерулонефрит и поликистозная болезнь почек (J. Am. Soc. Nephrol., 14:2395-2401 (2003)).

При почечной недостаточности, как и в случае хронической сердечной недостаточности, ряд клинических исследований доказал, что разрывание каскада RAAS ингибиторами АПФ полезно для ограничения болезни почек (Am. J. Kid. Dis., 37(4): 677-688 (2001). Дополнительные исследования также показали, что антагонисты альдостерона могут ослаблять протеинурию и поражение почек, обычно наблюдаемые при прогрессирующей почечной болезни, и дают дополнительную терапевтическую пользу по сравнению с применением только ингибиторов АПФ (Hypertension., 31:451-458 (1998)).

Известно много антагонистов альдостерона. Например, спиронолактон, первый одобренный антагонист альдостерона, уже был применен для блокировки альдостеронзависимого транспорта натрия в дистальном канальце почки, чтобы уменьшить отек и лечить эссенциальную гипертензию и первичный гиперальдостеронизм (F. Mantero et al., Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)). Спиронолактон обычно применяют также для лечения других заболеваний, связанных с избыточным альдостероном, таких как цирроз печени, почечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность (F. J. Saunders et al., Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, N.Y. (1978)).

Однако спиронолактон не очень избирателен к MR по сравнению с другими стероидными рецепторами, включающими андрогеновые и прогестероновые рецепторы. Данная перекрестная реакционная способность приводит к нежелательным побочным эффектам, таким как менструальная нерегулярность у женщин и гинекомастия у мужчин (Circulation, 107:2512-2518 (2003)). Эплеренон является производным спиронолактона, более избирательным к MR, чем спиронолактон (Nature Reviews, 2:177-178(2003)). Однако эплеренон проявляет относительно низкую эффективность по отношению к MR, вызывает гиперкалиемию и выводится главным образом через почки, что делает его непригодным для пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Таким образом, существует потребность в новых модуляторах, полезных для предупреждения, лечения или ослабления одного или более симптомов болезней или расстройств, связанных с активностью минералокортикоидных рецепторов. Указанные болезни или расстройства включают, но не ограничиваются ими, удерживание жидкости, отек, первичный гиперальдостеронизм, синдром Конна, гипертензию, высокое кровяное давление, цирроз печени, сердечно-сосудистую болезнь, сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, болезнь сердца, почечную болезнь, хроническую болезнь почек, фиброз и когнитивные дисфункции.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предлагаются соединения для применения в фармацевтических композициях и способы модулирования активности одного или более стероидных ядерных рецепторов. В одном из видов осуществления соединения для применения в предлагаемых композициях и способах по настоящему изобретению имеют формулу (I):

где

R1 и R2 независимо представляют собой каждый водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR9, -SR9, -N(R9)2, -C(O)OR9 или -C(O)N(R9)2;

R3 независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

R4 представляет собой водород, -C(O)R9 или -S(O)2R9;

или R4 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, нитро, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C(NR9)N(R9)2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR10, -N(R9)C(O)SR10, -N(R9)C(NR9)SR10, -N(R9)C(S)SR10, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(NR9)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, -OC(NR9)OR10, -OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC(O)N(R9)2, -OC(NR9)N(R9)2, -OC(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)R9, -C(O)-R11-C(S)R9, -C(O)-R11-C(NR9)R9, -C(O)-R11-C(O)OR9, -C(O)-R11-C(S)OR9, -C(O)-R11-C(NR9)OR9, -C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)SR9, -C(O)-R11-C(S)SR9 и -C(O)-R11-C(NR9)SR9;

или R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R8-OR9, -R8-SR9, -R8-S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C(NR9)R9, -R8-C(O)OR9, -R8-C(S)OR9, -R8-C(NR9)OR9, -R8-C(O)N(R9)2, -R8-C(S)N(R9)2, -R8-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, -R8-C(NR9)SR9, -R8-S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -R8-S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)C(O)R10, -R8-N(R9)C(O)OR10, -R8-N(R9)C(O)SR10, -R8-N(R9)C(NR9)SR10, -R8-N(R9)C(S)SR10, -R8-N(R9)C(O)N(R9)2, -R8-N(R9)C(NR9)N(R9)2, -R8-N(R9)C(S)N(R9)2, -R8-N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-OC(O)R10, -R8-OC(NR9)R10, -R8-OC(S)R10, -R8-OC(O)OR10, -R8-OC(NR9)OR10, -R8-OC(S)OR10, -R8-OC(O)SR9, -R8-OC(O)N(R9)2, -R8-OC(NR9)N(R9)2, -R8-OC(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)R9, -R8-C(O)-R11-C(S)R9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)R9, -R8-C(O)-R11-C(O)OR9, -R8-C(O)-R11-C(S)OR9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)OR9, -R8-C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)SR9, -R8-C(O)-R11-C(S)SR9 и -R8-C(O)-R11-C(NR9)SR9;

R6 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;

R7 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, -OR14, -SR14, -S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, -C(NR14)R14, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(NR14)OR14, -C(O)N(R14)2, -C(S)N(R14)2, -C(NR14)N(R14)2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, -C(NR14)SR14, -S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -S(O)tN(R14)C(O)R15 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -N(R14)C(O)R15, -N(R14)C(O)OR15, -N(R14)C(O)SR15, -N(R14)C(NR14)SR15, -N(R14)C(S)SR15, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)C(NR14)N(R14)2, -N(R14)C(S)N(R14)2, -N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R15, -OC(NR14)R15, -OC(S)R15, -OC(O)OR15, -OC(NR14)OR15, -OC(S)OR15, -OC(O)SR14, -OC(O)N(R14)2, -OC(NR14)N(R14)2, -OC(S)N(R14)2, -C(O)-R16-C(O)R14, -C(O)-R16-C(S)R14, -C(O)-R16-C(NR14)R14, -C(O)-R16-C(O)OR14, -C(O)-R16-C(S)OR14, -C(O)-R16-C(NR14)OR14, -C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -C(O)-R16-C(O)SR14, -C(O)-R16-C(S)SR14 и -C(O)-R16-C(NR14)SR14;

или R7 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, диоксо, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R13-OR14, -R13-SR14, -R13-S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-N(R14)2, -R13-CN, -R13-C(O)R14, -R13-C(S)R14, -R13-C(NR14)R14, -R13-C(O)OR14, -R13-C(S)OR14, -R13-C(NR14)OR14, -R13-C(O)N(R14)2, -R13-C(S)N(R14)2, -R13-C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)SR14, -R13-C(S)SR14, -R13-C(NR14)SR14, -R13-S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -R13-S(O)tN(R14)C(O)R15 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-N(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)OR15, -R13-N(R14)C(O)SR15, -R13-N(R14)C(NR14)SR15, -R13-N(R14)C(S)SR15, -R13-N(R14)C(O)N(R14)2) -R13-N(R14)C(NR14)N(R14)2, -R13-N(R14)C(S)N(R14)2, -R13-N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-OC(O)R15, -R13-OC(NR14)R15, -R13-OC(S)R15, -R13-OC(O)OR15, -R13-OC(NR14)OR15, -R13-OC(S)OR15, -R13-OC(O)SR14, -R13-OC(O)N(R14)2, -R13-OC(NR14)N(R14)2, -R13-OC(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)R14, -R13-C(O)-R16-C(S)R14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)R14, -R13C(O)-R16-C(O)OR14, -R13-C(O)-R16-C(S)OR14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)OR14, -R13-C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)SR14, -R13-C(O)-R16-C(S)SR14 и -R13-C(O)-R16-C(NR14)SR14;

где каждый R8 и R13 независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;

где каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R10 и R15 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;

где каждый R11 и R16 независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь; и

в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (II):

где

R2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR9, -SR9, -N(R9)2, -C(O)OR9 или -C(O)N(R9)2;

R3 независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

R4 представляет собой водород; -C(O)R9 или -S(O)2R9;

или R4 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, нитро, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C(NR9)N(R9)2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR10, -N(R9)C(O)SR10, -N(R9)C(NR9)SR10, -N(R9)C(S)SR10, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(NR9)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, -OC(NR9)OR10, -OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC(O)N(R9)2, -OC(NR9)N(R9)2, -OC(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)R9, -C(O)-R11-C(S)R9, -C(O)-R11-C(NR9)R9, -C(O)-R11-C(O)OR9, -C(O)-R11-C(S)OR9, -C(O)-R11-C(NR9)OR9, -C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)SR9, -C(O)-R11-C(S)SR9 и -C(O)-R11-C(NR9)SR9;

или R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R8-OR9, -R8-SR9, -R8-S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C(NR9)R9, -R8-C(O)OR9, -R8-C(S)OR9, -R8-C(NR9)OR9, -R8-C(O)N(R9)2, -R8-C(S)N(R9)2, -R8-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, -R8-C(NR9)SR9, -R8-S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -R8-S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)C(O)R10, -R8-N(R9)C(O)OR10, -R8-N(R9)C(O)SR10, -R8-N(R9)C(NR9)SR10, -R8-N(R9)C(S)SR10, -R8-N(R9)C(O)N(R9)2, -R8-N(R9)C(NR9)N(R9)2, -R8-N(R9)C(S)N(R9)2, -R8-N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-OC(O)R10, -R8-OC(NR9)R10, -R8-OC(S)R10, -R8-OC(O)OR10, -R8-OC(NR9)OR10, -R8-OC(S)OR10, -R8-OC(O)SR9, -R8-OC(O)N(R9)2, -R8-OC(NR9)N(R9)2, -R8-OC(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)R9, -R8-C(O)-R11-C(S)R9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)R9, -R8-C(O)-R11-C(O)OR9, -R8-C(O)-R11-C(S)OR9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)OR9, -R8-C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)SR9, -R8-C(O)-R11-C(S)SR9 и -R8-C(O)-R11-C(NR9)SR9;

R5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(O)R9 или -S(O)2R9;

R6 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;

R7 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -OR14, -SR14, -S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, -C(NR14)R14, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(NR14)OR14, -C(O)N(R14)2, -C(S)N(R14)2, -C(NR14)N(R14)2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, -C(NR14)SR14, -S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -S(O)tN(R14)C(O)R15 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -N(R14)C(O)R15, -N(R14)C(O)OR15, -N(R14)C(O)SR15, -N(R14)C(NR14)SR15, -N(R14)C(S)SR15, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)C(NR14)N(R14)2, -N(R14)C(S)N(R14)2, -N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R15, -OC(NR14)R15, -OC(S)R15, -OC(O)OR15, -OC(NR14)OR15, -OC(S)OR15, -OC(O)SR14, -OC(O)N(R14)2, -OC(NR14)N(R14)2, -OC(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)R14, -R13-C(O)-R16-C(S)R14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)R14, -R13C(O)-R16-C(O)OR14, -R13-C(O)-R16-C(S)OR14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)OR14, -R13-C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)SR14, -R13-C(O)-R16-C(S)SR14 и -R13-C(O)-R16-C(NR14)SR14;

или R7 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, диоксо, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R13-OR14, -R13-SR14, -R13-S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-N(R14)2, -R13-CN, -R13-C(O)R14, -R13-C(S)R14, -R13-C(NR14)R14, -R13-C(O)OR14, -R13-C(S)OR14, -R13-C(NR14)OR14, -R13-C(O)N(R14)2, -R13-C(S)N(R14)2, -R13-C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)SR14, -R13-C(S)SR14, -R13-C(NR14)SR14, -R13-S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -R13-S(O)tN(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)OR15, -R13-N(R14)C(O)SR15, -R13-N(R14)C(NR14)SR15, -R13-N(R14)C(S)SR15, -R13-N(R14)C(O)N(R14)2, -R13-N(R14)C(NR14)N(R14)2, -R13-N(R14)C(S)N(R14)2) -R13-N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-OC(O)R15, -R13-OC(NR14)R15, -R13-OC(S)R15, -R13-OC(O)OR15, -R13-OC(NR14)OR15, -R13-OC(S)OR15, -R13-OC(O)SR14, -R13-OC(O)N(R14)2, -R13-OC(NR14)N(R14)2, -R13-OC(S)N(R14)2 -R13-C(O)-R16-C(O)R14, -R13-C(O)-R16-C(S)R14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)R14, -R13C(O)-R16-C(O)OR14, -R13-C(O)-R16-C(S)OR14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)OR14, -R13-C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, R13-C(O)-R16-C(O)SR14, -R13-C(O)-R16-C(S)SR14 и -R13-C(O)-R16-C(NR14)SR14;

где каждый R8 и R13 независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;

где каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R10 и R15 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и

где каждый R11 и R16 независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь;

в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.

В другом виде осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (III):

где

R1 независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR9, -SR9, -N(R9)2, -C(O)OR9 или -C(O)N(R9)2;

R3 независимо представляет собой водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

R4 представляет собой водород; -C(O)R9 или -S(O)2R9;

или R4 представляет собой алкил, алкенил или алкинил необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, нитро, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C(NR9)N(R9)2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR10, -N(R9)C(O)SR10, -N(R9)C(NR9)SR10, -N(R9)C(S)SR10, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(NR9)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, -OC(NR9)OR10, -OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC(O)N(R9)2, -OC(NR9)N(R9)2, -OC(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)R9, -C(O)-R11-C(S)R9, -C(O)-R11-C(NR9)R9, -C(O)-R11-C(O)OR9, -C(O)-R11-C(S)OR9, -C(O)-R11-C(NR9)OR9, -C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)SR9, -C(O)-R11-C(S)SR9 и -C(O)-R11-C(NR9)SR9;

или R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R8-OR9, -R8-SR9, -R8-S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C(NR9)R9, -R8-C(O)OR9, -R8-C(S)OR9, -R8-C(NR9)OR9, -R8-C(O)N(R9)2, -R8-C(S)N(R9)2, -R8-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, -R8-C(NR9)SR9, -R8-S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -R8-S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)C(O)R10, -R8-N(R9)C(O)OR10, -R8-N(R9)C(O)SR10, -R8-N(R9)C(NR9)SR10, -R8-N(R9)C(S)SR10, -R8-N(R9)C(O)N(R9)2, -R8-N(R9)C(NR9)N(R9)2, -R8-N(R9)C(S)N(R9)2, -R8-N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-OC(O)R10, -R8-OC(NR9)R10, -R8-OC(S)R10, -R8-OC(O)OR10, -R8-OC(NR9)OR10, -R8-ОC(S)OR10, -R8-OC(O)SR9, -R8-OC(O)N(R9)2, -R8-OC(NR9)N(R9)2, -R8-OC(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)R9, -R8-C(O)-R11-C(S)R9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)R9, -R8-C(O)-R11-C(O)OR9, -R8-C(O)-R11-C(S)OR9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)OR9, -R8-C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)SR9, -R8-C(O)-R11-C(S)SR9 и -R8-C(O)-R11-C(NR9)SR9;

R5 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, -C(O)R9 или -S(O)2R9;

или R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, нитро, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C(NR9)N(R9)2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR10, -N(R9)C(O)SR10, -N(R9)C(NR9)SR10, -N(R9)C(S)SR10, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(NR9)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, -OC(NR9)OR10, -OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC(O)N(R9)2, -OC(NR9)N(R9)2, -OC(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)R9, -C(O)-R11-C(S)R9, -C(O)-R11-C(NR9)R9, -C(O)-R11-C(O)OR9, -C(O)-R11-C(S)OR9, -C(O)-R11-C(NR9)OR9, -C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)SR9, -C(O)-R11-C(S)SR9 и -C(O)-R11-C(NR9)SR9;

R6 представляет собой водород, алкил или необязательно замещенный алкил;

R7 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -OR14, -SR14, -S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, -C(NR14)R14, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(NR14)OR14, -C(O)N(R14)2, -C(S)N(R14)2, -C(NR14)N(R14)2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, -C(NR14)SR14, -S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -S(O)tN(R14)C(O)R15 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -N(R14)C(O)R15, -N(R14)C(O)OR15, -N(R14)C(O)SR15, -N(R14)C(NR14)SR15, -N(R14)C(S)SR15, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)C(NR14)N(R14)2, -N(R14)C(S)N(R14)2, -N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R15, -OC(NR14)R15, -OC(S)R15, -OC(O)OR15, -OC(NR14)OR15, -OC(S)OR15, -OC(O)SR14, -OC(O)N(R14)2, -OC(NR14)N(R14)2, -OC(S)N(R14)2, -C(O)-R16-C(O)R14, -C(O)-R16-C(S)R14, -C(O)-R16-C(NR14)R14, C(O)-R16-C(O)OR14, -C(O)-R16-C(S)OR14, -C(O)-R16-C(NR14)OR14, -C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -C(O)-R16-C(O)SR14, -C(O)-R16-C(S)SR14 и -C(O)-R16-C(NR14)SR14;

или R7 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, диоксо, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R13-OR14, -R13-SR14, -R13-S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-N(R14)2, -R13-CN, -R13-C(O)R14, -R13-C(S)R14, -R13-C(NR14)R14, -R13-C(O)OR14, -R13-C(S)OR14, -R13-C(NR14)OR14, -R13-C(O)N(R14)2, -R13-C(S)N(R14)2, -R13-C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)SR14, -R13-C(S)SR14, -R13-C(NR14)SR14, -R13-S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -R13-S(O)tN(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)OR15, -R13-N(R14)C(O)SR15, -R13-N(R14)C(NR14)SR15, -R13-N(R14)C(S)SR15, -R13-N(R14)C(O)N(R14)2, -R13-N(R14)C(NR14)N(R14)2, -R13-N(R14)C(S)N(R14)2, -R13-N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-OC(O)R15, -R13-OC(NR14)R15, -R13-OC(S)R15, -R13-OC(O)OR15, -R13-OC(NR14)OR15, -R13-OC(S)OR15, -R13-OC(O)SR14, -R13-OC(O)N(R14)2, -R13-OC(NR14)N(R14)2, -R13-OC(S)N(R14)2 -R13-C(O)-R16-C(O)R14, -R13-C(O)-R16-C(S)R14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)R14, -R13C(O)-R16-C(O)OR14, -R13-C(O)-R16-C(S)OR14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)OR14, -R13-C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)SR14, -R13-C(O)-R16-C(S)SR14 и -R13-C(O)-R16-C(NR14)SR14;

где каждый R8 и R13 независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;

где каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R10 и R15 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; и

где каждый R11 и R16 независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь;

в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.

В другом виде осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (IV):

где

R1 и R2 независимо представляют собой каждый водород, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -OR9, -SR9, -N(R9)2, -C(O)OR9 или -C(O)N(R9)2;

R4 представляет собой водород;

или R4 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, нитро, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C(NR9)N(R9)2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR10, -N(R9)C(O)SR10, -N(R9)C(NR9)SR10, -N(R9)C(S)SR10, -N(R9)C(O)N(R9)2, -N(R9)C(NR9)N(R9)2, -N(R9)C(S)N(R9)2, -N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, -OC(NR9)OR10, -OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC(O)N(R9)2, -OC(NR9)N(R9)2, -OC(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)R9, -C(O)-R11-C(S)R9, -C(O)-R11-C(NR9)R9, -C(O)-R11-C(O)OR9, -C(O)-R11-C(S)OR9, -C(O)-R11-C(NR9)OR9, -C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -C(O)-R11-C(O)SR9, -C(O)-R11-C(S)SR9 и -C(O)-R11-C(NR9)SR9;

или R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R8-OR9, -R8-SR9, -R8-S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C(NR9)R9, -R8-C(O)OR9, -R8-C(S)OR9, -R8-C(NR9)OR9, -R8-C(O)N(R9)2, -R8-C(S)N(R9)2, -R8-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, -R8-C(NR9)SR9, -R8-S(O)tOR9 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)N=C(R9)2, -R8-S(O)tN(R9)C(O)R10 (где t равно 1 или 2), -R8-S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2 (где t равно 1 или 2), -R8-N(R9)C(O)R10, -R8-N(R9)C(O)OR10, -R8-N(R9)C(O)SR10, -R8-N(R9)C(NR9)SR10, -R8-N(R9)C(S)SR10, -R8-N(R9)C(O)N(R9)2, -R8-N(R9)C(NR9)N(R9)2, -R8-N(R9)C(S)N(R9)2, -R8-N(R9)S(O)tR10 (где t равно 1 или 2), -R8-OC(O)R10, -R8-OC(NR9)R10, -R8-OC(S)R10, -R8-OC(O)OR10, -R8-OC(NR9)OR10, -R8-OC(S)OR10, -R8-OC(O)SR9, -R8-OC(O)N(R9)2, -R8-OC(NR9)N(R9)2, -R8-OC(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)R9, -R8-C(O)-R11-C(S)R9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)R9, -R8-C(O)-R11-C(O)OR9, -R8-C(O)-R11-C(S)OR9, -R8-C(O)-R11-C(NR9)OR9, -R8-C(O)-R11-C(O)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(S)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(NR9)N(R9)2, -R8-C(O)-R11-C(O)SR9, -R8-C(O)-R11-C(S)SR9 и -R8-C(O)-R11-C(NR9)SR9;

R6 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;

каждый R7 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -OR14, -SR14, -S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, -C(NR14)R14, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C(NR14)OR14, -C(O)N(R14)2, -C(S)N(R14)2, -C(NR14)N(R14)2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, -C(NR14)SR14, -S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -S(O)tN(R14)C(O)R15, -N(R14)C(O)R15, -N(R14)C(O)OR15, -N(R14)C(O)SR15, -N(R14)C(NR14)SR15, -N(R14)C(S)SR15, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)C(NR14)N(R14)2, -N(R14)C(S)N(R14)2, -N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -OC(O)R15, -OC(NR14)R15, -OC(S)R15, -OC(O)OR15, -OC(NR14)OR15, -OC(S)OR15, -OC(O)SR14, -OC(O)N(R14)2, -OC(NR14)N(R14)2, -OC(S)N(R14)2, -C(O)-R16-C(O)R14, -C(O)-R16-C(S)R14, -C(O)-R16-C(NR14)R14, -C(O)-R16-C(O)OR14, -C(O)-R16-C(S)OR14, -C(O)-R16-C(NR14)OR14, -C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -C(O)-R16-C(O)SR14, -C(O)-R16-C(S)SR14 и -C(O)-R16-C(NR14)SR14;

или каждый R7 представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил, где каждый является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, нитро, диоксо, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного циклоалкенилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкенила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероаралкила, необязательно замещенного гетероаралкенила, -R13-OR14, -R13-SR14, -R13-S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-N(R14)2, -R13-CN, -R13-C(O)R14, -R13-C(S)R14, -R13-C(NR14)R14, -R13-C(O)OR14, -R13-C(S)OR14, -R13-C(NR14)OR14, -R13-C(O)N(R14)2, -R13-C(S)N(R14)2, -R13-C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)SR14, -R13-C(S)SR14, -R13-C(NR14)SR14, -R13-S(O)tOR14 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N(R14)2 (где t равно 1 или 2), -R13-S(O)tN(R14)N=C(R14)2, -R13-S(O)tN(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)R15, -R13-N(R14)C(O)OR15, -R13-N(R14)C(O)SR15, -R13-N(R14)C(NR14)SR15, -R13-N(R14)C(S)SR15, -R13-N(R14)C(O)N(R14)2, -R13-N(R14)C(NR14)N(R14)2, -R13-N(R14)C(S)N(R14)2, -R13-N(R14)S(O)tR15 (где t равно 1 или 2), -R13-OC(O)R15, -R13-OC(NR14)R15, -R13-OC(S)R15, -R13-OC(O)OR15, -R13-OC(NR14)OR15, -R13-OC(S)OR15, -R13-OC(O)SR14, -R13-OC(O)N(R14)2) -R13-OC(NR14)N(R14)2, -R13-OC(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)R14, -R13-C(O)-R16-C(S)R14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)R14, -R13C(O)-R16-C(O)OR14, -R13-C(O)-R16-C(S)OR14, -R13-C(O)-R16-C(NR14)OR14, -R13-C(O)-R16-C(O)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(S)N(R14)2, -R13-C(O)-R16C(NR14)N(R14)2, -R13-C(O)-R16-C(O)SR14, -R13-C(O)-R16-C(S)SR14 и -R13-C(O)-R16-C(NR14)SR14;

где каждый R8 и R13 независимо представляет собой одинарную связь, необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкенилeновую цепь;

где каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила; или два R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

где каждый R10 и R15 независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероаралкила;

где каждый R11 и R16 независимо представляет собой необязательно замещенную неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь или необязательно замещенную неразветвленную и разветвленную алкениленовую цепь; и

R32 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

в виде его отдельного изомера, смеси изомеров или в виде рацемической смеси изомеров, или в виде сольвата или полиморфа, или в виде пролекарства или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Указанные соединения могут связываться с одним или более стероидными ядерными рецепторами с высоким сродством и модулировать их активность. Такие соединения показывают EC50 или IC50 обычно менее 10 мкМ, а в некоторых вариантах менее примерно 1 мкМ, 0,5 мкМ, 250 нМ, 100 нМ или 50 нМ. В одном виде соединения по настоящему изобретению избирательны по отношению к конкретному ядерному рецептору, т.е. по меньшей мере в 10 или, в других видах, по меньшей мере в 100 раз (при определении любым из методов анализа in vitro, раскрытых в данном описании) более эффективны в связывании с требуемым стероидным ядерным рецептором, чем с любым другим стероидным рецептором.

Представляют интерес также любые фармацевтически приемлемые производные раскрытых в данном описании соединений, включающие без какого-либо ограничения соли, сложные эфиры, енольные простые эфиры, енольные сложные эфиры, сольваты, гидраты, полиморфы и пролекарства описанных соединений. В соответствии с другим вариантом предлагаются способы применения раскрытых в данном описании соединений и композиций, или их фармацевтически приемлемых производных, для местного или системного лечения или профилактики болезней, расстройств и состояний у людей и животных, на которые, как указано в данном описании, оказывают модулирующее или какое-либо иное воздействие один или более стероидных ядерных рецепторов или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов.

Предлагаются также фармацевтические композиции, изготовленные в форме, необходимой для введения подходящими способом и средством, которые содержат эффективные концентрации одного или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых производных и по крайней мере одно фармацевтическое вещество: носитель, наполнитель, связывающее вещество, разбавитель, разрыхляющее вещество, смазывающее вещество, скользящее вещество, подслащивающее вещество или корригент. Указанные фармацевтические композиции доставляют количество лекарственного вещества, эффективное для лечения, предупреждения или ослабления одного или более симптомов болезни или расстройства, на которые оказывают модулирующее или какое-либо иное воздействие один или более стероидных ядерных рецепторов или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов. Указанные болезни или расстройства включают без какого-либо ограничения:

а) болезни или расстройства, связанные с избытком или недостатком лигандов стероидных рецепторов или активностью стероидных рецепторов, включающие, например, болезнь Аддисона, синдром Кушинга, синдром Конна, синдром Тернера, заместительную гормонотерапию, менопаузу, гипогонадизм, соматопаузу, андропаузу и виропаузу;

b) болезни или расстройства, относящиеся к раку, включающие гормонзависимые злокачественные опухоли, такие как рак молочной железы (патент США № 6306832), рак предстательной железы (патент США № 5656651), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (патент США № 5656651), рак яичника, рак эндометрия (патент США № 6593322), лейкоз (патент США № 6696459) и лимфома (патент США № 6667299);

c) болезни или расстройства, имеющие отношение к бесплодию, включающие эндометриоз, контроль менструации, дисфункциональное маточное кровотечение, дисменорею, менингиомы, лейомиомы (фибромы матки), стимуляцию родов (патент США № 6358947; патент США № 5843933) и применение модуляторов мужского и женского бесплодия (например, контрацептивов или контрагестационных средств);

e) болезни или расстройства, имеющие отношение к метаболическим синдромам, включающие синдром X, гипергликемию, нечувствительность к инсулину, диабет, ожирение, накопление или распределение жира, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, гиперинсулинемию, атеросклероз и гиперурикемию (патент США № 6699893, патент США № 6680310; патент США № 6593480; заявка на патент США № 2003/0028910);

f) болезни или расстройства, связанные с дисфункцией костей или хрящей, включающие остеопороз, хрупкость, пониженную плотность костей и гиперкальцемию (патент США №6686351; патент США № 6660468; заявка к патенту США № 2002/0187953);

g) воспалительные болезни или расстройства, связанные с дисфункцией иммунной системы, включающие иммунодефицит, иммуномодуляцию, аутоиммунные заболевания, отторжение тканей, заживление раны, аллергии, воспалительную болезнь кишечника, красную волчанку, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, астму и ринит (патент США №6699893; патент США № 6380223; патент США №6716829);

h) болезни или расстройства, имеющие отношение к когнитивной дисфункции, включающие психоз, расстройство познавательной способности, расстройство настроения, тревожное расстройство, личностное расстройство и болезнь Паркинсона, и болезнь Альцгеймера (патент США № 6620802; патент США № 6734211);

i) болезни или расстройства, связанные с высоким кровяным давлением, включающие удерживание жидкостей, отек, сердечно-сосудистую болезнь и гипертонию (патент США № 6608047);

j) болезни или расстройства, относящиеся к болезни сердца, включающие ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, систолическое нарушение, диастолическое нарушение, некроз миокарда, легочную венозную гиперемию, предсердную фибрилляцию, инфаркт миокарда, фиброз миокарда и хроническую сердечную недостаточность (патент США № 6716829; патент США № 6391867);

k) болезни или расстройства, относящиеся к почечной болезни, включающие диабетическую нефропатию, хронический громелуронефрит, поликистозную болезнь почки, недиабетическую нефропатию и хроническую болезнь почки (патент США № 6716829; патент США № 6391867);

l) болезни или расстройства, связанные с фиброзом (патент США № 6716829; патент США № 6391867);

m) болезни или расстройства, связанные с эпидермальной дисфункцией, включающие акне, гирсутизм, алопецию и атрофию кожи;

n) болезни или расстройства, имеющие отношение к гипотрофии мышц, низкой мышечной массе, интенсивности обмена веществ и плохому отношению мышечной массы к жиру.

Предлагаются также способы модулирования одного или более стероидных ядерных рецепторов в клетке, ткани или всем организме с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений. Такие способы включают также способы контрацепции, способы регуляции роста волос, способы регуляции мышечной массы, способы индуцирования снижения массы тела, способы регуляции отложения или распределения жира, способы стимуляции интенсивности обмена веществ, способы изменения отношения мышечной массы к жиру, способы регуляции образования и роста эпидермальной ткани, способы регуляции когнитивной функции, способы регуляции электролитного баланса, способы регуляции кровяного давления и способы регуляции иммунологической функции.

В данном описании рассматриваются также способы комбинированной терапии с использованием одного или более соединений или композиций по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых производных указанных соединений в сочетании с широким кругом способов комбинированной терапии для лечения болезней и расстройств, описанных выше. Таким образом, предлагаемые соединения и их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтически активными средствами для лечения указанных в данном описании болезней и расстройств.

В одном из вариантов указанные дополнительные фармацевтические средства включают одно или несколько из следующих средств: ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензина II, противоопухолевые средства, антикоагулянты, противоаритмические средства, противовоспалительные средства, бета-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, липид-модулирующие средства, антагонисты цитокинов, лекарственные препараты из наперстянки, диуретики, блокаторы эндотелина, эритропоэтин, вазодилаторы и средства, снижающие уровень глюкозы.

Предлагаемые соединения или композиции по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемые производные указанных соединений вводят одновременно, до или после введения одного или нескольких указанных выше средств. Предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и одно или несколько указанных выше средств.

При осуществлении указанных способов пациенту с подлежащими лечению симптомами болезни или расстройства вводят эффективные количества соединений или композиций, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, которые изготавливают в форме, подходящей для системной доставки, включающей парентеральную, пероральную или внутривенную доставку, или для местного применения. Количество является эффективным, когда обеспечивает ослабление или устранение одного или более симптомов болезней или расстройств.

Предлагаются также изделия, содержащие соединение или композицию по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемое производное указанного соединения, упаковка и этикета, на которой указано, что соединение или композиция или фармацевтически приемлемое производное указанного соединения применяют для модулирования активности стероидного ядерного рецептора или для лечения, предупреждения или ослабления одного или более симптомов болезней или расстройств, опосредованных стероидными ядерными рецепторами, или болезней или расстройств, к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

А. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если нет иного определения, все технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют значение, обычно понятное специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации во всей их полноте включены в данное описание путем ссылки. В случае, когда существует много определений для использованного в данном описании термина, преимущественными определениями являются, если не указано иное, те, которые представлены в данном разделе.

«Алкил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, не имеет ненасыщенности, содержит от одного до десяти углеродных атомов и присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (трет-бутилу) и тому подобному.

«Алкенил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, имеет по крайней мере одну двойную связь, содержит от двух до десяти углеродных атомов и присоединен к остальной части молекулы одинарной или двойной связью, например этенилу, проп-1-енилу, бут-1-енилу, пент-1-енилу, пента-1,4-диенилу и тому подобному.

«Алкинил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной углеводородной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, имеет по крайней мере одну тройную связь, содержит от двух до десяти углеродных атомов и присоединен к остальной части молекулы одинарной или тройной связью, например этинилу, проп-1-инилу, бут-1-инилу, пент-1-инилу, пент-3-инилу и тому подобному.

«Алкилен» и «алкиленовая цепь» относятся к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, которая состоит только из атомов углерода и водорода, не имеет ненасыщенности и содержит от одного до восьми углеродных атомов, например метилену, этилену, пропилену, н-бутилену и тому подобному. Алкиленовая цепь может быть присоединена к остальной части молекулы через любые два атома углерода в цепи.

«Алкенилен» или «алкениленовая цепь» относится к ненасыщенному двухвалентному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, содержит от одного до восьми углеродных атомов и в котором ненасыщенность присутствует только в виде двойных связей, причем двойная связь может существовать между любыми двумя углеродными атомами в цепи, например этенилену, проп-1-енилену, бут-2-енилену и тому подобному. Алкениленовая цепь может быть присоединена к остальной части молекулы через любые два атома углерода в цепи.

«Алкокси» относится к радикалу, имеющему формулу -OR, где R представляет собой алкил или галогеналкил. «Необязательно замещенный алкокси» относится к радикалу, имеющему формулу -OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный в данном описании.

«Алкинилен» или «алкиниленовая цепь» относится к ненасыщенному двухвалентному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, который состоит только из атомов углерода и водорода, содержит от одного до восьми углеродных атомов и в котором ненасыщенность присутствует только в виде тройных связей, причем тройная связь может существовать между любыми двумя углеродными атомами в цепи, например этинилену, проп-1-инилену, бут-2-инилену, пент-1-инилену, пент-3-инилену и тому подобному. Алкиниленовая цепь может быть присоединена к остальной части молекулы через любые два атома углерода в цепи.

При использовании в данном описании «амидино» относится к радикалу, имеющему формулу -C(=NR)N(R')R”, где R, R' и R” независимо представляют собой каждый водород или алкил.

«Амино» относится к радикалу, имеющему формулу -NR'R”, где R' и R” независимо представляют собой каждый водород, алкил или галогеналкил. «Необязательно замещенный амино» относится к радикалу, имеющему формулу -NR'R”, где из R' и R” один или оба представляют собой необязательно замещенный алкил, определенный в данном описании.

«Андрогеновый рецептор» или «AR» относится ко всем изоформам, вариантам сплайсинга и формам полиморфизма ядерных рецепторов млекопитающих. Репрезентативные формы включают человека (Gene Bank Accession Number, P10275), крысу (Gene Bank Accession Number P15207), мышь (Gene Bank Accession Number P19091) и кролика (Gene Bank Accession Number P49699).

«Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента» или «ингибиторы АПФ (ACE)» относится к факторам, действие которых уменьшает превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Репрезентативная группа ингибитров АПФ включает следующие соединения: AB-103, анковенин, беназеприлат, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL-242817, CV-5975, Экватен, EU-4865, EU-4867, EU-5476, фороксимитин, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, 15B2, индолаприл, кетометилмочевины, KRI 177, KRI 230, L-681176, либензаприл, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, мовелтиприл, MS-41, никотианамин, пентоприл, фенацеин, пивоприл, рентиаприл, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH-0399, ROO-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, S-8308, SA-291, спираприлат, SQ-26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Синекор, утибаприл, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Yissum P-0154, забициприл, Asahi Brewery AB-47, алатриоприл, BMS 182657, Asahi Chemical C-111, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, миксанприл, Прентил, зофеноприлат, 1-(-(1-карбокси-6-(4-пиперидинил)гексил)амино)-1-оксопропилоктагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Физонс FPL-66564, индаприл, Marion Merrell Dow MDL-100240, периндоприлат и Servier S-5590, алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазин ацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл. Группа ингибиторов АПФ, представляющая большой интерес, включает следующие соединения: алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазин ацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.

«Блокаторы ангиотензина II» или «антагонисты АТ1» относится к факторам, действие которых снижает связывание ангиотензина II c рецептором ангиотензина II. Представляющая большой интерес группа антагонистов АТ1 включает следующие соединения: Атаканд (кандезартана цилексетил), Авапро (ирбезартан), Козаар (лозартан), Диован (валзартан), Микардис (телмизартан) и Теветен (эпрозартана мезилат).

«Противоопухолевые средства» относятся к антиметаболитам (например, 5-фторурацил, метотрексат, флударабин), средствам против микротрубочек (например, винка-алкалоиды, такие, как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитаксел, досетаксел), алкилирующим средствам (например, циклофосфамид, мелфалан, кармустин, нитрозомочевины, такие как бисхлорэтилнитрозмочевина и гидроксимочевина), платиносодержащим средствам (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, JM-216, Cl-973), антрациклинам (например, доксрубицин, даунорубицин), противоопухолевым антибиотикам (например, митомицин, идарубицин, адриамицин, дауномицин), ингибиторам топоизомеразы (например, этопозид, камптотецины) или любым другим цитотоксическим средствам (эстрамустина фосфат, преднимустин), гормонам или агонистам, антагонистам, частичным агонистам или частичным антагонистам гормонов и радиационному лечению.

«Антикоагулянты» относится к факторам, действие которых снижает свертывающую способность крови. Примеры, доступные в США, включают без ограничения фирменные названия: Кумадин (варфарин) и Мирадон (анизинидион).

«Противоаритмические средства» относятся к факторам, действие которых уменьшает аномальные сердечные ритмы. Примеры, доступные в США, включают без ограничения фирменные названия: Бетапак (соталол), Кардизем (дилтиазем), Кордарон (амиодарон), Ковера (верапамил), Индерал (пропранолол), Изоптин (верапамил), Пакерон (амиодарон), Этмозин (морицизин), Лопрессор (метопролол), Мекситил (мексилетин), Норпак (дизопирамид), Проканбид (прокаинамид), Пронестил (прокаинамид), Хинанглют Дура-табс (хинидина глюконат), Хинидекс Экстентабс (хинидина сульфат), Ритмол (пропафенон), Тамбокор (флекаинид), Тенормин (атенолол), Тиазак (дилтиазем), Тикозин (дофетилид), Тонокард (токаинид) и Топрол XL (метопролол).

«Противовоспалительные средства» относятся к ингибиторам матриксной металлопротеиназы, ингибиторам провоспалительных цитокинов (например, анти-TNF молекулы, TNF растворимые рецепторы и IL1), нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам (NSAID), таким как ингибиторы простагландинсинтазы (например, холина магнийсалицилат, салицилалициклическая кислота), ингибиторам COX-1 или COX-2 или агонистам глюкокортикоидных рецепторов, таким как кортикостероиды, метилпреднизон, преднизон или кортизон.

«Арил» относится к радикалу карбоциклической системе циклов, где по крайней мере один из циклов является ароматическим. Арил может быть полностью ароматическим, примерами которого являются фенил, нафтил, антраценил, аценафтиленил, азуленил, флуоренил, инденил и пиренил. Арил может также содержать ароматический цикл в сочетании с неароматическим циклом, примерами чего являются аценафен, инден и флуорен.

«Аралкил» относится к радикалу формулы -RaRb, где Ra представляет собой определенный выше алкильный радикал, замещенный арильным радикалом Rb, определенным выше, например бензилу. И алкильный, и арильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как указано в данном описании.

«Аралкокси» относится к радикалу формулы -ОRaRb, где RaRb является аралкильным радикалом, определенным выше. И алкильный, и арильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как указано в данном описании.

«Атеросклероз» относится к процессу, в результате которого во внутренней выстилке стенки артерии образуются бляшки, что приводит к атеросклеротическим сердечно-сосудистым болезням. Атеросклеротические сердечно-сосудистые болезни могут быть диагностированы врачами, практикующими в соответствующих областях медицины, и включают без ограничения рестеноз, коронарную болезнь сердца (известную также как болезнь коронарных артерий сердца или ишемическая болезнь сердца), сосудистую болезнь головного мозга, включающую ишемический удар, многоинфарктную деменцию, и болезнь периферических сосудов, включающую перемежающуюся хромоту и эректильную дисфункцию.

«Бета-блокаторы» относятся к факторам, действие которых снижает активность симпатической нервной системы. Действие бета-блокаторов обычно избирательно блокирует β-адренергический рецептор, но в некоторых случаях блокирует также активность α1-адренорецептора. Типичные примеры бета-блокаторов включают следующие: Асс 9369, АМО-140, ацебутолол, алпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, буциндолол, бунитролол, бутофилолол, бетаксолол, капсинолол, каразолол, СР-331684, картеолол, карведилол, целипролол, клоранолол, дипрафенон, эрсентилид, эсмолол, эспролол, Fr-172516, инденолол, ISV-208, L-653328, лабеталол, ланиолол, левобунолол, LM-2616, левопролол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, надолол, небиволол, нифеналол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, S-атенолол, SB-226552, SR-58894А, SR-59230А, талинолол, тертатолол, тилисолол, тимолол, Топрол, TZC-5665, UK-1745, ксамотерол и вискенит и YM-430. Группа бета-блокаторов, представляющая большой интерес, включает следующие соединения: Бетапак (соталол), Блокадрен (тимолол), Бревиблок (эсмолол), Картрол (картеолол), Корег (карведилол), Коргард (надолол), Индерал (пропранолол), Индерал-LA (пропранолол), Керлон (бетаксолол), Леватол (пенбутолол), Лопрессор (метопролол), Нормодин (лабеталол), Сектрал (ацебутолол), Тенормин (атенолол), Топрол-XL (метопролол), Трандат (лабеталол), Вискен (пиндолол) и Зебета (бисопролол).

«Антагонисты кальциевых каналов» или «блокаторы кальциевых каналов» относятся к факторам, действие которых снижает активность кальциевых каналов. Примеры включают без ограничения: Адалат (нифедипин), Калан (верапамил), Карден (никардипин), Кардизем (дилтиазем), Кардизем-CD (дилтиазем), Кардизем-SR (дилтиазем), Картиа (дилтиазем), Ковера-HS (верапамил), Дилакор-XR (дилтиазем), Дилтиа-XT (дилтиазем), ДинаЦирк (израдипин), Изоптин (верапамил), Лотрел (амлодипин), Нимотоп (нимодипин), Норваск (амплодипин), Плендил (фелодипин), Прокардиа (нифедипин), Прокардиа-XL (нифедипин), Сулар (низолдипин), Текзем, Тиамат (дилтиазем), Тиазак (дилтиазем), Васкор (бепридил), Верелан (верапамил), аранидипин, атосибан, барнидипин, буфломедил, цилнидипин, докозагексаеновая кислота, эфонидипин HCl, фазудил, израдипин, лацидипин, лерканидипин, ломеризин, манидипин, нифелан, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, бепридил HCl, NS-7, NW-1015, SB-237376, SL-34.0829-08, теродилин, R-верапамил, бисарамил, CAI, ипеноксазон, JTV-519, S-312d, SD-3212, тамоларизин, TA-993, винтоперол, YM-430, CHF-1521, элгодипин, нитрендипин, фурнидипин, L-651582, оксодипин, ранолазин, AE-0047, азелнидипин, дотаризин, лемилдипин, пранидипин, семотиадил, темиверин HCl, тенозал, ватанидипин HCl и зиконотид. Группа антагонистов кальциевых каналов, представляющих большой интерес, включает следующие соединения: Адалат (нифедипин), Калан (верапамил), Карден (никардипин), Кардизем (дилтиазем), Кардизем-CD (дилтиазем), Кардизем-SR (дилтиазем), Картиа (дилтиазем), Ковера-HS (верапамил), Дилакор-XR (дилтиазем), Дилтиа-XT (дилтиазем), ДинаЦирк (израдипин), Изоптин (верапамил), Лотрел (амлодипин), Нимотоп (нимодипин), Норваск (амплодипин), Плендил (фелодипин), Прокардиа (нифедипин), Прокардиа-XL (нифедипин), Сулар (низолдипин), Текзем, Тиамат (дилтиазем), Тиазак (дилтиазем), Васкор (бепридил), Верелан (верапамил).

«Хроническая сердечная недостаточность» или «CHF» или, альтернативно, «застойная сердечная недостаточность» относится к расстройству, при котором сердце при определении методом эхокардиографии или методом радиоизотопной ангиографии показывает долю левожелудочкового выброса 40% или ниже. «Сердечная недостаточность» относится к расстройству, при котором сердце при определении методом эхокардиографии или методом радиоизотопной ангиографии показывает долю левожелудочкового выброса более 40%, но менее 90%.

«Когнитивная дисфункция» относится к психозу, расстройству познавательной способности, расстройству настроения, тревожному расстройству и личностному расстройству. Психоз включает симптомы, характеризуемые одним или несколькими следующими факторами: нарушение поведения, неспособность мыслить связно, неспособность понимать реальность, неверное убеждение и аномальные ощущения. Расстройство познавательной способности включает симптомы, характеризуемые одним или несколькими следующими факторами: спутанность сознания, дезориентировка, нарушение памяти и поведенческая дезорганизация. Расстройство настроения включает симптомы, характеризуемые одним или несколькими следующими факторами: депрессия, биполярное расстройство, постоянная аномальность настроения, измененный ритм активности, измененный сон и измененный аппетит. Тревожное расстройство включает симптомы, характеризуемые одним или несколькими следующими факторами: тревога, паника, дисфория, навязчивое состояние, иррациональный страх, ритуалистическое поведение, компульсивное поведение и шаблонное поведение.

«Антагонисты цитокинов» относятся к факторам, действие которых блокирует активность цитокинов, таким как фактор некроза опухоли. Примеры включают без ограничения Пентоксифиллин и Этанерцепт.

«Циклоалкил» относится к устойчивому одновалентному моноциклическому или бициклическому углеводородному радикалу, который состоит только из атомов углерода и водорода, содержит от трех до десяти углеродных атомов, является насыщенным и присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, декалинилу, норборнану, норборнену, адамантилу, бицикло[2.2.2]октану и тому подобному.

«Циклоалкилалкил» относятся к радикалу формулы -RaRd, где Ra является алкильным радикалом, определенным выше, и Rd является циклоалкильным радикалом, определенным выше. Алкильный и циклоалкильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.

«Диуретики» относятся к факторам, действие которых снижает кровяное давление, уменьшая количество натрия и воды в организме. Диуретики включают тиазидные диуретики, калийсберегающие диуретики и диуретики, действующие в петле нефрона. Примеры тиазидных диуретиков, представляющих большой интерес, включают следующие соединения: Акватензен (метиклотиазид), Диукардин (гидрофлуметиазид), Диуло (метолазон), Диурил (хлортиазид), Эндурон (метиклотиазид), Эзидрикс (гидрохлортиазид), Гидро-хлор (гидрохлортиазид), Гидро-D (гидрохлортиазид), ГидроДИУРИЛ (гидрохлортиазид), Гидромокс (хинэтазон), Гигротон (хлорталидон), Метагидрин (трихлорметиазид), Микрозид (гидрохлортиазид), Микрокс (метолазон), Наква (трихлорметиазид), Натуретин (бендрофлуметиазид), Оретик (гидрохлортиазид), Ренес (политиазид), Салурон (гидрофлуметиазид), Талитон (хлорталидон), Трихлорекс (трихлорметиазид) и Зароксолин (метолазон). Примеры калийсберегающих диуретиков, представляющих большой интерес, включают следующие соединения: Алдактон (спиронолактон), Эплеренон, Дирениум (триамтерен) и Мидамор (амилорид). Примеры представляющих большой интерес диуретиков, действующих в петле нефрона, включают следующие соединения: Бумекс (буметанид), Демадекс (торсемид), Эдекрин (этакриновая кислота), Лазикс (фуросемид) и Миросемид (фуросемид).

«Препараты наперстянки» относятся к дигоксину и родственным соединениям. Примеры, представляющие большой интерес, включают: Ланоксикапс (дигоксин), Ланоксин (дигоксин), Ланоксина эликсир для детей (дигоксин), Ланоксина инъекционный раствор (дигоксин) и Ланоксина инъекционный раствор для детей (дигоксин).

«Дислипидемия» относится к аномальным уровням липопротеинов в плазме крови, включающим пониженные и/или повышенные уровни липопротеинов (например, повышенные уровни липопротеина низкой плотности (ЛНП, LDL), липопротеина очень низкой плотности (ЛОНП, VLDL) и пониженные уровни липопротеина высокой плотности (ЛВП, HDL).

«ЕС50» относится к дозе, концентрации или количеству конкретного испытуемого соединения, которая(ое) вызывает зависимую от дозы ответную реакцию с 50% максимального проявления конкретной реакции, индуцированного, возбужденного или потенциированного конкретным испытуемым соединением.

«Блокаторы эндотелина» относятся к факторам, действие которых снижает действие эндотелина у ETА или ETВ эндотелиновых рецепторов. Примеры включают без ограничения Бозентан Ацетелион (Roche), Ro-61-0612 (Roche), SB217242, SB247083, Энразентан (SmithKline Beecham Pharmaceuticals), TBC-11251 (Texas Biotechnology Corp., Houston, Tx), BMS 187308 (Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ), PD-145065 (Parke-Davis & Co.), TAK-044 (Takeda), Таразентан (Abbott), ZD-1611 (Zeneca Group plc) и J-104132 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd).

«ER» или «семейство ER» относится ко всем разновидностям ER альфа и ER бета. Типичные примеры разновидностей ERα включают без ограничения крысиные (GenbankAccession P06211), свиные (Genbank Accession Q29040) и человеческие (GenBank Accession P03372) формы рецепторов. Типичные примеры разновидностей ERβ включают без ограничения крысиные (GenBank Accession Q62986), мышиные (Genbank Accession O08537) и человеческие (GenBank Accession Q92731) формы рецепторов.

«ERR» или «подсемейство ERR» относится ко всем разновидностям ERRα, ERRβ и ERRγ. Типичные примеры разновидностей ERRα включают без ограничения крысиные (Genbank Accession XM_215174), мышиные (Genbank Accession NM_007953) и человеческие (GenBank Accession NM_004451, XM_048286) формы рецепторов. Типичные примеры разновидностей ERRβ включают без ограничения крысиные (GenBank Accession NM_011934), мышиные (Genbank Accession NM_011934) и человеческие (GenBank Accession NM_00452) формы рецепторов. Типичные примеры разновидностей ERRγ включают без ограничения крысиные (GenBank Accession XM_341170), мышиные (Genbank Accession NM_011935) и человеческие (GenBank Accession NM_001438) формы рецепторов.

При использовании в данном описании «гуанидино» относится к радикалу, имеющему формулу -N(R)C(=NR׳)NR׳׳R׳׳׳, где R, R׳, R׳׳ и R׳׳׳ независимо представляет собой каждый водород или алкил.

«Фиброз» относится к образованию фиброзной ткани, связанному с повреждением ткани и рубцеванием. Примеры включают без ограничения сердечный фиброз, сосудистый фиброз, почечный фиброз и печеночный фиброз.

«Средства, снижающие уровень глюкозы» относятся к факторам, действие которых снижает или помогает контролировать уровень глюкозы в плазме, например, при диабете, нечувствительности к инсулину или гипергликемии. Примеры включают сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназ, глимепирид и глипизид), бигуаниды (такие как метформин), тиазолидиндионы (такие как циглитазон, пиоглитозон, троглитазон и розиглитазон), дегидроэпиандростерон (также называемый как DHEA или ее конъюгированный сложный эфир сульфат, DHEA-SO4), антиглюкокортикоиды, ингибиторы TNF-α, ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоз, миглитол и воглибоз), прамлинтид (синтетический аналог человеческого гормона амилина), другие средства, усиливающие секрецию инсулина (такие как репаглинид, гликвидон и натеглинид) и инсулин.

«Глюкокортикоидный рецептор» или «GR» относится ко всем изоформам, вариантам сплайсинга и формам полиморфизма ядерных рецепторов млекопитающих. Репрезентативные формы включают человека (Gene Bank Accession Number P04150), крысу (Gene Bank Accession Number P06536) и мышь (Gene Bank Accession Number P06537).

«Галоген» или «галогенид» относится к F, Cl, Br или I.

«Галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Такие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторэтил.

«Галогеналкенил» относится к алкенильной группе, в которой один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Такие группы включают, но не ограничиваются этим, 1-хлор-2-фторэтенил.

«Сердечная болезнь» или «болезнь сердца» относится ко всем формам ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, систолического нарушения, диастолического нарушения, некроза миокарда, венозного застоя в легких, предсердной фибрилляции, инфаркта миокарда, фиброза миокарда и хронической сердечной недостаточности.

«Гетероциклил» относится к устойчивому 3-15-членному циклическому радикалу, состоящему из атомов углерода и одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Для целей настоящего изобретения радикал в виде гетероциклической системы может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему, которая может охватывать конденсированные или мостиковые циклические системы, причем атомы азота или серы в радикале в виде гетероциклической системы могут быть необязательно окисленными, атом азота может быть необязательно кватернизованным и гетероциклический радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Гетероциклическая система может быть присоединена к основной структуре у любого гетероатома или углеродного атома, что приводит к созданию устойчивого соединения. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими: акридинил, азепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карбoлинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинoлинил, дибензофуранил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинoлинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолoпиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинoлинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинoлинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолoпиримидинил, тиадиазолил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тиазолил, тиофенил, триазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил.

«Гетероаралкил» относится к радикалу формулы -RаRf, где Rа представляет собой алкильный радикал, определенный выше, и Rf представляет собой гетероарильный радикал, определенный выше. Алкильный и гетероарильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.

«Гетероаралкокси» относится к радикалу формулы -ORаRf, где -RаRf представляет собой гетероаралкильный радикал, определенный выше. Алкильный и гетероарильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.

«Гетероарил» относится к гетероциклильному радикалу, определенному выше, который является ароматическим. Гетероарильный радикал может быть присоединен к основной структуре у любого гетероатома или углеродного атома, что приводит к созданию устойчивого соединения. Примеры таких гетероарильных радикалов включают, но не ограничиваются ими: акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карбoлинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, фуранил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензотиенил, изоиндолинил, изохинoлинил, изотиазолидинил, изотиазолил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолoпиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинoлинил, хиноксалинил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил, триазинил и триазолил.

«Гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы -RаRe, где Rа представляет собой алкильный радикал, определенный выше, и Re представляет собой гетероциклильный радикал, определенный выше. Алкильный и гетероциклильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.

«Гетероциклилалкокси» относится к радикалу формулы -ORаRe, где -RаRe представляет собой гетероциклилалкильный радикал, определенный выше. Алкильный и гетероциклильный радикалы могут быть необязательно замещенными, как определено выше.

«Гиперлипидемия» относится к наличию аномально повышенного уровня липидов в крови. Гиперлипидемия может появляться в по крайней мере трех формах: (1) гиперхолестеринемия, т.е. уровень ЛНП холестерина выше нормального, (2) гипертриглицеридемия, т.е. уровень триглицеридов выше нормального, и (3) комбинированная гиперлипидемия, т.е. комбинация гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии.

«Гипертензия» относится к диастолическому кровяному давлению 90 мм рт. ст. или выше и/или систолическому кровяному давлению 140 мм рт. ст. или выше у сидящих пациентов.

«IC50» относится к количеству, концентрации или дозе конкретного испытуемого соединения, которое(ая) обеспечивает 50% ингибирование максимальной ответной реакции, такой как модулирование транскрипциональной активности MR при определении любыми из методов анализа in vivo или in vitro, раскрытыми в данном описании.

«Имин» или «имино» относится к =NR, где R представляет собой водород или алкил.

«Липидмодулирующие средства» относятся к факторам, действие которых снижает содержание холестерина (ЛНП холестерин, общий холестерин или ЛВП холестерин) и/или содержание триглицеридов в плазме. Примеры включают без ограничения: ингибиторы HMG-CoA редуктазы (включающие статины, такие как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и ривастатин), вещества (смолы), усиливающие секрецию желчной кислоты, никотиновую кислоту (ниацин) и производные фиброевой кислоты (фибраты).

«Мета» при использовании в формуле изобретения относится к положению в бензольном цикле, которое является мета-положением относительно точки присоединения бензольного фрагмента к остальной части молекулы.

«Минералокортикоидный рецептор» или «альдостероновый рецептор» или «MR» относится ко всем изоформам, вариантам сплайсинга и формам полиморфизма ядерного рецептора (включая неядерный рецептор с быстрой реакцией) у млекопитающих. Репрезентативные формы включают человека (Gene Bank Accession Number AAA59571, изоформы NP_000892 и P08235), крысы (Gene Bank Accession Number P22199), мыши (Gene Bank Accession Number CAC86375), цыпленка (Gene Bank Accession Number Q8QH12) и овцы (Gene Bank Accession Number 99BDJ7).

«Натрийуретические пептиды» относится к природным формам или аналогам натрийуретических пептидов, которые активируются при CHF в результате растяжения стенок желудочков и предсердий.

«Необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный алкенил» и «необязательно замещенный алкинил» относится к алкильным радикалам, алкенильным радикалам и алкинильным радикалам, соответственно, которые могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, азидо, циано, циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, -ORx, -N(Ry)(Rz), -SRx, -C(J)Rx, -C(J)ORx, -C(J)N(Ry)(Rz), -C(J)SRx, -S(O)tRw (где t равно 1 или 2), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N(Ry)(Rz), -OC(J)SRx, -N(Rx)C(J)Rx, -N(Rx)C(J)ORx, -N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -N(Rx)C(J)SRx, -Si(Rw)3, -N(Rx)S(O)2Rw, -N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -S(O)2N(Ry)(Rz), -P(O)(Rv)2, -OP(O)(Rv)2, -C(J)N(Rx)S(O)2Rw, -C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -C(Rx)=N(ORx) и -C(Rx)=NN(Ry)(Rz), где

Rx представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

Ry и Rz независимо представляют собой каждый водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или

Ry и Rz вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

Rw представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

Rv представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, -ORx или -N(Ry)(Rz); и

J представляет собой O, NRx или S.

Если в описании конкретно не указано иное, то понятно, что замещение может иметь место у любого атома углерода алкильной, алкенильной или алкинильной группы.

«Необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный гетероарил» и «необязательно замещенный гетероциклил» относится к арильному, циклоалкильному, гетероциклильному и гетероарильному радикалам соответственно, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из нитро, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероаралкила, -Ru-ORx, -Ru-N(Ry)(Rz), -Ru-SRx, -Ru-C(J)Rx, -Ru-C(J)ORx, -Ru-C(J)N(Ry)(Rz), -Ru-C(J)SRx, -Ru-S(O)tRw (где t равно 1 или 2), -Ru-OC(J)Rx, -Ru-OC(J)ORx, -Ru-OC(J)N(Ry)(Rz), -Ru-OC(J)SRx, -Ru-N(Rx)C(J)Rx, -Ru-N(Rx)C(J)ORx, -Ru-N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -Ru-N(Rx)C(J)SRx, -Ru-Si(Rw)3, -Ru-N(Rx)S(O)2Rw, -Ru-N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -Ru-S(O)2N(Ry)(Rz), -Ru-P(O)(Rv)2, -Ru-OP(O)(Rv)2, -Ru-C(J)N(Rx)S(O)2Rw, -Ru-C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -Ru-C(Rx)=N(ORx) и -Ru-C(Rx)=NN(Ry)(Rz), где

каждый Ru независимо представляет собой алкилен или одинарную связь;

каждый Rv независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, -ORx или -N(Ry)(Rz);

Rw представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

каждый Rx независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

Ry и Rz независимо представляют собой каждый водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

Ry и Rz вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или гетероарил; и

J представляет собой O, NRx или S.

Если в описании конкретно не указано иное, то понятно, что замещение может иметь место у любого атома углерода циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группы.

«Оксо» относится к =O.

«Орто» при использовании в формуле изобретения относится к положению в бензольном цикле, которое является орто-положением относительно точки присоединения бензольного фрагмента к остальной части молекулы.

«Пара» при использовании в формуле изобретения относится к положению в бензольном цикле, которое является пара-положением относительно точки присоединения бензольного фрагмента к остальной части молекулы.

«Фармацевтически приемлемые производные» соединения включают его соли, сложные эфиры, енольные простые эфиры, енольные сложные эфиры, ацетали, кетали, сложные ортоэфиры, полуацетали, полукетали, кислоты, основания, сольваты, гидраты или пролекарства. Указанные производные могут быть легко получены специалистами в данной области техники с использованием известных способов получения таких производных. Полученные соединения могут быть введены животным или человеку без существенных токсических эффектов и являются либо фармацевтически активными соединениями, либо пролекарствами. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, аминовые соли, такие, как, но не ограничиваемые ими N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенетиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких, как, но не ограничиваемых ими, литий, калий и натрий; соли щелочноземельных металлов, таких, как, но не ограничиваемых ими, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, таких, как, но не ограничиваемых этим, цинк; и другие металлические соли, такие, как, но не ограничиваемые ими, гидрофосфат натрия и фосфат динатрия; а также включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных кислот, такие, как, но не ограничиваемые ими, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, такие, как, но не ограничиваемые ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают, но не ограничиваются ими, алкиловые, алкениловые, алкиниловые, ариловые, гетероариловые, аралкиловые, гетероаралкиловые, циклоалкиловые и гетероциклиловые сложные эфиры кислотных групп, включающих, но не ограничиваемых ими, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты. Фармацевтически приемлемые енольные простые эфиры включают, но не ограничиваются ими, производные формулы C=C(OR), где R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые енольные сложные эфиры включают, но не ограничиваются ими, производные формулы C=C(OC(O)R), где R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты являются комплексами соединения с одной или более молекулами растворителя или воды, или от 1 до примерно 100, или от 1 до примерно 10, или от одной до примерно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.

«Полиморф» относится к различным кристаллическим формам соединения, получающимся в результате наличия возможности по крайней мере двух разных расположений молекул соединения в твердом состоянии. Полиморфы данного соединения будут разными по кристаллической структуре, но одинаковыми в жидком или парообразном состоянии. Разные полиморфные формы данного вещества могут отличаться друг от друга по одному или более физическим свойствам, таким как растворимость и диссоциация, истинная плотность, кристаллическая форма, поведение при сжатии, характеристики текучести и/или устойчивость твердого состояния.

«Пролекарство» представляет собой соединение, которое при введении in vivo метаболизируется в ходе одной(ого) или нескольких стадий или процессов или иным образом преобразуется в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Для получения пролекарства фармацевтически активное соединение модифицируют так, чтобы оно могло быть преобразовано метаболическими процессами. Пролекарство может быть сконструировано с возможностью изменения метаболической устойчивости или транспортных характеристик лекарства, скрытия побочных эффектов или токсичности, улучшения вкуса лекарства или изменения других характеристик или свойств лекарства. Благодаря знанию фармакодинамических процессов и метаболизма лекарств in vivo специалисты в данной области техники, когда известно фармацевтически активное соединение, могут конструировать пролекарства соединения (смотри, например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, страницы 388-392).

«Прогестероновый рецептор» или «PR» относится ко всем изоформам, вариантам сплайсинга и формам полиморфизма ядерного рецептора у млекопитающих. Репрезентативные формы включают человека (Gene Bank Accession Number P06401) и мышь (Gene Bank Accession Number Q63449).

«Почечная болезнь» или «болезнь почки» относится к диабетической нефропатии, хроническому гломерулонефриту, поликистозной болезни почки, недиабетической нефропатии и всем формам болезни почки. «Хроническая болезнь почки», или «CKD», или «почечная недостаточность» обычно характеризуется на основе скорости клубочковой фильтрации, или GFR. Обычно хроническая болезнь почки считается таковой, когда GFR равна 90 или менее.

«Стероидные рецепторы» или «стероидные ядерные рецепторы» относятся ко всем вариантам сплайсинга и изоформам стероидных ядерных рецепторов млекопитающих: AR (NR3C4), PR (NR3C3), ERα (NR3A1), ERβ (NR3A2), GR (NR3C1) и MR(NR3C2), а также родственных ядерных рецепторов ERR1 (NR3B1), ERR2(NR3B2) и ERR3 (NR3B3).

При использовании в данном описании термин «по существу чистый» означает продукт, достаточно гомогенный, чтобы казаться свободным от легко обнаруживаемых примесей при определении стандартными методами анализа, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ; TLC), гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ; HPLC) и масс-спектрометрия (МС; MS), применяемыми специалистами в данной области, чтобы оценить такую чистоту, или достаточно чистый, чтобы дополнительная очистка не изменяла сколь-нибудь заметно физические и химические свойства, такие как ферментативная и биологическая активности, вещества. Методы очистки соединений для получения по существу химически чистых соединений известны специалистам в данной области техники. Но по существу химически чистое соединение может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях дополнительная очистка может повысить специфическую активность соединения.

«Сульфид» относится к радикалу, имеющему формулу -SR, где R представляет собой алкильную или галогеналкильную группу. «Необязательно замещенный сульфид» относится к радикалу, имеющему формулу -SR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный в данном описании.

«Тиоксо» относится к =S.

«Вазодилаторы» относятся к соединениям, действие которых вызывает расширение кровеносных сосудов, благодаря чему увеличивается кровоток. Вазодилаторы, представляющие большой интерес, включают следующие соединения: IMDUR (изосорбида динитрат), ISMO (изосорбида мононитрат), Изордил (изосорбида мононитрат), Монокет (изосорбида мононитрат), Нитро-Дур (нитроглицерин), Нитролингуал (нитроглицерин), Нитростат (нитроглицерин) и Сорбитрат (изосорбида мононитрат).

Если конкретно не указано иное, то, когда соединение может допускать альтернативные таутомерные, региоизомерные и/или стереоизомерные формы, все альтернативные изомеры входят в объем настоящего изобретения. Например, когда соединение описывается как имеющее одну из двух таутомерных форм, предполагается, что оба таутомера входят в объем настоящего изобретения.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть энантиомерно чистыми или могут представлять собой стереоизомерные или диастереомерные смеси. В случае аминокислотных остатков такие остатки могут иметь L- или D-форму. Конфигурация остатков природных аминокислот обычно представляет собой L-форму. Когда нет конкретного указания, остаток имеет L-форму. При использовании в данном описании термин «аминокислота» относится к α-аминокислотам, которые являются рацемическими или имеющими D- или L-конфигурацию. Обозначение «d», предшествующее обозначению аминокислоты (например, dAla, dSer, dVal и т.д.), относится к D-изомерам аминокислоты. Обозначение «dl», предшествующее обозначению аминокислоты (например, dlPip), относится к смеси L- и D-изомеров аминокислоты. Понятно, что хиральные центры соединений по настоящему изобретению могут подвергаться эпимеризации in vivo. Поэтому для специалиста в данной области очевидно, что введение соединения в (R) форме эквивалентно для соединений, подвергаемых эпимеризации in vivo, введению соединения в (S) форме.

Понятно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут иметь (R) или (S) конфигурацию или могут быть их смесью.

Оптически активные, (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены традиционными методами, такими как ВЭЖХ с обращенной фазой.

Когда число любого данного заместителя не указано (например, у галогеналкила), присутствовать могут один или несколько заместителей. Например, «галогеналкил» может содержать один или несколько одинаковых или разных галогенов.

При использовании в данном описании сокращения для защитных групп, аминокислот и других соединений соответствуют, если не указано иное, их общему употреблению, признанным сокращениям или номенклатуре комиссии IUPAC-IUB по биологической номенклатуре (смотри Biochem., 1972, 77 :942-944).

AcOH уксусная кислота
anhyd безводный
aq водный
CDCl3 дейтерохлороформ
conc концентрированный
DCM дихлорметан
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
Et2O диэтиловый эфир
EtOAc этилацетат
EtOH этанол (100%)
Hex гексаны
MeOH метанол
Pd/C палладий на активированном угле
satd насыщенный
THF тетрагидрофуран

B. ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат терапевтически эффективные количества одного или нескольких соединений или композиций или предлагаемых настоящим изобретением фармацевтически приемлемых производных указанных соединений, полезных, как указано в данном описании, для профилактики, лечения или ослабления болезней, расстройств и состояний человека и животных, которые опосредованы или иным образом вызваны одним или несколькими стероидными ядерными рецепторами, или к которым причастна активность стероидных ядерных рецепторов. Соединения, композиции или фармацевтически приемлемые производные указанных соединений предпочтительно применяют для изготовления подходящих фармацевтических препаратов, таких как растворы, суспензии, таблетки, диспергируемые таблетки, пилюли, капсулы, порошки, лекарственные формы продленного действия и эликсиры, для перорального введения или в виде стерильных растворов или суспензий для парентерального ввведения, а также в виде пластыря для чрескожного введения и ингалятора для вдыхания сухого порошка. Обычно описанные выше соединения применяют для изготовления фармацевтических композиций с использованием технологий и методик, хорошо известных в данной области техники (смотри, например, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126; Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975).

В фармацевтических композициях эффективные концентрации одного или нескольких соединений или их фармацевтически приемлемых производных смешивают с по крайней мере одним подходящим фармацевтическим носителем, наполнителем, разбавителем или растворителем. Могут быть изготовлены лекарственные формы или композиции, содержащие активный компонент в интервале от 0,005% до 100% и нетоксический носитель остальное. Предполагаемые композиции могут содержать активный компонент в количестве 0,001-100%, предпочтительно 0,1-85%, обычно 75-95%. Кроме того, соединения могут быть использованы в композиции в качестве единственного фармацевтически активного компонента или могут быть объединены с другими активными компонентами.

Активное соединение вводят в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для оказания на пациента, проходящего лечение, терапевтически полезного эффекта без нежелательных побочных эффектов. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена эмпирически с проведением испытания соединений с помощью систем in vitro и in vivo, описанных в данном описании и в международных публикациях заявок на патент № 99/27365 и № 00/25134, и последующим экстраполированием полученных данных для определения доз для человека.

Концентрация активного соединения в фармацевтической композиции зависит от скорости всасывания, инактивации и вывода активного соединения, физико-химических характеристик соединения, режима дозирования и вводимого количества, а также от других факторов, известных специалистам в данной области. Например, от доставляемого количества, достаточного для ослабления одного или более симптомов указанных в данном описании болезней или расстройств, которые связаны с активностью ядерных рецепторов или к которым причастна активность ядерных рецепторов.

Обычно терапевтически эффективное дозирование должно обеспечивать концентрацию активного компонента в сыворотке крови от примерно 0,1 нг/мл до примерно 50-100 мкг/мл. Фармацевтические композиции обычно должны обеспечивать дозу от примерно 0,001 мг до примерно 2000 мг соединения на килограмм массы тела в сутки. Дозированные лекарственные формы изготавливают так, чтобы обеспечить от примерно 1 мг до примерно 100 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 500 мг основного активного компонента или комбинации основных компонентов на лекарственную форму.

Активный компонент может быть введен за один раз или может быть разделен на несколько меньших доз, вводимых с некоторыми промежутками времени подходящим путем, включающим введение перорально, парентерально, ректально, местно и локально. Понятно, что точная доза и продолжительность лечения являются функцией болезни, которую нужно лечить, и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов испытаний или экстраполированием полученных данных испытаний in vivo и in vitro. Следует отметить, что концентрации и величина доз могут изменяться также в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Понятно также, что для любого конкретного субъекта конкретную схему дозирования нужно регулировать по времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным умением человека, вводящего композицию или контролирующего ее введение, и что интервалы концентраций, указанные в данном описании, являются лишь иллюстративными примерами и не должны рассматриваться как ограничивающие объем или практическое применение заявленных композиций.

В случаях, когда соединения проявляют недостаточную растворимость, могут быть использованы методы солюбилизации соединений. Такие методы известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, применение сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО; DMSO), применение поверхностно-активных веществ, таких как TWEEN®, или растворение в водном бикарбонате натрия. В изготовлении эффективных фармацевтических композиций могут быть также использованы производные соединений, такие как пролекарства соединений.

При подмешивании или добавлении соединения(ий) полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или тому подобное. Форма полученной смеси зависит от ряда факторов, включающих предполагаемую схему введения и растворимость соединения в выбранном носителе. Эффективная концентрация является достаточной для ослабления симптомов лечимой(ого) болезни, расстройства или состояния и может быть определена эмпирически.

Фармацевтические композиции предполагают введение их человеку и животному в виде дозированных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии и пероральные растворы или суспензии и эмульсии типа масло-вода, содержащие подходящие количества соединений или их фармацевтически приемлемых производных. Фармацевтически терапевтически активные соединения и их производные изготавливают и вводят в виде разовых или многоразовых дозированных лекарственных форм. Разовые дозированные лекарственные формы при использовании в данном описании - это физически раздельные единицы, удобные для человека и животных и упакованные индивидуально известным в данной области техники образом. Каждая разовая доза содержит заданное количество терапевтически активного соединения, достаточное для создания требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем, наполнителем или разбавителем. Примеры разовых дозированных лекарственных форм включают ампулы и шприцы и индивидуально упакованные таблетки или капсулы. Разовые лекарственные формы могут быть введены частями или в виде нескольких их единиц. Многоразовая лекарственная форма представляет собой совокупность идентичных разовых лекарственных форм, упакованных в одном контейнере с возможностью введения в виде отделенной разовой лекарственной формы. Примеры многоразовых лекарственных форм включают трубки, флаконы с таблетками или капсулами и бутыли с жидкостями объемом в пинтах или галлонах. Таким образом, многоразовая лекарственная форма - это много разовых доз, не разделенных при упаковке.

Композиции для перорального введения

Пероральные лекарственные формы представляют собой твердое вещество, гель или жидкость. Твердыми лекарственными формами являются таблетки, капсулы, гранулы и сыпучие порошки. Типы пероральных таблеток включают прессованные жевательные лепешки и таблетки, которые могут иметь энтеросолюбильное, сахарное или пленочное покрытие. Капсулы могут быть твердыми или мягкими желатиновыми капсулами, а гранулы и порошки могут быть изготовлены в нешипучей или шипучей форме в комбинации с другими компонентами, известными специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах готовые препаративные формы являются твердыми лекарственными формами, предпочтительно капсулами или таблетками. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут содержать любой из следующих компонентов или соединения подобной природы: связывающее вещество, разбавитель, разрыхляющее вещество, смазывающее вещество, скользящее вещество, подслащивающее вещество и корригент.

Примеры связывающего вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, слизь аравийской камеди, раствор желатина, целлюлозы, поливинилпирролидон, повидон, кросповидоны, сахарозу и крахмальную пасту. Смазывающие вещества включают тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту. Разбавители включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит, карбоксиметилцеллюлозу и фосфат дикальция. Скользящие вещества включают, но не ограничиваются этим, коллоидный диоксид кремния. Разрыхляющие вещества включают натрий-кроскармеллозу, натрий-крахмалгиколят, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу. Красящие вещества включают, например, любой из одобренных сертифицированных водорастворимых FD и С красителей, их смесей и водорастворимых FD и С красителей, суспендированных в гидрате оксида алюминия. Подслащивающие вещества включают сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подслащивающие вещества, такие как сахарин, и любое число высушенных распылением корригентов. Корригенты включают природные корригенты, экстрагированные из растений, таких как плодовые растения, и синтетические смеси соединений, которые создают приятные ощущения, такие как, но не ограничиваемые ими, перечная мята и метилсалицилат. Смачивающие вещества включают моностеарат пропиленгликоля, сорбитанмоноолеат, монолаурат диэтиленгликоля и простой полиоксиэтиленлауриловый эфир.

Во всех вариантах таблетки и капсулы могут быть снабжены покрытием, как известно специалистам в данной области техники, чтобы модифицировать или продлить растворение активного компонента. При необходимости перорального введения соединение могло бы находиться в композиции, защищающей его от кислой среды в желудке. Поэтому, например, таблетки и капсулы могут быть снабжены традиционным покрытием, разлагаемым в тонком кишечнике, таким как фенилсалицилат, воски и ацетофталат целлюлозы. Покрытия средств, вызывающих рвоту, также включают жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и ацетофталаты целлюлозы. Пленочные покрытия включают гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и ацетофталат целлюлозы. Композиция может быть также изготовлена в комбинации с противокислотным или другим таким компонентом.

Когда лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, кроме материала указанного выше, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые могут модифицировать их физическую форму, например покрытия из сахара и других энтеросолюбильных веществ. Соединения могут быть также введены как составная часть эликсира, суспензии, сиропа, вафли, порошка, жевательной резинки или тому подобного. Сироп может содержать, кроме активных соединений, сахарозу в качестве подслащивающего вещества и некоторые консерванты, красители и подкрашивающие вещества и корригенты. Активный компонент может быть смешан также с другими материалами, которые не ослабляют требуемое действие, или с материалами, которые усиливают требуемое действие, такими как антацидные средства, Н2 блокаторы и диуретики. Активным компонентом является соединение или его фармацевтически приемлемое производное, определенные в данном описании.

Таблетки с сахарным покрытием представляют собой прессованные таблетки, на которые нанесены разные слои фармацевтически приемлемых веществ. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, снабженные полимерным или другим подходящим покрытием. Многократно прессованными таблетками являются прессованные таблетки, изготовленные проведением более одного цикла прессования с использованием ранее указанных фармацевтически приемлемых веществ.

Жидкие пероральные лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, полученные с использованием не шипучих гранул. Водные растворы включают, например, эликсиры и сиропы. Эмульсии включают типы «масло-в-воде» или «вода-в-масле».

Эликсиры представляет собой прозрачные подслащенные водно-спиртовые препараты. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в эликсирах, включают растворители. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например сахарозы, и могут содержать консервант. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в форме небольших шариков в другой жидкости. Фармацевтически приемлемыми носителями, используемыми в эмульсиях, являются неводные жидкости, эмульгирующие агенты и консерванты.

В суспензиях применяют фармацевтически приемлемые суспендирующие вещества и консерванты. Фармцевтически приемлемые вещества, используеые в виде нешипучих гранул для изготовления жидких пероральных лекарственных средств, включают разбавители, подслащиватели и смачивающие вещества. Фармцевтически приемлемые вещества, используемые в виде шипучих гранул для изготовления жидких пероральных лекарственных средств, включают органические кислоты и источник диоксида углерода. Во всех указанных выше лекарственных формах используют подкрашивающие и корригирующие вещества.

Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры консервантов включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Примеры неводных жидкостей, используемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Примеры эмульгирующих агентов включают желатин, аравийскую камедь, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовый сорбитанмоноолеат. Суспендирующие агенты включают натрий-карбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, Вигум и аравийскую камедь. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подслащивающие вещества включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подслащивающие вещества, такие как сахарин. Смачивающие вещества включают моностеарат пропиленгликоля, сорбитанмоноолеат, монолаурат диэтиленгликоля и простой полиоксиэтиленлауриловый эфир. Органические кислоты включают лимонную и винную кислоты. Источники диоксида углерода включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Подкрашивающие вещества включают любой из одобренных сертифицированных водорастворимых FD и С красителей и их смеси. Корригирующие вещества включают природные корригенты, экстрагированные из растений, таких как плодовые растения, и синтетические смеси соединений, создающие приятные вкусовые ощущения.

Что касается твердой лекарственной формы, то раствор или суспензию, например, в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах, предпочтительно заключают в желатиновую капсулу. Такие ратворы и их получение и капсулирование раскрыты в патентах США № 4328245, № 4409239 и № 4410545. Что касается жидкой лекарственной формы, то раствор, например, в полиэтиленгликоле может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, для легкого дозирования при введении.

В соответствии с альтернативным вариантом жидкие или полутвердые пероральные препараты могут быть получены растворением или диспергированием активного соединения или его соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных пропиленгликолевых эфирах (например, пропиленкарбонате) и других подобных носителях и заключением указанных растворов или суспензий в твердые или мягкие желатиновые капсулы. Другие полезные препараты включают те, которые описаны в патентах США № Re 28819 и № 4358603. Вкратце, указанные препараты включают, но не ограничиваются ими, препараты, содержащие предлагаемое в соответствии с настоящим изобретением соединение, диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включающий, но не ограничиваемый ими, 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим, диметиловый эфир полиэтиленгликоля 350, диметиловый эфир полиэтиленгликоля 550, диметиловый эфир полиэтиленгликоля 750, где 350, 550 и 750 относятся к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля, и один или более антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, тиодипропионовая кислота и ее сложные эфиры и дитиокарбаматы.

Другие препараты включают, но не ограничиваются ими, водно-спиртовые растворы, включая фармацевтически приемлемый ацеталь. Спирты, используемые в данных препаратах, представляют собой любые фармацевтически приемлемые смешивающиеся с водой растворители, содержащие одну или несколько гидроксильных групп, включающие, но не ограничиваемые ими, пропиленгликоль и этанол. Ацетали включают, но не ограничиваются ими, ди(низший алкил)ацетали низших алкиловых альдегидов, такие как диэтиловый ацеталь ацетальдегида.

Лекарственные формы для инъекций, растворы и эмульсии

В данном описании рассматривается также парентеральное введение, обычно характеризуемое инъекцией, подкожной, внутримышечной или внутривенной. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекции, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизованные порошки, готовые к смешиванию с растворителем непосредственно перед употреблением, включая подкожные таблетки, стерильные суспензии, готовые для инъекции, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые к смешиванию с наполнителем непосредственно перед употреблением, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть водными или неводными.

Кроме того, вводимые фармацевтические композиции могут также содержать небольшие количества нетоксических вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, буферные вещества для рН, стабилизаторы, усилители растворимости и другие подобные вещества, такие как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, олеат триэтаноламина и циклодекстрины.

Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) и растворы, содержащие загущающие и солюбилизирующие вещества, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.

Фармацевтически приемлемые носители, используемые в парентеральных препаратах, включают водные наполнители, неводные наполнители, противомикробные средства, изотонические вещества, буферы, антиоксиданты, локальные анестетики, суспендирующие и диспергирующие вещества, эмульгирующие вещества, пассивирующие или хелатирующие вещества и другие фармацевтически приемлемые вещества. Примеры водных наполнителей включают инъекционный раствор хлорида натрия, раствор Рингера, изотонический раствор декстрозы, стерильную воду для инъекций, раствор Рингера с декстрозой и лактатом. Неводные парентеральные наполнители включают нелетучие масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, сезамовое масло и арахисовое масло. К парентеральным препаратам, упакованным в контейнерах для многоразовых доз, могут быть добавлены противомикробные вещества в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, которые включают фенолы или крезолы, ртутьсодержащие вещества, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловый и пропиловый сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, тимеросал, хлорид бензалкония и хлорид бензэтония. Изотонические вещества включают хлорид натрия и декстрозу. Буферы включают фосфат и цитрат. Антиоксиданты включают бисульфат натрия. Локальные анестетики включают гидрохлорид прокаина. Суспендирующие и диспергирующие вещества включают натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Эмульгирующие вещества включают Полисорбат 80 (TWEEN® 80). Пассивирующее или хелатирующее вещество для ионов металлов вкл