СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ РЕЙНО

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение связано со способами и композициями для лечения болезни Рейно и феномена Рейно.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Рейно (RD) и феномен Рейно (RP) - это расстройства с распространенностью от приблизительно 3% до более 5%, которые затрагивают периферические кровеносные сосуды и включают короткие эпизоды вазоспазма, вызывающие снижение притока крови к пальцам рук и ног, и иногда к носу, ушам, соскам и губам. Если такое расстройство возникает без какой-либо известной причины, это называется болезнью Рейно или первичным Рейно. Если состояние возникает наряду с вероятной причиной, это известно как феномен Рейно, или вторичный Рейно. Болезнь Рейно, наиболее распространенная у молодых женщин (60-90% зарегистрированных случаев), является идиопатической. Феномен Рейно, вторичный по отношению к другим состояниям, таким как расстройства соединительной ткани, обструктивные заболевания артерий (облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбангиит, артериальный синдром верхней апертуры грудной клетки), нейрогенные повреждения, медикаментозные интоксикации (спорынья, метисергид), диспротеинемии, микседема, первичная легочная гипертензия и травма. Феномен Рейно обычно обнаруживают в связи с некоторыми ревматическими заболеваниями, такими как системный склероз, системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Вторичный Рейно может также быть результатом механической травмы, синдрома вибрации рук, парапротеинемии и воздействия некоторых химических веществ. У больных вторичным синдромом Рейно, который связан с ревматическими заболеваниями, часто присутствуют аутоантитела, такие как +ANA, +анти-центромер и/или +анти-scl-70, и видимые изменения в характере капиллярного кровотока ногтевого ложа. В данном описании "Рейно", если используется без имени существительного, включает как болезнь Рейно, так и феномен Рейно.

Низкая температура или стрессовые эмоции могут провоцировать приступы как первичного, так и вторичного Рейно. В ответ на действие холода, вазоспазм в периферических артериях и артериолах ведет к тому, что кровь направляется в запасные сосуды от конечностей через многочисленные артериовенозные анастомозы, найденные в пальцах. В ответ на действие тепла, уменьшается кровоток через анастомозы, и вместо этого увеличивается капиллярный кровоток. Классический образец состоит из трехфазных изменений цвета: белый (ишемия), голубой или пурпурный (цианоз или дезоксигенация) и красный (фаза реперфузии). Пораженные участки могут пульсировать или ощущаться онемение и покалывание. При тяжелом Рейно, длительные или вторичные эпизоды могут вызывать длительную боль, изъязвление или омертвение ткани (гангрена).

Поскольку стрессовые эмоции могут провоцировать приступы первичного или вторичного Рейно, показан компонент центральный нервной системы, также как и компонент периферических сосудов.

Не существует общепринятого стандартного способа оценки тяжести заболевания или ответа на лечения. Приступы Рейно трудно выявить, и тяжесть выявленных приступов варьирует. Поскольку у многих больных не возникают полные трехфазные изменения цвета, существует некоторое противоречие относительно правильной постановки диагноза данного состояния. Кроме того, жалобы на изменения чувствительности (холод, онемение, звон в ушах или боль) варьируют среди больных, и эти изменения не коррелируют строго с наблюдаемыми отличиями цвета.

Множество различных классов лекарственных средств применяют для лечения больных Рейно. В основном, работа сосредоточена на вазодилататорах. Блокаторы кальциевых каналов представляют собой чаще всего применяемый класс вазодилататоров, и в нескольких исследованиях показана их эффективность. Однако, многие больные не отвечают на эти лекарственные средства или не могут переносить их из-за частых побочных эффектов, таких как головная боль, приливы и гипотензия. Некоторые исследования были проведены для других лекарственных средств, которые могут улучшить вазодилатацию, включая антагонист рецепторов ангиотензина-II типа I, нитраты для местного применения, антагонисты серотонина, неселективный антагонист рецептора эндотелина и ингибиторы фосфодиэстеразы.

Исследования показали, что высокоактивные вазодилататоры, аналоги простагландинов и простациклина, пригодны для лечения тяжелого Рейно. К сожалению, аналоги простагландинов и простациклина обычно вводят путем внутривенной инфузии, что требует госпитализации для их введения. В нескольких исследованиях рассматривается применение аналогов простациклина для перорального введения, но сообщалось о смешанных результатах, когда в одном из исследований показано преимущество, а в другом показано отсутствие преимущества по сравнению с плацебо. Было проведено только несколько исследований по применению местных средств, непосредственно наносимых на руки для лечения Рейно, и хотя некоторые композиции содержали простаноиды, большинство содержали соединения нитратов, такие как глицерилтринитрат или миноксидил.

Аналог простациклина илопрост эффективен при вторичном Рейно, связанном со склеродермией, алпростадил показал такую же эффективность, как и илопрост в слепом исследовании, и сообщалось, что он улучшает тяжелую ишемию пальцев, связанную с тяжелым Рейно в другом исследовании. Сообщалось, что простаноиды вызывают другие эффекты, кроме вазодилатации, в том числе уменьшение маркеров повреждения эндотелия, что может означать эффект уменьшения структурного повреждения стенок сосудов, уменьшения активации нейтрофилов, ингибирования агрегации тромбоцитов, и модулирования фибринолитической активности. Такие средства могут, таким образом, оказывать более долгосрочное благоприятное влияние, чем ожидалось бы на основе их немедленного сосудорасширяющего эффекта. Зарегистрированы сообщения о подтвержденной пользе применения указанных лекарственных средств; сообщалось о длительности эффекта трансдермального пластыря PGE₂ как минимум 84 часа, и сообщалось о длительности эффекта внутривенных инфузий указанных средств от 30 дней до 12 недель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В различных вариантах предлагаются способы и композиции для лечения болезни Рейно и феномена Рейно. Местное применение полутвердой композиции, содержащей соединение простагландина E₁ обеспечивает желательное облегчение болезни Рейно или феномена Рейно без возможных осложнений системного введения. Полутвердую композицию можно вводить по необходимости, или в режиме нескольких доз в день.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения болезни Рейно и феномена Рейно у субъекта, который включает стадии получения полутвердой композиции, содержащей соединение простагландина E₁ и нанесение эффективного количества полутвердой композиции на поверхность пораженной части тела. В некоторых вариантах, полутвердая композиция содержит соединение простагландина E₁, выбранное из группы, состоящей из простагландина E₁ С₁-С₄ эфиров простагландина E₁ и их фармацевтически приемлемых солей; загуститель, выбранный из полисахаридной камеди, химически модифицированной полисахаридной камеди; усилитель проникновения через кожу, который выбран из эфира N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-С₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей; и эфира (C₁-C₄-алкил (C₈-C₂₂) карбоновой кислоты. В некоторых вариантах, эфир N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (C₄-C₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновой кислоты выбран из группы, состоящей из додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата; додецил-2-(N,N-диметиламино)-ацетата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилдодеканоата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилмиристата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилолеата; и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В некоторых вариантах, полутвердая композиция поставляется в устройстве для отпуска отдельных доз. Предпочтительно, полутвердая композиция имеет комнатную температуру, когда ее наносят на поверхность пораженной части тела, чтобы избежать возникновения или обострения вазоспазма, характерного для болезни Рейно или феномена Рейно. В некоторых вариантах, полутвердую композицию хранят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, полутвердую композицию поставляют в однодозовой емкости, состоящей из двух частей. В предпочтительных вариантах, полная ежедневная доза соединения простагландина E₁, которое наносят на поверхность пораженной части тела, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,7 мг. В некоторых вариантах общую ежедневную дозу делят на 2-4 дозы и вводят по схеме отдельных нанесений в течение 12-24 часов. В предпочтительном варианте, ежедневно наносят три дозы. Обычно, пораженные части тела представляют собой конечности, руки и/или ноги. В некоторых вариантах, полную ежедневную дозу наносят на обе руки или на одну руку, в зависимости от пораженной области и тяжести состояния.

В других вариантах предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит соединение простагландина E₁ для применения в лечении болезни Рейно или феномена Рейно путем местного нанесения композиции на поверхность пораженной части тела. В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция содержит соединение простагландина E₁, выбранное из группы, состоящей из простагландина E₁, C₁-C₄ эфиров простагландина E₁ и их фармацевтически приемлемых солей; загуститель, выбранный из полисахаридной камеди, химически модифицированной полисахаридной камеди; усилитель проникновения через кожу, который выбран из эфира N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-С₁₈)алкил (С₂-C₁₈) карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей; и эфира (C₁-C₄)-алкил (С₈-С₂₂) карбоновой кислоты. В некоторых вариантах, эфир N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-С₁₈)алкил (С₂-С₁₈) карбоновой кислоты выбран из группы, состоящей из додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата; додецил-2-(N,N-диметиламино)-ацетата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилдодеканоата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилмиристата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилолеата; и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В некоторых вариантах, полутвердая композиция поставляется в устройстве для отпуска отдельных доз. Предпочтительно, полутвердая композиция находится при комнатной температуре, когда ее наносят на поверхность пораженной части тела, чтобы избежать возникновения или обострения вазоспазма, характерного для болезни Рейно или феномена Рейно. В некоторых вариантах, полутвердую композицию хранят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, полутвердую композицию поставляют в однодозовой емкости, состоящей из двух частей. В предпочтительных вариантах, общая ежедневная доза соединения простагландина E₁ которое наносят на поверхность пораженной части тела, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,7 мг. В некоторых вариантах общую ежедневную дозу делят на 2-4 дозы и вводят по схеме отдельных нанесений в течение 12-24 часов. В предпочтительном варианте, ежедневно наносят три дозы. Обычно, пораженные части тела представляют собой конечности, руки и/или ноги. В некоторых вариантах, общую ежедневную дозу наносят на обе руки или на одну руку, в зависимости от пораженной области и тяжести состояния.

В других вариантах предлагается применение соединения простагландина E₁ для производства полутвердой фармацевтической композиции для лечения болезни Рейно или феномена Рейно, притом, что болезнь Рейно или феномен Рейно лечат местным нанесением полутвердой фармацевтической композиции на поверхность пораженной части тела. В некоторых вариантах, полутвердая фармацевтическая композиция содержит соединение простагландина E₁, выбранное из группы, состоящей из простагландина E₁, C₁-C₄ эфиров простагландина E₁ и их фармацевтически приемлемых солей; загуститель, выбранный из полисахаридной камеди, химически модифицированной полисахаридной камеди; усилитель проникновения через кожу, который выбран из эфира N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-С₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей; и эфира (C₁-C₄)-алкил (С₈-С₂₂) карбоновой кислоты. В некоторых вариантах, эфир N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-C₁₈)алкил (С₂-С₁₈) карбоновой кислоты выбран из группы, состоящей из додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата; додецил-2-(N,N-диметиламино)-ацетата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилдодеканоата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилмиристата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилолеата; и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В некоторых вариантах, полутвердая композиция поставляется в устройстве для отпуска отдельных доз. Предпочтительно, полутвердая композиция находится при комнатной температуре, когда ее наносят на поверхность пораженной части тела, чтобы избежать возникновения или обострения вазоспазма, характерного для болезни Рейно или феномена Рейно. В некоторых вариантах, полутвердую композицию хранят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, полутвердую композицию поставляют в однодозовой емкости, состоящей из двух частей. В предпочтительных вариантах, полная ежедневная доза соединения простагландина E₁, который наносят на поверхность пораженной части тела, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,7 мг. В некоторых вариантах общую ежедневную дозу делят на 2-4 дозы и вводят по схеме отдельных нанесений в течение 12-24 часов. В предпочтительном варианте, ежедневно наносят три дозы. Обычно, пораженные части тела представляют собой конечности, руки и/или ноги. В некоторых вариантах, полную ежедневную дозу наносят на обе руки, или на одну руку, в зависимости от пораженной области и тяжести состояния.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 - это графическое представление результатов исследования влияния композиции простагландина для местного применения на периферический кровоток в ответ на холодовую нагрузку 16°C на животной модели.

Фигура 2 - это графическое представление результатов исследования влияния композиции простагландина для местного применения на периферическую температуру в ответ на холодовую нагрузку 16°C на животной модели.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Методы измерения

Поскольку основная проблема при Рейно представляет собой сужение артерий и артериол в пальцах, с переводом кровотока в обходные сосуды далеко от пальцев, применяются различные способы измерения кровотока. Такие способы включают плетизмографию, лазерную доплеровскую флоуметрию (ЛДФ), лазерную доплеровскую визуализацию (ЛДВ), измерение температуры (прямое для пальцев и термографию) и доплеровскую ультразвуковую эхографию. Присутствует, часто значительная, индивидуальная вариабельность, причем ряд значений, найденных у нормальных субъектов, в общем, частично перекрывается с рядом, найденным при Рейно. Существует также озабоченность относительно того, что способы, например, плетизмография, лазерная доплеровская флоуметрия, прямое определение температуры пальцев и доплеровское ультразвуковое обследование, которые требуют прямого контакта с тестирующим устройством, могут нарушать кровоток у больного.

Кроме того, трудно гарантировать точное, воспроизводимое размещение зонда, и некоторые из этих способов ставят дополнительную проблему воспроизводимости, если необходимо выполнить несколько измерений для одного субъекта. И наоборот, ЛДВ и термография позволяют исследовать большую область, и не включают прямого контакта с пациентом, позволяя собрать больше данных и минимизируя вариабельность, связанную с прямым контактом с пациентом или размещением зонда. Хотя градиент потока ЛДВ может слабо коррелировать с градиентом температуры, измеренным термографически, оба способа в состоянии обеспечить полезную информацию. Сообщаемые пациентами показатели, которые обычно используются, включают дневники приступов с указанием частоты, тяжести, триггера и продолжительности, а также визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) для оценки боли или тяжести, а также общее состояние заболевания.

На температуру кожи, как косвенный показатель кровотока, могут влиять как внутренние, так и внешние факторы. Термографию следует проводить при контролируемой комнатной температуре и влажности, чтобы минимизировать влияние этих факторов на измерение. Большая внутрииндивидуальная вариабельность может быть обнаружена, если одного и того же больного обследуют в разное время; и внутреннее сравнение (соотношение между дистальными и проксимальными точками, или сравнение между леченой рукой и рукой плацебо) может использоваться в качестве показателя эффекта.

Термография показала, что у больных Рейно базовая температура кожи понижена по сравнению с нормальными субъектами. Также сообщалось, что у больных Рейно женского пола базовый уровень несколько ниже, чем у мужчин. Несколько исследований касательно лечения обнаружили, что изменение базовой температуры на 2°C или больше представляет существенное изменение. Исследования обнаружили значительное повышение средней температуры кожи после внутривенного введения пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP), PGI₂ и PGE_I, перорального или сублингвального нифедипина или наложения нитроглицериновой ленты (NTG) на запястье больных.

В нескольких исследованиях применяли термографию, чтобы показать, что восстановление после теста холодовой нагрузки аномально у больных Рейно, с запаздыванием начала согревания, с замедлением скорости восстановления, и более низкой температуре, достигнутой в установленной точке после холодовой нагрузки. Характер согревания также может быть различным, когда у нормальных субъектов согревание начинается от подушечек пальцев, с проксимальным распространением, в то время как у больных Рейно согревание начинается у основы пальцев и распространяется периферически. Увеличение согревания в 2 раза наблюдалось через 10 минут при введении CGRP, тогда как небольшое, но все же значимое улучшение согревания было обнаружено для флуоксетина.

Лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ): и лазерная доплеровская визуализация (ЛДВ) измеряют плотность и поток движущихся частиц, где поток используется для представления тока крови. Свет может проникать на глубину приблизительно 1 мм, что позволяет проводить измерения от поверхностных питающих капилляров и более глубоких терморегулирующих сосудов с Применением различных длин волны света. ЛДФ требует прямого контакта с исследуемой мишенью, делая трудным сравнение различных участков друг с другом из-за больших вариаций потока даже при небольшом изменении положения, и обнаружена значительная внутрииндивидуальная изменчивость. ЛДВ позволяет сканировать всю руку, минимизируя вариабельность между участками, но только в небольшом количестве исследований использовали эту технику. Поскольку единицы, в которых регистрируют результаты ЛДВ, произвольны, она лучше всего служит целям сравнительных исследований, скорее, чем целям генерации абсолютных стандартных величин. Высокая степень корреляции найдена для ЛДФ и ЛДВ.

ЛДВ использовали, чтобы оценить эффект местного применения глицерилтринитрата (ГТН) на кровоток в пальцах в сравнении с вазелиновым желе или отсутствием лечения. Сообщалось о существенном увеличении кровотока немедленно и через 10 минут после местного нанесения ГТН. Сообщалось о существенном увеличении кровотока в пальцах по данным ЛДФ после лечения варденафилом. Сообщалось, что нанесение крема, генерирующего оксид азота, на подушечки пальцев, значительно увеличивало кровоток по данным ЛДФ. Удаление геля показало уменьшение кровотока, с все еще существенной разницей между отсутствием крема и плацебо. Также сообщалось, что сублингвальный нифедипин дает увеличение кровотока, сравнимое с плацебо. Сообщалось, что внутривенный PGI₂ вызывал увеличение по данным ЛДФ. Инфузия CGRP, по данным ЛДФ, вызывала увеличение, наряду с приливами к лицу и рукам.

Поскольку приступы Рейно обычно провоцирует воздействие холода, многие исследователи применяли холодовую нагрузку в попытке вызвать приступы или получить данные, обычно получаемые при приступах. Однако, исследователи применяют различную методологию холодовой нагрузки, с используемым интервалом температур (0°C, 10°C, 12°C, 15°C, 16°C, 20°C) с различной продолжительностью в пределах 1-10 минут. В большинстве исследований использовали температуру 15 или 16°C в течение 1 минуты. Больного просили надеть хорошо прилегающую тонкую перчатку, такую как латексная перчатка, избегая плотной пригонки, а также чрезмерно свободного облегания, которое привело бы к накоплению воздуха вблизи руки субъекта. Далее руку погружают в водяную баню при указанной температуре на указанное время. В некоторых исследованиях было указано снижение до среднего пястного уровня. После удаления водяной бани перчатки снимали, и выполняли измерения. Значения температуры и/или кровотока обычно измеряли в течение 10-20 минут после холодовой нагрузки. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия, но способ не показал своей пригодности для терапевтических исследований.

Композиции

Подходящие композиции простагландина для местного применения с целью практики предпочтительных вариантов настоящего изобретения раскрыты в патентах США 6,046,244, 6,118,020, 6,323,241 6,841,574, содержание которых включено в данное описание путем ссылки в полном объеме.

В одном из предпочтительных вариантов, композиция простагландина E содержит от приблизительно 0,025% до приблизительно 40% масс. загустителя (например, гуаровой камеди); от приблизительно 0,025% до приблизительно 10% масс. соединения простагландина E, предпочтительно PGE₂ (алпростадил), или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,025 до приблизительно 40% масс. эфира (C₁-C₄)-алкил (C₈-C₂₂) карбоновой кислоты (например, этиллаурата), и от приблизительно 0,025% до приблизительно 40% масс. усиливающего проникновение эфира N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (C₄-C₁₈)алкил (С₂-С₁₈) карбоновой кислоты (например, додецил 2-(N,N-диметиламино)-пропионата или его соли).

Соединения простагландина E (PGE) содержат 9-оксо, 11α-гидрокси заместители, а также кратные связи в боковых цепях. Соединения этой группы включают простагландин E₁ (PGE₁), представленный формулой

простагландин E₂ (или PGE₂), представленный формулой

простагландин Е₃ (или PGE₃), представленный формулой

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения PGE обладают благоприятной терапевтической активностью как вазодилататоры, и их применяли для лечения сексуальных расстройств у мужчин и женщин, для контроля метаболизма липидов, с целью лечения язв, для лечения воспалительных повреждений кожи, и т.п. терапевтическое применение.

Однако, соединения PGE относительно нестабильны и демонстрируют тенденцию к разложению, особенно в водных растворах или в водной среде. Тем не менее, нами было обнаружено, что эти соединения могут быть эффективно стабилизированы в безводных средах, в существенной мере не содержащих C₁-C₄ спиртов, и содержащих эфир (С₁-С₄)-алкил (C₈-C₂₂) карбоновой кислоты, например, этиллаурат. Композиции PGE по изобретению могут быть объединены с подходящим разбавителем (например, буферизованная водно-спиртовая комбинация), с целью получения лекарственной формы для местного применения, такой как крем, гель, мазь, и т.п., до нанесения. Предпочтительно, соотношение загустителя к эфиру находится в интервале от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 1,5:1.

Композиции PGE могут быть предложены как полутвердая композиция в контейнере с одним отделением или предложены как упакованные в контейнере с несколькими отделениями, в котором отделение действующих веществ содержит композицию PGE как одну дозу, и отделение разбавителя содержит водно-спиртовый разбавитель, который при объединении с композицией PGE образует одну дозу для местного нанесения. В лекарственных формах, упакованных в контейнеры с несколькими отделениями, воплощающих настоящее изобретение, отделение активных веществ также может содержать безводный жидкий наполнитель, такой как силиконовое масло (например, полидиметилсилоксан, такой как циклометикон Фарм. США, диметикон Фарм. США, и т.п.), С₆-С₂₂ спирт (например, бензиловый спирт или жирный спирт), и т.п. Отделение активных веществ, и, необязательно, отделение разбавителя может содержать загуститель, такой как полисахарид (например, крахмал, камедь, производное крахмала или производное камеди), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производное целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и т.п.), сахар (например, лактоза), и т.п.

Лекарственная форма в контейнере с несколькими отделениями может включать карман или пакет с двумя отделениями, снабженный ломкой перегородкой между отделением активных веществ и отделением разбавителя, таким образом, что сжатие сумки или пакета может проломить перегородку и позволить объединение содержимого двух отделений. Далее содержимое пакета может быть перемешано вручную для тщательного смешивания и эмульгации содержимого, с получением лекарственной формы для местного применения в виде крема, мази или геля PGE. Альтернативно, зажим или подобное устройство может использоваться вместо ломкой перегородки.

PGE₁ и PGE₂ хорошо известны специалистам в данной области. Можно сослаться на различные литературные источники относительно их фармакологической активности, побочных эффектов и обычных интервалов доз. См. например, Physician's Desk Reference, 51st Ed. (1997), The Merck Index, 12th Ed., Merck & Co., N.J. (1996), и Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., London, The Pharmaceutical Press (1982). Простагландин E₁ как и другие соединения PGE, упомянутые в данном описании, предназначены включать также их фармацевтически приемлемые производные, в том числе, физиологически совместимые соли и эфирные производные.

Дополнительно, одновременное введение одного или больше неэйкозаноидных вазодилататоров может быть желательным, и может в некоторых случаях демонстрировать синергетический эффект. Обнаружено, что комбинация празозина с простагландином E₁ является особенно предпочтительной в этом отношении. Подходящие неэйкозаноидные вазодилататоры включают, не ограничиваясь ими: нитраты, такие как нитроглицерин, изосорбида динитрат, эритритил тетранитрат, амилнитрат, натрия нитропруссид, молзидомин, линзидомина хлоргидрат ("SIN-1") и S-нитрозо-N-ацетил-d,I-пеницилламин ("SNAP"); аминокислоты, такие как L-аргинин; блокаторы α-адренергических рецепторов короткого и длительного действия, такие как феноксибензамин, дибензамин, фентоламин, тамсулозин и индорамин, особенно производные хиназолина, такие как алфузозин, буназозин, доксазозин, теразозин, празозин и тримазозин; природные травяные вазодилаторные композиции и их биологически активные экстракты, такие как гозяйинки-ган, Satureja obovata, бай-хуа киан-ху, липотаб, сайбоку-то, винпоцетин, Gingko biloba, бакопа, Gynostemma pentaphyllum, гифенозиды, Evodia rutaeacrpa, рутаекарпин, дегидроэводиамин, дан-шен, корень Salvia miltiorrhiza, шозайкото, плод Zizyphi, женьшень и их смеси (патент США 6,007,824); алкалоиды спорыньи, такие как эрготамин и аналоги эрготамина, например, ацетэргамин, бразэрголин, бромергурид, цианерголин, делорготрил, дисулергин, эргоновина малеат, эрготамина тартрат, этисулергин, лерготрил, лизергид, месулергин, метерголин, метерготамин, ницерголин, перголид, прописергид, протергурид и тергурид; антигипертензивные средства, такие как диазоксид, гидралазин и миноксидил; вазодилататоры, такие как нимодипин, пинацидил, цикланделат, дипиридамол и изоксуприн; хлорпромазин; галоперидол; йохимбин; тразодон и вазоактивные кишечные пептиды.

Количество вазоактивного простагландина, такого как простагландин E₁, в фармацевтической композиции является терапевтически эффективным количеством и обязательно варьирует в соответствии с желательной дозой, лекарственной формой и конкретной формой применяемого вазоактивного простагландина. Термин "простагландин", используемый в общем в данном описании, ссылается на свободную кислоту простагландина и ее фармацевтически приемлемые производные, в том числе, например простагландин E₁ (PGE₁), его фармацевтически приемлемые соли и эфиры с низшими алкилами (термин "низший алкил" в данном описании подразумевает алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода). Композиция, в общем, содержит от 0,001% до 1% вазоактивного простагландина, например, простагландина E₁ обычно содержит от 0,05%) до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,5%, на основе общей массы композиции.

Композиции простагландина E по изобретению предпочтительно используются, чтобы обеспечить упакованные в контейнер с несколькими отделениями лекарственные формы, причем отделение действующих веществ содержит композицию простагландина E как одну дозу, и отделение разбавителя содержит водно-спиртовый разбавитель, который, при объединении с композицией простагландина E, образует одну дозу для местного нанесения. В упакованных в контейнеры с несколькими отделениями лекарственных формах, воплощающих настоящее изобретение, отделение активных веществ также может содержать безводный жидкий наполнитель, такой как силиконовое масло (например, полидиметилсилоксан, такой как циклометикон Фарм. США, диметикон Фарм. США, и т.п.), C₆-C₂₂ спирт (например, бензиловый спирт или жирный спирт), и т.п. Отделение активных веществ, и, необязательно, отделение разбавителя может содержать загуститель, такой как полисахарид (например, крахмал, камедь, производное крахмала или производное камеди), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производное целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и т.п.), сахар (например, лактоза), и т.п.

Композиции простагландина E по изобретению предпочтительно используются, чтобы обеспечить упакованные в контейнер с несколькими отделениями лекарственные формы, причем отделение действующих веществ содержит композицию простагландина E как одну дозу, и отделение разбавителя содержит водно-спиртовый разбавитель, который при объединении с композицией простагландина E образует одну дозу для местного нанесения. В упакованных в контейнеры с несколькими отделениями лекарственных формах, воплощающих настоящее изобретение, отделение активных веществ также может содержать безводный жидкий наполнитель, такой как силиконовое масло (например, полидиметилсилоксан, такой как циклометикон Фарм. США, диметикон Фарм. США, и т.п.), C₆-С₂₂ спирт (например, бензиловый спирт или жирный спирт), и т.п. Отделение активных веществ, и, необязательно, отделение разбавителя может содержать загуститель, такой как полисахарид (например, крахмал, камедь, производное крахмала или производное камеди), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производное целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и т.п.), сахар (например, лактоза), и т.п.

Композиции простагландина E по изобретению содержат усилитель проникновения через кожу, который представляет собой эфиры N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенных (C₄-C₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. В данном описании, термин "сложные эфиры (С₄-С₁₈)алкил (С₂-С₁₈) карбоновых кислот" подразумевает эфир (C₄-C₁₈) спирта и (С₂-С₁₈) карбоновой кислоты. Термин "N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенный", со ссылкой на эфир (C₄-C₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновой кислоты, означает, что спиртовый фрагмент или фрагмент карбоновой кислоты, из которых получен эфир, содержит аминный заместитель NR_xR_y, в котором каждый из R_x и R_y независимо представляет собой (C₁-C₈) алкильную группу. Предпочтительно, R_x и R_y оба представляют собой метальные группы.

Предпочтительные эфиры N,N-ди(C₁-C₈) алкиламино замещенных (С₄-С₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновых кислот - это додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат (ДДАИП); додецил-2(N,N-диметиламино)-ацетат (ДДАА); 1-(N,N-диметиламино)-2-пропил додеканоат (ДАИПД); 1-(N,N-диметиламино)-2-пропил миристат (ДАИПМ); 1-(N,N-диметиламино)-2-пропил олеат (ДАИПО); и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Особенно предпочтительным является ДДАИП, отдельно или в комбинации со вспомогательным усилителем проникновения. ДДАИП доступен от Steroids, Ltd. (Чикаго, Иллинойс). Получение ДДАИП и его кристаллических кислотно-аддитивных солей описано Buyiiktimkin с соавт. в патенте США 6,118,020, который включен в данное описание путем ссылки. Длинноцепочечные, подобным образом замещенные аминогруппой, алкиловые эфиры карбоновых кислот могут быть синтезированы из легко доступных соединений, как описано Wong с соавт. в патенте США 4,980,378, который включен в данное описание путем ссылки. Такие амино-замещенные эфиры карбоновых кислот - усилители проникновения - также иногда называют алкил-2-(N-амино-замещенными)алканоатами и (N-амино-замещенными)алканолалканоатами. Для целей ссылки, алкил-2-(N-амино-замещенные)-алканоаты и (N-амино-замещенные)-алканолалканоаты могут быть сгруппированы вместе в рамках термина алкил (N-амино-замещенные) эфиры.

Усилитель проникновения присутствует в количестве, достаточном, чтобы увеличить проникновение соединения простагландина E в ткань. Конкретное количество обязательно варьирует в соответствии с желательной скоростью высвобождения и конкретной используемой формой соединения простагландина E. В целом, такое количество находится в интервале от приблизительно 0,01% до приблизительно 20%, на основе общей массы местной лекарственной формы, полученной смешиванием композиции простагландина E по изобретению и водно-спиртового разбавителя, как описано в данном описании.

Природные и модифицированные полисахариды (например, камеди) могут использоваться как увеличивающие вязкость средства для композиции простагландина E. Такой загуститель необязательно может присутствовать в разбавителе или как в композиции простагландина E, так и в разбавителе. Примеры пригодных камедей представляют собой природные и модифицированные галактоманнановые камеди. Галактоманнановая камедь - это углеродный полимер, содержащий мономеры D-галактозы и D-маннозы, или другие производные такого полимера. Существует относительно большое количество галактоманнанов, состав которых варьирует в зависимости от их происхождения. Галактоманнановая камедь характеризуется линейной структурой связанных мономеров β-D-маннопиранозил (1->4). Одночленные мономеры α-D-маннопиранозила, связанные (1->6) с главной цепью присутствуют, как боковые ветви. Галактоманнановые камеди включают гуаровую камедь, которая представляет собой измельченную эндосперму зерна любого из двух бобовых растений (Cyamposis tetragonalobus и psoraloids), и камедь рожкового боба, которая найдена в эндосперме зерен дерева кароб {Ceratonia siliqua). Пригодные модифицированные полисахаридные камеди включают эфиры природных или замещенных полисахаридных камедей, такие как каорбоксиметиловые эфиры, эфиры этиленгликоля и эфиры пропиленгликоля.

Другие подходящие примеры камедей включают агаровую камедь, каррагенановую камедь, камедь гатти, камедь карайи, рамсановую камедь и ксантановую камедь. Композиция по настоящему изобретению может содержать смесь различных камедей или смеси камедей и кислых полимеров.

Камеди, и, в частности, галактоманнановые камеди представляют собой известные материалы. См., для примера, Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L. and BeMiller J.N. (eds.), 3^rd Ed. Academic Press (1992) и Davidson R.L., Handbook of Water-Soluble Gums and Resin, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980). Большинство камедей коммерчески доступны в различных формах, обычно как порошок, и готовы к использованию в пищевых и местных композициях. Например, камедь рожкового боба в порошкообразной форме доступна от Tic Gums Inc. (Belcam, MD).

Загустители предпочтительно присутствуют в интервале от приблизительно 0,025 до приблизительно 40% масс., в композициях простагландина E по изобретению, и от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% масс., на основе общей массы местной лекарственной формы, полученной путем смешивания композиции простагландина E и разбавителя. Предпочтительный интервал содержания загустителя в местной лекарственной форме составляет от приблизительно 0,5% до 3%.

Альтернативно, загустители включают поперечно-сшитые полимеры полиакриловой кислоты и производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, и т.п.).

Все разнообразие полимеров полиакриловой кислоты в целом известно как "карбомер". Карбомер представляет собой полимеры полиакриловой кислоты, в небольшой степени поперечно сшитые с полиалкенил полиэфиром. Они коммерчески доступны от В.F. Goodrich Company (Akron, Огайо) под торговой маркой "CARBOPOL®." Особенно предпочтительный вариант карбомера - тот, который носит название "CARBOPOL® 940".

Другие полимеры полиакриловой кислоты, пригодные для использования, коммерчески доступны под названием "PEMULEN™" (B.F. Goodrich Company) и "POLYCARBOPHIL™" (А.Н. Robbins, Richmond, VA). Полимеры PEMULEN™ - это сополимеры C₁₀-C₃₀ алкилакрилатов и одного или больше мономеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты или одного из их простых эфиров, поперечно-сшитых с аллиловым эфиром сахарозы или аллиловым эфиром пентаэритритола. Продукт POLYCARBOPHIL™ представляет собой полиакриловую кислоту, поперечно-сшитую с дивинилгликолем. Если полимеры полиакриловой кислоты присутствуют, они составляют от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% композиции, на основе ее общей массы.

Концентрация эфира (С₁-С₄)-алкил (С₈-С₂₂) карбоновой кислоты (например, этиллаурата, изопропилмиристата, изопропиллаурата или смеси двух или более из указанных компонентов) в композициях простагландина E по изобретению обязательно варьирует в соответствии с различными факторами, такими как желательная полутвердая консистенция и желательные эффекты усиления проникновения. Подходящая концентрация эфира (C₁-C₄)-алкил (C₈-C₂₂) карбоновой кислоты варьирует в интервале от приблизительно 0,025% до приблизительно 40% масс. на основании общей массы композиции простагландина E. Предпочтительная композиция содержит эфир (C₁-C₄)-алкил (C₈-C₂₂) карбоновой кислоты в интервале от приблизительно 0,5% до приблизительно 35% масс., на основе общей массы композиции простагландина E.

Необязательным, но предпочтительным компонентом является эмульгатор, который может присутствовать в композиции простагландина E или в разбавителе. Подходящий эмульгатор, в общем, демонстрирует число гидрофильно-липофильного баланса более 10. Эфиры сахарозы, и особенно стеарат сахарозы, могут служить эмульгаторами композиции. Стеарат сахарозы представляет собой известный эмульгатор, доступный из различных коммерческих источников. При использовании эмульгатора предпочтителен стеарат сахарозы, присутствующий в количестве до приблизительно 2%, на основе общей массы композиции. Предпочтительное количество эмульгатора стеарата сахарозы также может быть выражено как соотношение массы эмульгатора к полисахаридной камеди.

Другие пригодные эмульгаторы - это сорбитановые эфиры полиоксиэтилена, длинноцепочечные спирты, предпочтительно, цетостеариловый спирт, и жирнокислотные глицериды. Подходящие сорбитановые эфиры полиоксиэтилена включают монолаурат (ТВИН® 20, СПАН® 20), монопальмитат (ТВИН® 40), моностеарат (ТВИН® 60) и моноолеат (ТВИН® 80), а также их смеси. Предпочтительные жирнокислотные глицериды включают глицерилмоноолеат, триолеин, тримиристин и тристеарин.

Другой необязательный ингредиент - это средство против ценообразования, химическое вещество, которое уменьшает тенденцию готового препарата к ценообразованию при встряхивании или взбалтывании.

Силиконы являются предпочтительными средствами против пенообразования; однако, широкий спектр спиртов и липидов демонстрирует подобные свойства. За исключением спиртов, выбранное средство против пенообразования должно быть эффективным в относительно маленьких концентрациях, и используется в следовых количествах. Иллюстративные примеры средств против пенообразования - это диметикон, цетилдиметикон, диметиконсилилат, диметиконол, смесь диметикона и гидратированного кремния диоксида, изопропилового спирта, гексилового спирта, триметилсилоксисиликата, трифенилтриметикон, и т.п. Особенно предпочтительным средством против вспенивания является смесь диметикона со средней длиной цепи 200-300 Ед диметилсилоксана и гидратированного кремния диоксида, коммерчески доступная под торговым названием СИМЕТИКОН®, Фарм. США, от Dow Corning Corporation, Мичиган.

Композиции простагландина E по изобретению в существенной мере не содержат С₁-С₄ спиртов (например, метанола, этанола, и т.п.). Было обнаружено, что низшие алкиловые спирты, такие как этанол, могут приводить к разложению соединений простагландина E в процессе хранения на протяжении длительных периодов времени (например, от недель до месяцев). В данном описании, фраза "в существенной мере не содержащий C₁-C₄ спиртов" означает, что композиции не содержат дестабилизирующего количества низших алкиловых спиртов.

Предпочтительно, композиции содержат не более чем следовые уровни низших алкиловых спиртов, которые могут присутствовать как побочный продукт или загрязняющее вещество из одного или более компонентов Композиции простагландина E (например, следы этанола из этиллаурата). Обычно, композиции простагландина E по изобретению до смешивания с разбавителем содержат не более чем приблизительно 0,5% масс. С₁-С₄ спиртов.

При желании, водно-спиртовые разбавители, пригодные для смешивания с композициями простагландина E по изобретению, могут содержать один или больше буферных средств (т.е., буферных систем). Буферные системы выбирают таким образом, чтобы поддерживать или буферизовать pH композиций в пределах желательного интервала. Термин "буферная система" или "буфер" в данном описании обозначает растворимое средство или средства, которые, при нахождении в водном растворе, стабилизируют такой раствор против выраженного изменения pH (или концентрации ионов водорода или активности), при добавлении к нему кислот или оснований. Растворимое средство или средства, которые, таким образом, ответственны за сопротивление или изменение pH от буферизованного значения pH в указанном выше интервале, хорошо известны. Хотя существует несчетное количество пригодных буферов, калий-фосфатные буферы (например, моногидрат калия фосфата, KH₂PO₄ Нац. Формуляр, и т.п.) обладают доказанной эффективностью в композициях по настоящему изобретению и являются предпочтительными.

Конечное значение pH местной композиции, полученной комбинацией композиции простагландина E и разбавителя, может варьировать в пределах физиологически совместимого интервала. Обязательно, конечное значение pH должно быть таким, которое не раздражает кожу человека, и предпочтительно является таким, чтобы облегчить трансдермальный транспорт соединения простагландина E. Без нарушения этого ограничения, значение pH может быть выбрано таким образом, чтобы улучшить стабильность соединения простагландина E и адаптировать консистенцию, при необходимости. В одном из вариантов, предпочтительное значение pH составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 7,4, более предпочтительно, от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,5, наиболее предпочтительно, от приблизительно 3,5 до приблизительно 6,0.

Предпочтительно, присутствующая в разбавителе вода очищена, например, деминерализованная вода. Разбавитель предпочтительно содержит воду в интервале от более чем приблизительно 5 до приблизительно 95% масс., на основе общей массы разбавителя. Конкретное количество воды не критично, однако, его можно регулировать для получения желательной вязкости (обычно от приблизительно 50 сПс до приблизительно 30000 сПс) и/или концентрации комбинации, при смешивании с композицией простагландина E. Местная композиция, образованная смешиванием композиции простагландина E и разбавителя, предпочтительно, обладает вязкостью как минимум приблизительно 30 сПс. Повышающие вязкость средства могут быть введены для достижения желательного уровня вязкости. Разбавитель также предпочтительно содержит до приблизительно 95% масс. спирта С₁-С₄ (например, этанола).

Стабилизаторы соединения простагландина E и вспомогательные вещества, такие как органические кислоты и спирты, циклодекстрины, красители, регулирующие вязкость средства и консерванты могут быть добавлены до той степени, до которой они не ограничивают стабильности или проникновения соединений простагландина E.

Ингредиенты, перечисленные выше, могут быть объединены в любом порядке и любым способом, который дает композицию для получения в конечном счете соединения простагландина E, такого как простагландин E₁, и т.п., предпочтительно, в существенной мере равномерно диспергированного. Способы смешивания и рецептуры фармацевтических композиций, таких как композиции простагландина E по изобретению, хорошо известны из уровня техники.

Предпочтительный разбавитель для использования в лекарственной форме по изобретению, упакованной в контейнер с двумя отделениями, содержит от 1 до приблизительно 20% масс. этанола, 80-99% масс. воды, и подходящее количество одного или больше буферных средств для поддержания желательного, физиологически совместимого значения pH в местной лекарственной форме, которые готовят путем объединения композиции простагландина E и разбавителя.

Вариации в терапевтических композициях, которые не оказывают неблагоприятного влияния на эффективность соединения простагландина E, будут очевидны для специалиста в данной области и находятся в пределах контекста настоящего изобретения. Например, дополнительные ингредиенты, такие как красители, противомикробные консерванты, эмульгаторы, смазывающие вещества, ароматизаторы, стабилизаторы соединения простагландина E, и т.п., могут быть введены до той степени, пока результирующий препарат сохраняет желательные свойства, как изложено выше. Консерванты, если они присутствуют, обычно добавляют в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,30%. Подходящие консерванты включают метилпарабены (метил ПАБК), пропилпарабены (пропил ПАБК) и бутилгидрокситолуол (БГТ). Ароматизатор может входить в композицию в количестве до приблизительно 5% масс., на основе общей массы композиции. Подходящие парфюмерные добавки и ароматизаторы известны из уровня техники. Неограничивающий пример подходящего ароматизатора - это миртенол, предпочтительно используемый в количестве до приблизительно 2% масс.

При желании, композиции по настоящему изобретению также могут содержать небольшое количество (например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 4% масс.) местноанестезирующего средства. Типичные местноанестезирующие средства включают лидокаин, бензокаин, диклонин, дибукаин, их фармацевтически приемлемые соли и смеси. В одном из предпочтительных вариантов, местноанестезирующее средство представляет собой приблизительно 0,5% диклонина, на основе массы композиции.

Пример двухкомпонентной лекарственной формы приведен в табл. 1 ниже:

При желании, консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, и т.п., также могут входить в композицию PGE и/или разбавителя. Композиция простагландина E и разбавителя может быть объединена с взбалтыванием, чтобы образовать местную лекарственную форму простагландина E.

В другом варианте, соединения группы простагландина E стабилизированы как безводные композиции, которые содержат соединение вместе с наполнителем, который может быть безводной жидкостью или твердым веществом в форме листа, пленки или порошка.

Необязательно, может присутствовать усилитель проникновения через кожу. Такие композиции подходящим образом раскрыты в патенте США 6,841,574, который включен в данное описание путем ссылки. Такая предпочтительная безводная, твердая лекарственная форма содержит соединение группы простагландина E, в существенной мере однородно распределенное в листе или пленке носителя. Предварительно определенная часть размера такого листа или пленки может быть наложена на увлажненную поверхность части тела или введена непосредственно во влажную полость тела, для высвобождения соединения простагландина. Альтернативно, предварительно определенная часть размера листа или пленки, которая содержит соединение простагландина, может быть растворена в водном или неводном растворителе, который служит физиологически совместимым носителем для доставки соединения простагландина. Для местного применения, носитель для местной доставки является липким и в существенной мере не текучим, например, крем, гель или мазь.

Соединения простагландина E могут быть введены как в существенной мере однородно распределенные твердые вещества в материале в листовой форме, т.е., лист или пленка из физиологически совместимого полимерного материала, такого как эфир целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и т.п., полисахарид, например, крахмал, поливинилпирролидон, и т.п. Материалы в форме листа с толщиной не более чем приблизительно 10 мил, обычно называют пленками, и материалы с толщиной более чем приблизительно 10 мил обычно называют листами. Термин "листовая форма" («форма листа») в данном описании и приложенной формуле изобретения обозначает как листы, так и пленки. Материал листовой формы может быть твердым или пористым материалом, например, губкой или подобным. Материал листовой формы, содержащий диспергированное в нем соединение простагландина E, при желании, может быть превращен в диски, таблетки, пилюли, и т.п.

Такие производственные изделия листовой формы могут быть водорастворимыми для прямого введения во влажные полости тела или растворимыми в неводном, физиологически совместимом растворителе для получения крема или мази, подходящих для местного применения. Конечно, водорастворимый фрагмент несущего простагландин материала листовой формы может также использоваться для получения водных гелей на основе поликарбофила, полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимера, например, так называемых полоксамеров, и их смесей, а также неводных гелей на основе полисорбатов, жидких блок-сополимеров пропиленоксида и этиленоксида, и т.п.

При желании, несущие соединение простагландина E материалы листовой формы по настоящему изобретению могут также содержать физиологически совместимые пластификаторы, усилители растворимости (например, гидроксипропил-бета-циклодекстрин), и т.п.

Такие несущие простагландин E материалы листовой формы могут быть получены первоначальным образованием раствора желательного соединения простагландина E в неводном растворителе, таком как С₂-С₄ алифатический спирт, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол, и т.п., вместе с полимерным материалом, с усилителем проникновения через кожу или без него, с последующим беспрерывным или посерийным заливка раствора на рулон в мелком блюде или чане, с дальнейшим выпариванием растворителя. В полученном листе или пленке соединение простагландина E в существенной мере однородно распределено в неводной среде, которая может быть легко разделена и распределена на желательные единицы дозы, каждая из которых содержит предварительно определенное количестве PGE. Залитый лист или пленка может также сохраняться на твердой поверхности для хранения и растворяется непосредственно перед применением.

В других вариантах, соединение простагландина E введено в трансдермальный пластырь. Подходящие трансдермальные пластыри раскрыты, например, в патенте США 5,480,648 и патенте США 7,087,240.

Вышеуказанные единицы дозы могут использоваться, чтобы обеспечить упакованные лекарственные формы в контейнерах с парами отделений, в которых отделение активных веществ содержит одну дозу соединения простагландина E, и отделение инертных веществ содержит носитель для доставки с целью местного применения. В упакованных лекарственных формах в контейнерах с парами отделений, воплощающих настоящее изобретение, отделение активных веществ может также содержать соединение простагландина E, вместе с наполнителем в виде неводной жидкости, в сыпучей или гранулированной форме. Подходящими жидкими наполнителями являются силиконовые масла, такие как полидиметилсилоксаны, например, циклометикон Фарм. США, диметикон Фарм. США, и т.п. Подходящие твердые наполнители для этой конкретной цели - цикл о декстрины, например, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин, и т.п., полисахариды, такие как различные виды крахмала, камеди, и т.п., поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, сахар, и т.п.

Особенно предпочтительная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению содержит, как минимум, одно соединение PGE, предпочтительно PGE₁, и алкил (N-амино замещенный) эфир, причем оба в существенной мере однородно распределены в листе носителя или смешиваются друг с другом в отделении активных веществ упакованной в контейнер со спаренными отделениями лекарственной формы. PGE₁ и PGE₂ являются особенно предпочтительными вазоактивными средствами для настоящих целей.

Среди подходящих усилителей проникновения для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению, додецил 2-(N,N-диметиламино)-пропионат и его кристаллические соли в общем являются предпочтительными. Получение таких кристаллических солей описано Buyuktimkin с соавт. в патенте США 6,118,020.

Усилитель проникновения присутствует в количестве, достаточном для увеличения проникновения соединения простагландина E в ткань. Конкретное количество обязательно варьирует в соответствии с желательной скоростью высвобождения и конкретной используемой формой соединения простагландина E. В целом, это количество находится в интервале от приблизительно 0,01% до приблизительно 20%, на основе общей массы композиции.

Желательная скорость высвобождения, включая контролируемое или беспрерывное высвобождение активного вещества, также может модулироваться выбором носителя для местной доставки, например, гидрофобный носитель, такой как полидиметилсилоксаны, и т.п. Карбокси-концевые полидиметилсилоксаны также могут увеличивать проникновение активного соединения через кожу.

Природные и модифицированные полисахаридные камеди также могут присутствовать, как часть листа носителя или растворителя для местной доставки. Примерами пригодных камедей являются природные и модифицированные галактоманнановые камеди, как изложено выше. Пригодные модифицированные полисахаридные камеди включают эфиры природных или модифицированных полисахаридных камедей, например, карбоксиметиловые эфиры, эфиры этиленгликоля и эфиры пропиленгликоля.

Количество полисахаридных камедей, если они присутствуют, находится в интервале от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, на основе общей массы композиции, с предпочтительным интервалом от приблизительно 0,5% до 3%. В одном из предпочтительных вариантов, присутствует приблизительно 2,5% масс, полисахаридной камеди. Необязательная альтернатива полисахаридной камеди представляет собой полимер полиакриловой кислоты, как изложено выше.

Необходимая концентрация липофильного соединения обязательно варьирует в соответствии с другими факторами, такими как желательная полутвердая консистенция и желательные эффекты усиления проникновения через кожу. Пригодная концентрация липофильного соединения представляет собой интервал от приблизительно 0,5% до приблизительно 40% масс., на основе общей массы композиции. Предпочтительная композиция для местного применения содержит липофильное соединение в интервале от приблизительно 7% до приблизительно 40% масс., на основе общей массы композиции.

Если используются смеси алифатического спирта и алифатического эфира, подходящее количество спирта находится в интервале от приблизительно 0,5% до приблизительно 75%. В одном из предпочтительных вариантов, количество спирта находится в интервале от приблизительно 5% до приблизительно 15%, в то время как количество алифатического эфира находится в интервале от приблизительно 2% до приблизительно 15% (также на основе общей массы композиции). В другом предпочтительном варианте, количество спирта находится в интервале от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, в то время как количество алифатического эфира находится в интервале от 0% до приблизительно 10% (также на основе общей массы композиции).

Необязательным, но предпочтительным компонентом являются эмульгаторы. Пригодный эмульгатор, в общем, демонстрирует число гидрофильно-липофильного баланса более 10. Эфиры сахарозы, и особенно стеарат сахарозы, могут служить эмульгаторами для композиции. Стеарат сахарозы представляет собой известный эмульгатор, доступный из различных коммерческих источников. Если используется эмульгатор, стеарат сахарозы, предпочтительно его присутствие в количестве до приблизительно 2%, на основе общей массы композиции. Предпочтительное количество эмульгатора стеарата сахарозы также может быть выражено как соотношение массы эмульгатора и полисахаридной камеди.

Другими пригодными эмульгаторами являются сорбитановые эфиры полиоксиэтилена, длинноцепочечные спирты, предпочтительно, цетостеариловый спирт и глицериды жирных кислот. Подходящие сорбитановые эфиры полиоксиэтилена включают монолаурат (ТВИН® 20, Спан 20), монопальмитат (ТВИН® 40), моностеарат (ТВИН® 60), моноолеат (ТВИН® 80) и их смеси. Предпочтительные глицериды жирных кислот включают глицерилмоноолеат, триолеин, тримиристин и тристеарин. Другим необязательным ингредиентом является средство против пенообразования, химическое вещество, которое уменьшает тенденцию готового препарата к образованию пены при встряхивании или взбалтывании.

При желании, композиция может содержать буферную систему. Буферные системы выбирают таким образом, чтобы поддерживать или буферизовать pH композиции в пределах желательного интервала. Термин "буферная система" или "буфер" в данном описании обозначает растворимое средство или средства, которые, находясь в водном растворе, стабилизируют такой раствор против сильного изменения pH (или концентрации или активности иона водорода) при добавлении кислот или оснований. Растворимое средство или средства, которые, таким образом, ответственны за сопротивление или изменение в pH от начального буферизованного значения pH в указанном выше интервале, хорошо известны. Хотя существует несчетное количество пригодных буферов, калия фосфат моногидрат доказал свою эффективность для композиций по настоящему изобретению и является предпочтительным.

Конечное значение pH фармацевтической композиции может варьировать в пределах физиологически совместимого интервала. Обязательно, конечное значение pH является таким, которое не раздражает кожу человека, и предпочтительно таким, чтобы облегчать трансдермальный транспорт соединения простагландина E. Без нарушения этого ограничения, значение pH может быть выбрано таким образом, чтобы улучшить стабильность соединения простагландина E и, при необходимости, адаптировать консистенцию. В одном из вариантов, предпочтительное значение pH составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 7,4, более предпочтительно, от приблизительно 3,0 до приблизительно 6,5, наиболее предпочтительно, от приблизительно 3,5 до приблизительно 6,0.

Для предпочтительных растворителей для местной доставки, остальную часть композиции составляет вода, которая обязательно является очищенной, например, деминерализованная вода. Такие композиции растворителя для доставки содержат воду в интервале от более чем приблизительно 50 до приблизительно 95%, на основе общей массы композиции. Конкретное количество воды не является критическим, однако, его можно регулировать для получения желательной вязкости (обычно, от приблизительно 50 сПс до приблизительно 10000 сПс) и/или концентрации других компонентов. Вязкость растворителя для местной доставки предпочтительно составляет как минимум приблизительно 30 сПс.

Стабилизаторы соединения простагландина E, такие как органические кислоты и спирты, циклодекстрины, красители, средства для улучшения вязкости, и консерванты могут быть добавлены до той степени, пока они не ограничивают проникновения соединения простагландина E.

Ингредиенты, перечисленные выше, могут быть объединены в любом порядке и способе, который дает композицию для получения в конечном счете соединения простагландина E, такого как PGE₁, и т.п., предпочтительно, в существенной мере однородно диспергированного. Один из доступных подходов к получению таких композиций включает равномерное диспергирование полисахаридной камеди (или полиакриловой кислоты) в предварительно приготовленном растворе вода/буфер, с последующей тщательной гомогенизацией (т.е., перемешиванием) полученной смеси. Если присутствует эмульгатор, его добавляют к раствору вода/буфер перед диспергированием полисахаридной камеди. Любой подходящий способ коррекции pH до желательного уровня может использоваться, например, добавление концентрированной фосфорной кислоты или натрия гидроксида.

Далее, перед использованием добавляют соединение простагландина E, с усилителем проникновения или без него, при перемешивании.

В одном из вариантов, готовый к нанесению препарат содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% модифицированной полисахаридной камеди; от приблизительно 0,001% до приблизительно 1% соединения простагландина E, предпочтительно PGE₁, или его фармацевтически приемлемой соли, его эфира с низшим алкилом и их смесей; от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата или его соли; от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% низшего спирта, выбранного из группы, состоящей из этанола, пропанола, изопропанола и их смеси; от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% сложного эфира, выбранного из группы, состоящей из этиллаурата, изопропилмиристата, изопропиллаурата и их смеси; на основе массы препарата, вместе с кислотным буфером. Предпочтительно, препарат также содержит до приблизительно 2% масс. стеарата сахарозы.

Вариации в терапевтических композициях, которые не оказывают неблагоприятного влияния на эффективность соединения простагландина E, будут очевидны для специалиста в данной области и находятся в пределах контекста настоящего изобретения. Например, дополнительные ингредиенты, такие как красители, противомикробные консерванты, эмульгаторы, смазывающие вещества, ароматизаторы, стабилизаторы соединения простагландина E, и т.п., могут быть введены, до тех пор, пока готовый препарат сохраняет желательные свойства, как изложено выше. Если присутствуют консерванты, их обычно добавляют в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,30%. Пригодные консерванты включают метилпарабены (метил ПАБК), пропилпарабены (пропил ПАБК) и бутилгидрокситолуол (БГТ). Пригодные ароматизаторы и ароматические вещества известны из уровня техники; подходящим ароматизатором является до приблизительно 5% миртенола, причем ароматизаторы известны из уровня техники; подходящим ароматизаторов является до приблизительно 5% миртенола, предпочтительно, приблизительно 2% миртенола, на основе общей массы композиции. Композиции по настоящему изобретению также могут содержать небольшое количество, от приблизительно 0,01 до приблизительно 4% масс., местноанестезирующего средства, при желании. Типичные местноанестезирующие средства включают лидокаин, бензокаин, диклонин, дибукаин, их фармацевтически приемлемые соли и смеси. В одном из предпочтительных вариантов, содержание местноанестезирующего средства составляет приблизительно 0,5% диклонина, на основе массы композиции.

ПРИМЕР 1

Плацебо-контролируемое исследование проводили на животной модели болезни Рейно для изучения влияния нанесения местной композиции простагландина E₁ в ответ на холодовую нагрузку 16°C. Результаты показали, что местное нанесение композиции, содержащей 0,22% масс. простагландина E₁, дает значительное увеличение кровотока

Самок безволосых крыс (массой приблизительно 250 г, Harlan Laboratories, Inc., Индианаполис, Иллинойс) использовали для групп исследуемой композиции и плацебо (по 10 крыс на группу). Исследуемую композицию и плацебо, содержащие список ингредиентов, как показано в табл. 2 выше, готовили и хранили при температуре 4°C. Крыс фиксировали, и исследуемую композицию или композицию плацебо, которой давали нагреться до комнатной температуры, наносили на весь хвост каждой крысы за 10 минут до холодовой нагрузки, причем экспериментальная группа получала исследуемую композицию в дозе 220 мкг алпростадила, и контрольная группа получала композицию плацебо. Холодовую нагрузку осуществляли, погружая хвосты в водяную баню с температурой 16°C.

Кровоток и температуру кожи у основания хвоста измеряли с применением лазерного доплеровского флоуметра и инфракрасного термометра в следующих точках времени: перед нанесением крема (t минус 10 минут), через 10 минут после нанесения крема (непосредственно до начала холодовой нагрузки в точке t₀) и через 30, 60 и 90 минут после начала холодовой нагрузки при 16°C (60,8°F). При проведении измерений, хвост извлекали из водяной бани и вытирали насухо перед измерением кровотока и температуры. Хвосты помещали в водяную баню немедленно после проведения измерений.

Результаты исследования представлены на фиг.1 и фиг.2. Фиг.1 показывает графическое представление результатов исследования влияния местной композиции простагландина на периферический кровоток в ответ на холодовую нагрузку с температурой 16°C. Средний хвостовой кровоток (как Электрический Поток = V*m) и стандартную ошибку среднего наносили против времени для исследуемой композиции алпростадила (заполненные треугольники) и композиции плацебо (заполненные квадраты). Значительное увеличение кровотока наблюдается в группе лечения алпростадилом, с пиком на 60-й минуте. Фиг.2 показывает графическое представление результатов исследования влияния местной композиции простагландина на периферическую температуру в ответ на холодовую нагрузку с температурой 16°C (60,8°F). Как группа лечения, так и группа плацебо показали сходное уменьшение температуры хвоста, которая приблизилась к температуре водяной бани, тогда как у животных, получавших композицию алпростадила, возникало значительное увеличение кровотока, сравнимое с контрольной группой (сравните фиг.1 и фиг.2 в точках 30, 60 и 90 минут).

ПРИМЕР 2

Проводили рандомизированное, плацебо(растворитель)-контролируемое, двойное слепое исследование с определением оптимальной дозы и перекрестными группами для оценки эффективности и переносимости алпростадила при феномене Рейно, вторичном к системному склерозу, и способности исследуемого соединения увеличивать кровоток в пальцах участников исследования

Задачи:

Главная цель состоит в уменьшении Составного Индекса для Феномена Рейно (в том числе Баллов Состояния Рейно (БСР), общей оценки пациента, общей оценки врача, частоты приступов, продолжительности приступов и Баллов Симптомов в ходе приступа (боль, онемение и покалывание) у больных с феноменом Рейно, вторичным к системному склерозу, после лечения местным алпростадилом в интервале доз в течение прижизненного периода 4 недели, и определении оптимальной дозы для клинического применения.

Вторичные задачи включают оценку переносимости, а также других клинических показателей качества жизни и функционального статуса субъекта, а также пилотной информации относительно клинического влияния на заживление и предупреждение образования ишемических язв на кончиках пальцев.

Субисследования включают анализ 15-кето-простагландина как после острого, так и хронического введения (фармакокинетика), а также исследования методом лазерной доплеровской велосиметрии перфузии пальцев в ходе холодовой нагрузки для прояснения физиологических эффектов (фармакодинамика).

Дизайн исследования:

Это многоцентровое, перспективное, рандомизированное, двойное слепое исследование фазы 3 с внутренней когортой и перекрестным дизайном применения местного алпростадила у субъектов с феноменом Рейно, вторичным к системному склерозу. Субъекты, Главный Исследователь (ГИ), клинический персонал и медицинский монитор работают вслепую в ходе исследования введения лекарственного средства. Пригодных субъектов, которые дают информированное согласие, рандомизируют в одну из 3-х групп лечения:

Группа 1: Плацебо вхождение; местный крем алпростадила, 0,33% масс. в дозе 50 мг крема (165 мкг алпростадила) или плацебо наносят на каждую руку 3 раза в день; период вымывания; плацебо или местный крем алпростадила, 0,33% масс. в дозе 50 мг крема (165 мкг алпростадила) наносят на каждую руку 3 раза в день, что дает нанесение общей дозы 990 мкг алпростадила ежедневно.

Группа 2: Плацебо вхождение; местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 112,5 мг крема (472,5 мкг алпростадила) или плацебо наносят на каждую руку 3 раза в день; период вымывания; плацебо или местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 112,5 мг крема (472,5 мкг алпростадила) наносят на каждую руку 3 раза в день, что дает нанесение общей дозы 2835 мкг алпростадила ежедневно.

Группа 3: Плацебо вхождение; местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 225 мг крема (945 мкг алпростадила) или плацебо наносят на каждую руку 3 раза в день; период вымывания; плацебо или местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 225 мг крема (945 мкг алпростадила) наносят на каждую руку 3 раза в день, что дает нанесение общей дозы 5670 мкг алпростадила ежедневно.

Порядок лечения, плацебо против исследуемого активного лекарственного средства, рандомизирован.

За состоянием субъектов наблюдают в течение одной недели до получения плацебо (крем растворителя). После двух недель самостоятельного нанесения местного крема (растворитель) плацебо, субъекты самостоятельно наносили местно исследуемое активное лекарственное средство или плацебо в назначенной дозе. После четырех недель активного лечения, у субъектов был двухнедельный период вымывания. После периода вымывания субъекты перекрестно переходили к другому лечению (плацебо или назначенная доза исследуемого активного лекарственного средства) на 4 недели. После этого субъекты прекращали лечение, и за их состоянием наблюдали в течение 2-х недель (см. табл. 3). Перечень оценок представлен в табл. 4 ниже.

Группа 1: Плацебо вхождение; местный крем алпростадила, 0,33% масс. в дозе 50 мг крема (165 мкг алпростадила) или плацебо наносят на каждую руку 3 раза в день; период вымывания; плацебо или местный крем алпростадила, 0,33% масс. в дозе 50 мг крема (165 мкг алпростадила) наносят на каждую руку 3 раза в день, что дает нанесение общей дозы 990 мкг алпростадила ежедневно.

Группа 2: Плацебо вхождение; местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 112,5 мг крема (472,5 мкг алпростадила) или плацебо наносят на каждую руку 3 раза в день; период вымывания; плацебо или местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 112,5 мг крема (472,5 мкг алпростадила) наносят на каждую руку 3 раза в день, что дает нанесение общей дозы 2835 мкг алпростадила ежедневно.

Группа 3: Плацебо вхождение; местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 225 мг крема (945 мкг алпростадила) или плацебо наносят на каждую руку 3 раза в день; период вымывания; плацебо или местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 225 мг крема (945 мкг алпростадила) наносят на каждую руку 3 раза в день, что дает нанесение общей дозы 5670 мкг алпростадила ежедневно.

Группа 1: Плацебо вхождение; местный крем алпростадила, 0,33% масс. в дозе 50 мг крема (165 мкг алпростадила) или плацебо наносят на каждую руку 3 раза в день; период вымывания; плацебо или местный крем алпростадила, 0,33% масс. в дозе 50 мг крема (165 мкг алпростадила) наносят на каждую руку 3 раза в день, что дает нанесение общей дозы 990 мкг алпростадила ежедневно.

Группа 2: Плацебо вхождение; местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 112,5 мг крема (472,5 мкг алпростадила) или плацебо наносят на каждую руку 3 раза в день; период вымывания; плацебо или местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 112,5 мг крема (472,5 мкг алпростадила) наносят на каждую руку 3 раза в день, что дает нанесение общей дозы 2835 мкг алпростадила ежедневно.

Группа 3: Плацебо вхождение; местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 225 мг крема (945 мкг алпростадила) или плацебо наносят на каждую руку 3 раза в день; период вымывания; плацебо или местный крем алпростадила, 0,42% масс. в дозе 225 мг крема (945 мкг алпростадила) наносят на каждую руку 3 раза в день, что дает нанесение общей дозы 5670 мкг алпростадила ежедневно.

Состояние субъектов оценивали в клинике до получения следующей схемы исследуемого лекарственного средства. Если субъекты переносили схему лечения, они приступали к следующей фазе лечения. Безопасность оценивали, регистрируя случаи побочных эффектов (ПЭ), а также изменения основных показателей жизнедеятельности, лабораторных данных и данных медицинского осмотра.

Исследуемые композиции:

1) местный крем алпростадила, 0,33% масс. в 100 мг крема (330 мкг алпростадила).

2) местный крем алпростадила, 0,42% масс. в 225 мг крема (945 мкг алпростадила).

3) Соответствующий крем плацебо, применяемый в виде одинарного нанесения на обе руки 3 раза в день.

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте 18-70 лет.

2. Активный феномен Рейно, определенный как эпизодическая бледность пальцев с последующим цианозом и/или эритемой в ответ на холодную среду или эмоциональный стресс или без них.

3. Диагноз системного склероза, установленный по соответствию критериям классификации Американского Колледжа ревматологии.

4. Как минимум семь эпизодов феномена Рейно в неделю в течение одной недели дневника пациента.

5. Клинически стабильное заболевание и стабильное применение других терапевтических средств против Рейно, включая блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы фосфодиэстеразы типа V, за предыдущие 2 месяца.

6. Стабильное иммуносупрессивное лечение в течение 3 месяцев.

7. Готовность и способность предоставить письменное информированное согласие; если это разрешено, законным образом уполномоченный представитель субъекта может предоставить письменное информированное согласие.

8. Отрицательный тест на беременность в пределах 1 недели до начала лечения у женщин, способных к деторождению (определяется как отсутствие аменореи > 2 лет или отсутствие хирургической стерилизации).

9. Готовность и способность выполнять все процедуры и ограничения в ходе исследования.

10. Надлежащее функционирование рук, которое позволяет самостоятельно наносить исследуемую композицию.

Критерии исключения:

1. Курение или применение продуктов с никотином. Бывшие курильщики должны прекратить курение более чем за 6 месяцев до начала исследования.

2. Инсульт, инфаркт миокарда, угрожающая жизни аритмия, неконтролируемая гипертензия, системное артериальное давление<100/60, неконтролируемый сахарный диабет или нестабильная стенокардия.

3. Цирроз печени, активный гепатит, острая или хроническая почечная недостаточность.

4. Хирургическая симпатэктомия верхней конечности в анамнезе в пределах предыдущих 6 месяцев.

5. Активный алкоголизм или злоупотребление лекарственными/наркотическими средствами в пределах предыдущих 5 лет.

6. Беременность или кормление грудью или планирование беременности в последующие 4 месяца

7. Большое психиатрическое заболевание в прошлом или настоящем.

8. Участие в другом исследовании лекарственных средств в пределах предыдущих 30 дней.

9. Применение любых пероральных, ингаляционных или парентеральных простациклинов в пределах предыдущих 6 месяцев.

Субъекты, исключенные по любой из причин, перечисленных выше, могут проходить вторичный скрининг для участия, в любое время после консультации с ГИ и Спонсором, если критерии исключения изменились.

Измерение результатов включают лазерную доплеровскую визуализацию (ЛДВ) тыльной части рук и пальцев на руках, на которые наносили как плацебо, так и исследуемую композицию. Одинаковая длина волны, скорость сканирования, расстояние сканирования, значения цифровых показателей и нормализация изображения применяются для всех больных. Измерения проводятся на дискретных участках пальца и руки или как среднее значение измерений для всего пальца(ев). Данные ЛДВ, полученные для описанных дискретных областей на тыльной части пальца и тыльной части руки, усредняют, или вычисляют соотношение дистального против проксимального кровотока. Если выполняют измерения среднего значения для пальца(ев), то используют среднее значение кожного потока в пальце полностью, от основания фаланги вверх, до ногтевого ложа. ЛДВ выполняется в нескольких точках времени. Базовые измерения проводят после уравновешивания при комнатной температуре, через 10 минут, непосредственно перед нанесением исследуемой композиции, сразу после нанесения исследуемой композиции, через 5 минут и 10 минут после нанесения исследуемой композиции; точка измерения 10 минут находится непосредственно перед холодовой нагрузкой, сразу после холодовой нагрузки, и в нескольких точках времени (5', 10', 15', 20', 30', 1 час, 3 часа, 6 часов) после холодовой нагрузки.

Инфракрасную компьютеризованную термографию проводят на дорсальной и ладонной поверхности обеих рук непосредственно после ЛДВ, получая данные в одних и тех же точках времени, указанных в списке. Отмечали проксимально-дистальные различия. Предыдущие исследования выявили отличия между тыльной частью кончиков пальцев против тыльной части руки у больных болезнью Рейно.

Отчеты пациентов также регистрируются в точках времени, перечисленных выше, в том числе отчет о боли и ощущениях, таких как онемение, покалывание, жжение, холод, боль, ощущение жирности по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). После регистрации указанных выше отчетов пациентов, регистрируют также частоту сердцебиения больного и давление крови.

Данные ЛДВ и термографии сравнивают для пальцев, леченных исследуемой композицией и плацебо. В зависимости от реакции больного, возможно, лучше сравнить соответствующие пальцы индивидуально вместо выведения среднего значения измерений для всех пальцев на одной руке, по сравнению со средними значениями для всех пальцев с другой стороны. Вазоспазм при болезни Рейно может выборочно происходить в подмножестве пальцев или участков пальца. Если измерения выполнены для дистальной и проксимальной части руки, то может сравниваться соотношение этих значений. Области, которые отвечают на лечение, должны показывать соотношение ближе к 1, тогда как при типичном приступе болезни Рейно, соотношение составляет <1.

В других исследованиях обнаружено, что изменения базовой температуры на 2°C или более являются значимыми.

Исследуемая композиция и композиция плацебо поставляются в идентичных упаковках, за исключением идентификационных номеров. Два исследователя/специалиста, которые работают вслепую относительно содержимого упаковки, одновременно наносят одну из исследуемых композиций на каждую руку. Исследуемые композиции наносят на руку полностью, включая межпальцевые промежутки, с помощью аппликатора комнатной температуры, без втирания, чтобы минимизировать любую передачу тепла.

Первичные показатели результата:

- Составной Индекс Рейно (бумажный дневник)

Вторичные показатели результата:

- Улучшение общего качества жизни с помощью SF-36

- Улучшение функции пациента с использованием Вопросника для оценки состояния при склеродермии

- Уменьшение изъязвления пальцев

- Предупреждение появления новых язв на пальцах

- Улучшение заживления существующих язв на пальцах

Субисследования:

- Анализ уровней 15-кето-простагландина в плазме после первого нанесения и постоянного применения

- Лазерную доплеровскую велосиметрию проводят в течение контролируемой холодовой нагрузки, чтобы оценить влияние на перфузию пальцев

Популяция пациентов, прошедших рандомизацию (ITT) включает всех рандомизированных субъектов. Модифицированная популяция пациентов, прошедших рандомизацию (MITT) включает всех рандомизированных субъектов, которые получили любое количество исследуемого лекарственного средства.

Раскрытие каждого патента, патентной заявки и публикации, процитированной в данном описании, таким образом, включено в данную заявку путем ссылки в полном объеме.