Способ прогнозирования вторичной надпочечниковой недостаточности у пациентов после перенесенного в детском и молодом возрасте краниального облучения по поводу внегипофизарных опухолей

Изобретение относится к медицине, а именно, к эндокринологии.

В последние годы в России, как и во всем мире, стремительно растет заболеваемость злокачественными новообразованиями, как у взрослых, так и у детей. По данным Childhood Cancer Survivor Study, у одной из 333 девочек и у одного из 300 мальчиков в возрасте до 20 лет разовьется хотя бы одно злокачественное заболевание. В России в 1991 году распространенность злокачественных новообразований среди детей от 0 до 14 лет составила 9,2 случая на 100000 населения, а к 2015 г. этот показатель увеличился до 12,6 на 100000.В структуре онкологической заболеваемости детского населения опухоли головного мозга (ОГМ)составляют 18,1% всех злокачественных новообразований и 32,3% солидных опухолей, уступая лишь гемобластозам [Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). 2015. 250 с.].

Чаще всего ОГМ у детей представлены медуллобластомами и астроцитомами. [Айкарди Ж. Заболевания нервной системы у детей: в 2-х т. // 2. М.: Издательство Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знании, 2013. С. 557-585].

Благодаря внедрению в клиническую практику новых методов диагностики и стандартизированных протоколов комплексного лечения более 75% детей, перенесших онкологическое заболевание, успешно завершают лечение и переходят в длительную ремиссию. Комплексный подход, включающий операцию, краниоспинальное облучение (КСО) и полихимиотерапию, существенно увеличивает выживаемость, однако приводит к развитию серьезных поздних осложнений, таких как когнитивные нарушения, эндокринные расстройства, сердечно-сосудистые нарушения. [Желудкова О.Г. Лечение опухолей головного мозга у детей // Врач. 2011. №12. С. 22-27].

Одной из наиболее опасных эндокринопатий является вторичная надпочечниковая недостаточность (ВНН) ввиду возможности развития надпочечникового криза. У 30% пациентов он случается, как минимум, 1 раз в жизни, а у 18% - 2 и более раза, в связи с чем своевременная диагностика ВНН крайне важна [Hahner, S., Loeffler, М, Bleicken, В., Drechsler, С, Milovanovic, D., Fassnacht, M, Ventz, ML, Quinkler, M. And Allolio, B. (2009). Epidemiology of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency: the need for new prevention strategies. European Journal of Endocrinology, 162(3), pp. 597-602. doi: 10.1530/eje-09-0884].

Однако современные методы диагностики разрабатывались, в основном, для исключения ВНН в постоперационном периоде аденомэктомии гипофиза и не лишены недостатков в целом. Наиболее простым и доступным методом скрининга ВНН является исследование базальных уровней гормонов. Наиболее часто для этих целей используется определение базального уровня кортизола, однако чувствительность и специфичность этого метода невысока и позволяет поставить диагноз без проведения стимуляционных тестов не более чем у 35% пациентов [Struja, Т., Briner, L., Meier, A., Kutz, A., Mundwiler, Е., Huber, A., Mueller, В., Bernasconi, L. And Schuetz, P. (2017). Diagnostic accuracy of basal Cortisol level to predict adrenal insufficiency in cosyntropin testing: results from an observational cohort study with 804 patients. Endocrine Practice, 23(8), pp.949-961. doi: 10.4158/ep171861.or].

Дэгидроэпиандостерон - сульфат (ДГЭА-С) часто обсуждается как маркер ВНН, однако его чувствительность и специфичность у пациентов после КСО на современном уровне не изучены [Bornstein SR, Allolio В, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, Husebye ES, Merke DP, Murad MH, Stratakis CA, Torpy DJ. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb; 101(2):364-89. doi: 10.1210/jc.2015-1710].

Золотым стандартом диагностики вторичного гипокортицизма является тест с инсулиновой гипогликемией (ТИТ), но для его выполнения необходима госпитализация пациента, он достаточно трудоемок в применении, требует привлечения большого количества медицинского персонала и постоянного контроля за состоянием пациента. ТИТ противопоказан у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и судорожным синдромом в анамнезе, который широко распространен у пациентов с опухолями головного мозга [Grossman, А. (2010). The Diagnosisand Management of Central Hypoadrenalism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(11), pp. 4855-4863.].

Кроме того применение ТИТ у пациентов после перенесенного в детском и молодом возрасте краниального облучения по поводу внегипофизарных опухолей головного мозга может быть существенно ограничено.

Альтернативой ТИТ может служить тест с глюкагоном (ТГ), который может проводиться амбулаторно, хорошо переносится пациентами, и достаточно широко используется за рубежом [Leong, K., Walker, A., Martin, I., Wile, D., Wilding, J. And MacFarlane, I. (2001). An audit of 500 subcutaneous glucagon stimulation tests to assess growth hormone and ACTH secretion in patients with hypothalamic-pituitary disease. Clinical Endocrinology, 54(4), pp.463-468. doi:10.1046/j.1365-2265.2001.01169.x.]. Однако некоторые авторы оспаривают возможность широкого применения ТГ в связи с его невысокими уровнями чувствительности и специфичности в диагностике BHH[Christian Berg, Timo Meinel, Harald Lahner, Ali Yuece, Klaus Mannand Stephan Petersenn. Diagnostic utility of the glucagon stimulation test in comparison to the insulin tolerance test in patients following pituitary surgery. European Journal of Endocrinology (2010) 162 477-482]. ТГ также не исследован на группе пациентов после КСО.

Зарубежные авторы предлагают способ прогнозирования развития вторичной надпочечниковой недостаточности после лечения аденом гипофиза, исходя из размера опухоли и уровня ЛГ, ФСГ, ТТГ, Т4 св., ИФР-1 с использованием прогностической модели [Cerina, V., Kruljac, I., Radosevic, J., Kirigin, L., Stipic, D., Pecina, H. And Vrkljan, M. (2016). Diagnostic Accuracy of Perioperative Measurement of Basal Anterior Pituitary and Target Gland Hormones in Predicting Adrenal Insufficiency After Pituitary Surgery. Medicine, 95(9), p.e2898. 10.1097/md.0000000000002898], однако данный метод позволяет определить риск ВНН только в раннем послеоперационном периоде и не позволяет оценивать состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у пациентов после краниального облучения, перенесенного в детском возрасте.

Известен способ диагностики, при котором уровни базального кортизола, ДГЭА-С и максимальный уровень кортизола на фоне теста с глюкагоном объединяются в прогностическую модель [Юдина А.Е., Целовальникова Т.Ю., Павлова М.Г., Мазеркина Н.А., Арефьева И.А., Желудкова О.Г., Герасимов А.Н. Выбор оптимального метода скрининга вторичной надпочечниковой недостаточности. Проблемы эндокринологии. 2016. Т. 62. №5. С. 74-75.]. Однако методика не давала однозначного ответа о наличии или отсутствии заболевания в 8% случаев, в связи с чем требовалось проведения теста с инсулиновой гипогликемией. Кроме того, в исследование включались только пациенты с краниоспинальным облучением, что не позволяло сделать вывод о возможности применения данной методики при обследовании пациентов после внегипофизарных опухолей в целом, и поэтому несколько ограничивало применение модели в клинической практике.

Проблемой, решаемой изобретением, является увеличение точности прогнозирования ВНН.

Технический результат состоит в расширении контингента больных, у которых у которых возможно применение способа прогнозирования ВНН.

Поставленная проблема решается способом прогнозирования вторичной надпочечниковой недостаточности (ВНН) у пациентов после перенесенного в детском и молодом возрасте краниального облучения по поводу внегипофизарных опухолей головного мозга, включающим определение уровня базального кортизола, дегидроэпиандостерон-сульфата (ДГЭА-С) и максимального уровня кортизола на фоне теста с глюкагоном, отличающимся тем, что дополнительно определяют уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), проводят прогноз ВНН по формуле:

Р = (0,001 × БК + 0,053 × ДГЭА - С + 0,221 × ЛПНП + 0,001 МК) - 0,319

где:

Р – прогноз,

БК - уровень базального кортизола (нмоль/л),

ДГЭА-С - уровень ДГЭА-С (мкмоль/л),

ЛПНП - уровень липопротеидов низкой плотности (ммоль/л),

МК - максимальный кортизол на фоне теста с глюкагоном (нмоль/л),

и при величине Р<1,52 прогнозируют вторичную надпочечниковую недостаточность.

Способ осуществляют следующим образом: у пациента, перенесшего краниальное облучение по поводу внегипофизарной опухоли, в 8-9.00 утра проводят забор крови и исследуют уровень базального кортизола и ДГЭА-С, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Затем проводят тест с глюкагоном (ТГ): пациентам устанавливают внутривенный катетер; внутримышечно вводят глюкагон в дозе 1 мг. Заборы крови на кортизол проводят на 90, 120, 150, 180, 210, 240 минутах от введения глюкагона; далее определяют максимальный уровень кортизола на фоне теста, затем рассчитывают вероятность развития ВНН по формуле:

Р = (0,001 × БК + 0,053 × ДГЭА - С + 0,221 × ЛПНП + 0,001 МК) - 0,319

где:

Р - прогноз,

БК - уровень базального кортизола (нмоль/л),

ДГЭА-С - уровень ДГЭА-С (мкмоль/л),

ЛПНП - уровень липопротеидов низкой плотности (ммоль/л),

МК - максимальный кортизол на фоне теста с глюкагоном (нмоль/л).

При величине Р<1,52 прогноз развития ВНН 100% (95% доверительный интервал (ДИ) 97,0-100%), при Р≥1,52 прогноз развития ВНН 0% (95% ДИ 0-3,0%).

При разработке способа прогнозирования на первом этапе была проведена диагностика ВНН при помощи «золотого стандарта» диагностики ТИТ у 51 взрослого пациента после краниального облучения внегипофизарных опухолей головного мозга в детском и молодом возрасте.

На втором этапе при помощи корреляционного анализа выделены факторы, высоко достоверно связанные с развитием ВНН, наиболее значимые включены в прогностическую модель.

На третьем этапе работы при помощи многофакторного анализа по методу линейной регрессии получена модель [Герасимов А.Н. Медицинская статистика: учеб. пособие для студентов мед. вузов / А.Н. Герасимов. - М.: Мед. информ. аг-во, 2007. - 475 с] для расчета прогноза развития вторичной надпочечниковой недостаточности у пациентов после перенесенного в детском и молодом возрасте краниального облучения по поводу внегипофизарных опухолей (см. Таблица 1)

На основании разработанной модели получена формула для расчета прогноза:

Р = (0,001 × БК + 0,053 × ДГЭА - С + 0,221 × ЛПНП + 0,001 МК) - 0,319

где:

Р - прогноз,

БК - уровень базального кортизола (нмоль/л),

ДГЭА-С - уровень ДГЭА-С (мкмоль/л).

ЛПНП - уровень липопротеидов низкой плотности (ммоль/л).

МК - максимальный кортизол на фоне теста с глюкагоном (нмоль/л).

Полученная величина прогноза может быть переведена в риск развития ВНН в соответствии с нижеследующей таблицей (Таблица 2).

Контроль точности прогноза осуществлялся при помощи ROC-анализа. Данные, полученные по методике, сравнивались с результатами «золотого стандарта» - теста с инсулиновой гипогликемией. Согласно построенной на основании математической модели ROC-кривой (см. фиг. 1), способ обладает высокой различающей способностью - площадь под кривой составляет 1, что говорит о том, что методика весьма качественная: 100% уровень чувствительности соотносится со 100% уровнем специфичности.

Таблица соответствия значения прогноза и диагноза ВНН, верифицированного по ТИТ: у пациентов со значением прогноза 1,52 и выше ВНН может быть исключена.

0 - Отсутствие признака, 1 - наличие признака.

Для удобства ежедневного применения формулы для расчета величины прогноза однократно вводят в Microsoft Office Excel. Далее в ячейки подставляют данные об уровнях кортизола (базального и на фоне теста с глюкагоном), ДГЭА-С и ЛПНП конкретного пациента. В результате получают значение прогноза развития ВНН.

Приводим клинические примеры осуществления способа.

Клинический пример №1

У пациента М. 19 лет пролеченного по поводу медуллобластомы (внегипофизарная опухоль) 7 лет назад и получавшего краниоспинальное облучение, уровень кортизола составил350 нмоль/л, ДГЭА-С = 2,9 мкмоль/л, ЛПНП = 3,4 нмоль/л, максимальный кортизол на фоне теста с глюкагоном = 400 нмоль/л.

Формула прогнозирования ВНН имеет вид:

Вероятность развития ВНН у данного пациента - 100%, требуется назначение заместительной терапии. Клинический пример №2

У пациента К, 21 года, получавшего краниальное облучение по поводу герминомы пинеальной области (внегипофизарная опухоль головного мозга) в возрасте 11 лет, при обследовании уровень базального кортизола составил 398 нмоль/л, ДГЭА-С = 3,1 мкмоль/л, ЛПНП = 3,8 нмоль/л, максимальный кортизол на фоне теста с глюкагоном = 450 нмоль/л.

У пациента исключена ВНН.

Способ по изобретению позволяет значительно повысить точность прогнозирования ВНН без применения ТИТ у всех пациентов, перенесших краниальное облучение по поводу внегипофизарных опухолей.

Разработанная формула позволяет перейти от общих диагностических критериев (cut-off) вторичной надпочечниковой недостаточности к индивидуальной, комплексной оценке параметров у каждого конкретного пациента при диагностике данного состояния.