13.06.2019
219.017.816a

Лекарственные соединения

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибиторов активности Wee-1 киназы и могут найти применение для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики рака, опосредованного активностью Мее1 киназы. В формуле (I) R представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена и необязательно метильной группой; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, метильной группы и фенильной группы; R представляет собой атом водорода, C-C-алкильную группу, которая необязательно дейтеризована или замещена метоксифенильной группой, фенильной группой, необязательно замещенной метильной группой, С-C-алкиламино-С-C-алкильной группой, циклопропильной группой или метилпиразолильной группой; или R представляет собой водород и R и R и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образуют 5-членную гетероциклоалкильную группу; и R представляет собой фенильную группу, замещенную одной или несколькими группами, состоящими из С-C-алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена и гидроксильной группой, C-C-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, амино,С-C-алкиламино гидрокси-С-C-алкильной группы, C-C-алкиламино-C-C-алкильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими гидроксильными группами или карбонильной группой, аминосульфонильной группы, алкилиминосульфоксидной группы, атома галогена, цианогруппы, пиридинильной группы, пиразолильной группы, замещенной метильной группой, циклобутильной группы, замещенной аминогруппой, 5-6-членной гетероциклоалкильной группы, где 5-6-членная гетероциклоалкильная группа содержит в цикле 1-2 атома азота, или атом азота и атом кислорода, или атом азота и атом серы и его диоксид и где 5-6-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одной или несколькими С-C-алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена, гидрокси-С-C-алкильной группы, C-C-алкокси-C-C-алкильной группы, атома галогена, гидроксикарбонил-C-C-алкильной группы, C-C-циклоалкильной группы, карбонильной группы, замещенной С-C-алкилом, С-C-алкиламино-С-C-алкильной группой; или R представляет собой фенильную группу, замещенную 7-8-членной моно- или бициклической гетероциклоалкильной группой, содержащей один или два атома азота и необязательно атом кислорода в цикле, где 7-8-членная моно- или бициклическая гетероциклоалкильная группа необязательно замещена C-C-алкильной группой; или R представляет собой фенильную группу, слитую с 6-8-членной моно- или бициклической гетероциклоалкильной группой, содержащей атом азота и необязательно атом кислорода в цикле, которая необязательно замещена C-C-алкильной группой. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 табл., 191 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые применяют в качестве ингибиторов активности Wee-1 киназы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и к способам применения этих соединений для лечения рака и к способам лечения рака.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Клетки ежедневно и непрерывно подвергаются проверке на иммунность к специфическому агенту, что приводит к многочисленным повреждениям, возникающим в ДНК. Повреждения, если их не устранять, могут вызывать мутации или гибель клеток, поэтому, существуют сложные сигнальные сети, которые для сохранения целостности ДНК обеспечивают обнаружение повреждений и их устранение.

Обнаружение повреждений ДНК инициирует ряд событий, которые играют ключевую роль в поддержании генома. Контрольные точки клеточного цикла предназначены для остановки клеточного цикла и позволяют устранить повреждения до того, как клеткам будет дана возможность продолжить процесс митоза.

Были идентифицированы две ключевых контрольных точки, одна в конце фазы G1, а вторая в фазе G2, которые, работая в тандеме, гарантируют, что все повреждения будут выявлены и устранены. В 50% случаев рака у человека, контрольная точка G1 не функционирует из-за мутаций в гене-супрессоре опухолевого роста р53. В то время как контрольная точка G2 мутируют редко, и часто обнаруживается, что она активирована в раковых клетках. Раковые клетки используют ее, для того чтобы обрести резистентность к воздействию различных методов лечения, в том числе к воздействию лекарственных средств, повреждающих ДНК, и лучевой терапии.

В качестве ключевых регуляторов контрольной точки G2 были идентифицированы три киназы, а именно Chk1, Chk2 и Wee-1. Исследование ингибиторов этих киназ в настоящее время находится в стадии клинических испытаний.

Wee-1 представляет собой тирозинкиназу с ядерной локализацией, которая негативно регулирует вступление клеток в фазу митоза в контрольной точке G2/M путем катализа реакции фосфорилирования киназного комплекса cdc2/циклин В. Фосфорилирование происходит на остатке тирозина 15 и приводит к инактивации комплекса cdc2/циклин B, что, в конечном счете, предотвращает митоз. Функция Wee-1 тесно связана с функцией Chk1 и Chk2 вследствие их фосфорилирования и инактивации cdc25 на серине 216, а также в связи с обнаружением активации Wee-1 под воздействием Chk 1 и Chk 2 (Ashwell et al., 2012, DNA Repair in Cancer Therapy, DOI: 10,1016/B978-0-12-384999-1,10010-1).

Wee-1 следует вслед за семейством Chk и является одним из важнейших компонентов контрольной точки сигнального каскада, так как она предотвращает вход клеток в фазу митоза в случае, если обнаружены повреждения (Do et al., Cell Cycle 2013 12 (19) 3159-3164.

Обычно применяемые противораковые соединения вызывают повреждение ДНК, и они включают антиметаболиты, средства на основе соединений платины, ингибиторы топоизомеразы и алкилирующие средства. Однако их эффективность ограничена вследствие их чрезмерной токсичности, резистентности опухолей и отсутствия селективности в отношении опухоли. Поэтому, было бы очень важным иметь соединения, которые работают в комбинации с этими лекарственными средствами, селективно предотвращая репарацию ДНК в опухолевых клетках. Так как ген-супрессор опухолевого роста р53 обычно мутирует в линиях опухолевых клеток, введение ингибитора киназы Wee-1, который прекращает действие контрольной точки G2, может приводить к повышенной чувствительности опухолевых клеток к воздействию средств, повреждающих ДНК. И по поводу такой возможности уже сообщалось. Как было обнаружено, подавление активности Wee-1 является достаточным для того, чтобы повысить чувствительность клеток HeLa к действию доксорубицина в результате отмены блокирования G2. В отличие от этого, в нормальном эпителии молочной железы из-за полностью компетентного белка р53, подавление функции Wee-1 практически не оказывало дополнительного действия по сравнению с действием только одного доксорубицина (Wang et al., 2004, Cancer Biology и Therapy, 3(3), 305-313).

Сообщалось, что клеточные линии, несущие мутации в гене-супрессоре опухолевого роста р53, проявляют повышенную чувствительность к средствам, повреждающим ДНК, при совместном введении с низкомолекулярными ингибиторами Wee-1. Сообщалось о синергетическом действии in vitro и in vivo при объединении низкомолекулярных ингибиторов с гемцитабином, 5-фторурацилом, карбоплатином, цисплатином (Hirai et al 2010, Cancer Biology & Therapy 9:7, 514-522), цитарабином (Tibes et al., 2012, Blood, 119(12), 2863-2872), ингибиторами Chk-1 (Carrasa et al., 2012 Cell Cycle 1:11(13):2507-2517), (Russell et al., 2013 Cancer Res. 15; 73 (2) 776-784) и ингибиторами Src (Cozzi et al., 2012, Cell Cycle 11(5), 1-11). Сообщалось об апоптическом действии взятого в одиночку лекарственного средства, независимо от статуса p53, в отношении линии клеток саркомы и образцов, взятых у пациентов с саркомой (Kreahling et al., 2012, Mol. Cancer Ther., 11(1), 174-182), и была продемонстрирована эффективность in vivo в отношении панели линий раковых клеток (Guertin et al., 2013 Mol Cancer Ther, 12 (2) 141-151).

Известно, что облучение увеличивает фосфорилирование остатков Tyr15 и Thr14 из cdc2, что приводит к радиорезистентному фенотипу. Ингибирование активности Wee-1 с помощью низкомолекулярных ингибиторов (Wang et al., 2004, Cancer Biology и Therapy 3(3), 305-313), (Caretti et al., 2013 Mol Cancer Ther. 12 (2) 141-150) приводит к снижению фосфорилирования и к радиосенсибилизации, причем эффект становится более выраженным в линиях р53 мутантных клеток.

Сообщалось, что в случае меланомы, сверхэкспрессия Wee-1 коррелирует с неблагоприятным клиническим исходом (Magnusson et al., 2012 PLoS One 7; (6)e38254), что указывает на то, что сверхэкспрессия Wee-1 может рассматриваться в качестве важного биомаркера и в качестве мишени при таргетной терапии.

Соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении киназы, например, ингибирующим действием в отношении Wee-1 киназы, описаны в патентных документах WO 2007/126122, US 2010/0063024, EP 2,213,673, WO 2008/133866, US 2007/0254892, WO 2012/161812, WO 2013/126656, US 2013/0102590, WO 2013/059485 и WO 2013/013031.

В патентных документах WO 2010/067886, WO 2010/067888, US 2011/0135601, EP 2168966, WO 2005/090344, US 2009/0048277 и публикации Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1931-1935 описаны различные соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении киназы, такие как производные дигидропиримидопиримидина и пиридопиримидинона. В частности, сообщается, что соединения, описанные в патентном документе WO 2005/090344, проявляют активность в качестве ингибиторов протеинкиназы, в частности ингибиторов Src семейства тирозинкиназы. Сообщается, что соединения, описанные в публикации Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, p1931-1935, проявляют в 10-100 раз более высокую ингибирующую активность в отношении с-Src, чем в отношении Wee-1, и изменение заместителей на 6-фенильном кольце заметно не изменяет это соотношение. Сообщается, что 5-алкилзамещенные аналоги обычно являются селективными в отношении Wee-1, но за счет связывающей активности.

В патентном документе WO 2013/013031 описан пиридазино[4,5-d]пиримидин-(6H)-он в качестве ингибитора Wee-1 киназы, который предлагают применять для ингибирования киназ, таких как Wee-1, и в способах лечения таких заболеваний, как рак. Соединения, описанные в патентном документе WO 2013/013031, имеют атом азота в "положении 3" кольца относительно карбонильной группы.

В патентном документе США 2013/0018045 описаны различные трициклические сульфонамидные соединения, которые применяют для ингибирования киназ, таких как Wee-1, и способы лечения заболеваний, таких как рак. Соединения, описанные в патентном документе США 2013/0018045, имеют сульфонамидную группу в "1-м положении" на кольце, и атомы в "3- и 4-положениях" образуют часть конденсированного арильного или гетероарильного кольца ("A").

Одной задачей настоящего изобретения является устранение, по меньшей мере, некоторых из недостатков предшествующего уровня техники или создание коммерчески применимой альтернативы этому.

Другой задачей настоящего изобретения является создание соединений, обладающих повышенной селективностью по отношению к Wee-1 киназе по сравнению с известными соединениями или композициями.

Следующей задачей настоящего изобретения является создание соединений, обладающих улучшенной стабильностью в микросомах человека, например, микросомах печени человека, по сравнению с известными соединениями или композициями.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание соединения, обладающего более сильным или аналогичным ингибирующим действием в отношении киназы по сравнению с известными соединениями или композициями.

Следующей задачей настоящего изобретения является создание соединений, обладающих более высокой эффективностью по сравнению с известными соединениями или композициями.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание соединения, характеризующегося более высокой эффективностью и улучшенной переносимостью при введении в комбинации с другими методами лечения по сравнению с известными соединениями или композициями.

Следующей задачей настоящего изобретения является создание соединения, характеризующегося улучшенной переносимостью по сравнению с известными соединениями или композициями.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль или его N-оксидное производное, где:

R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;

R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной гетероарильной группы; или R2, R3 и углеродный атом, к которому они оба присоединены, взятые вместе, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклильную группу;

R4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;

или R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образуют необязательно замещенную гетероциклильную группу; и

R5 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу.

Каждый определенный в изобретении аспект или вариант осуществления может быть объединен с любым другим аспектом (аспектами) или вариантом осуществления (вариантами осуществления), если однозначно не указано иначе. В частности, любой отличительный признак, указанный в качестве предпочтительного или желательного, может быть объединен с любым другим отличительным признаком, указанным в качестве предпочтительного или желательного.

Во втором аспекте, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или его N-оксидное производное и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

В третьем аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или его N-оксидное производное или фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I), для применения в терапии.

В четвертом аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата.

В пятом аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) для применения при лечении рака или для его предотвращения.

В шестом аспекте, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I) для производства лекарственного препарата для лечения или предотвращения рака.

В седьмом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения или предотвращения рака у человека или животного, включающий введение пациенту, если он в этом нуждается, эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I).

Другие предпочтительные варианты осуществления соединений согласно изобретению приведены в описании изобретения и, в частности, в примерах. Особенно предпочтительными являются те названные соединения, которые по результатам испытаний обладают более высокой активностью. Соединения, обладающие более высокой активностью, являются более предпочтительными по сравнению с соединениями, обладающими более низкой активностью.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения настоящего изобретения, которые содержат sp3 гибридизированный углеродный атом в карбонилсодержащем конденсированном кольце, проявляют более сильное или аналогичное ингибирующее действие в отношении киназы по сравнению с известными соединениями или композициями. В частности, соединения настоящего изобретения предпочтительно проявляют более сильное или аналогичное ингибирующее действие в отношении Wee-1 киназы по сравнению с известными соединениями или композициями. Это является достаточно неожиданным, так как сообщалось, что известные соединения, которые проявляют высокое ингибирующее действие в отношении Wee-1 киназы, включают плоскую кольцевую систему с одним или более sp2 гибридизированными углеродными атомами и одним или более атомами азота, в то время как соединения настоящего изобретения включают sp3 гибридизированный углеродный атом, в которых, по меньшей мере, один из заместителей на sp3 углероде выступает за плоскость кольца.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения настоящего изобретения могут проявлять более высокую или сопоставимую селективность в отношении Wee-1 киназы по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Предпочтительно, в частности, чтобы соединения изобретения были селективными в отношении представителей Src семейства киназ, например, в отношении LCK (лимфоидно-специфической протеин-тирозин-киназы) и c-Src.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что описанные в изобретении соединения могут иметь исключительные физико-химические свойства по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Например, кинетическая растворимость, приведенная в примерах далее, является более высокой, чем в соответствующем примере, приведенном в патентном документе WO 2013/126656.

Соединения настоящего изобретения могут также характеризоваться исключительной метаболической стабильностью по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Например, величина собственного клиренса из микросом человека, приведенная в примерах далее, является более низкой, чем для соответствующих соединений, приведенных в патентных документах WO 2013/126656 и WO 2013/059485.

Авторы настоящего изобретения также неожиданно обнаружили, что соединения настоящего изобретения могут также проявлять пониженное или сопоставимой ингибирование hERG (смотрите примеры), улучшенную или сопоставимую стабильность в микросомах печени человека и пониженную или сопоставимую токсичность в отношении сердечно-сосудистой системы токсичность по сравнению с ингибиторами киназы предшествующего уровня техники.

Как уже отмечалось выше, можно высказать предположение, но не подтверждая его какой-либо теорией, что соединения настоящего изобретения обычно характеризуются обсужденными выше положительными эффектами, которые обусловлены, по меньшей мере, частично, присутствием sp3 гибридизированного углеродного атома, показанного в формуле (I), то есть, углерода, к которому присоединены R2 и R3.

(I)

Дополнительные факторы, которые позволяют получить обсужденные выше положительные эффекты, включают структурную взаимосвязь между упомянутым выше sp3 гибридизированным углеродным атомом в "3-положении", карбонильной (C=O) группой, группой N-R1 во "2-положении" и группой N-R4 в "4-положении".

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если в изобретении не указано иначе, то научные и технические термины, используемые при описании настоящего изобретения, имеют значения, которые являются общепринятыми среди обычных специалистов в этой области. Значение термина и охватываемая термином область должны быть очевидными, однако, в случае любой латентной неясности, определения, приводимые в изобретении, имеют преимущество по отношению к любому словарному определению или определению из внешнего документа.

Если не указано иначе, то используемые в описании изобретения и прилагаемых пунктах формулы изобретения следующие далее термины имеют указанные значения.

Термин "алкильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает линейный или разветвленный насыщенный гидрокарбильный заместитель, обычно содержащий от 1 до 15 углеродных атомов, например, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6, или от 1 до 4 углеродных атомов. "Cn алкильная" группа относится к алифатической группе, содержащей n углеродных атомов. Например, C1-C10 алкильная группа содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 углеродных атомов. Присоединение к алкильной группе происходит через углеродный атом. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил (разветвленный или неразветвленный), гексил (разветвленный или неразветвленный), гептил (разветвленный или неразветвленный), октил (разветвленный или неразветвленный), нонил (разветвленный или неразветвленный) и децил (разветвленный или неразветвленный).

Термин "алкенильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает линейный или разветвленный гидрокарбильный заместитель, содержащий одну или более двойных связей и обычно от 2 до 15 углеродных атомов; например, от 2 до 10, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 углеродных атомов. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 1-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил и гексенил.

Термин "алкинильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает линейный или разветвленный гидрокарбильный заместитель, содержащий одну или более тройных связей и обычно от 2 до 15 углеродных атомов; например, от 2 до 10, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 углеродных атомов. Примеры таких заместителей включают этинил, 1-пропинил, 3-пропинил, 1-бутинил, 3-бутинил и 4-бутинил.

Термин "карбоциклильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает насыщенный циклический (то есть "циклоалкильный"), частично насыщенный циклический (то есть "циклоалкенильный") или полностью ненасыщенный (то есть "арильный") углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов ("кольцевые атомы" представляют собой связанные между собой атомы, образующие кольцо или кольца циклического заместителя). Карбоциклил может представлять собой только одно кольцо (моноциклический карбоциклил) или полициклическую кольцевую структуру.

Карбоциклил может представлять собой структуру только с одним кольцом, которое обычно содержит от 3 до 8 кольцевых атомов, более типично, от 3 до 7 кольцевых атомов, и еще более типично, от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких карбоциклилов только с одним кольцом включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. В качестве варианта, карбоциклил может быть полициклическим (то есть, может содержать более чем одно кольцо). Примеры полициклических карбоциклилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. В спироциклическом карбоциклиле, один атом является общим для двух различных колец. Примером спироциклического карбоциклила является спиропентанил. В мостиковом карбоциклиле, кольца совместно используют, по меньшей мере, два общих несмежных атома. Примеры мостиковых карбоциклилов включают бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло-[2,2,1]гепт-2-енил и адамантил. В карбоциклиле с конденсированной кольцевой системой, два или более колец могут быть конденсированными, в результате чего два кольца делят между собой одну общую связь. Примеры карбоциклилов с двумя или тремя конденсированными кольцами включают нафталенил, тетрагидронафталенил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.

Термин "циклоалкильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов. Циклоалкил может представлять собой только одно углеродное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 8 углеродных кольцевых атомов, и более типично, от 3 до 6 кольцевых атомов. Следует иметь в виду, что присоединение к циклоалкильной группу происходит через кольцевой атом циклоалкильной группы. Примеры циклоалкилов с одним кольцом включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В качестве варианта, циклоалкил может быть полициклическим или содержать более чем одно кольцо. Примеры полициклических циклоалкилов включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы.

Термин "арильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 углеродных кольцевых атомов, или от 3 до 8, от 3 до 6 или от 5 до 6 углеродных кольцевых атомов. Арил может быть моноциклическим или полициклическим (то есть, может содержать более чем одно кольцо). В случае полициклических ароматических колец, требуется, чтобы только одно кольцо в полициклической системе было ненасыщенным, а другое кольцо (кольца) может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным. Присоединение к арильной группе происходит через углеродный атом, содержащейся в кольце. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, акридинил, инденил, инданил и тетрагидронафтил.

Термин "гетероциклильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает насыщенную (то есть "гетероциклоалкильную"), частично насыщенную (то есть "гетероциклоалкенильную") или полностью ненасыщенную (то есть "гетероарильную") кольцевую структуру, содержащую суммарно от 3 до 14 кольцевых атомов, где, по меньшей мере, один из кольцевых атомов является гетероатомом (то есть кислородом, азотом или серой), при этом остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. Гетероциклильная группа может, например, содержать один, два, три, четыре или пять гетероатомов. Присоединение к гетероциклильной группе может происходить или через углеродный атом и/или через один или более гетероатомов, которые содержатся в кольце. Гетероциклил может представлять собой однокольцевую (моноциклическую) или полициклическую кольцевую структуру.

Гетероциклильная группа может представлять собой единственное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично, от 3 до 6 кольцевых атомов, и еще более типично, от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры однокольцевых гетероциклилов включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (в том числе 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (в том числе 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (в том числе 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (в том числе пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (в том числе 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,2,3-триазинил)), оксазинил (в том числе 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил)), оксатиазинил (в том числе 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил)), оксадиазинил (в том числе 1,2,3-оксадиазинил, 1,2,4-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил)), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепенил.

В качестве варианта, гетероциклильная группа может быть полициклической (то есть, может содержать более чем одно кольцо). Примеры полициклических гетероциклильных групп включают мостиковые, конденсированные и спироциклические гетероциклильные группы. В спироциклической гетероциклильной группе, один атом является общим для двух различных колец. В мостиковой гетероциклильной группе, кольца совместно используют, по меньшей мере, два общих несмежных атома. В конденсированной кольцевой гетероциклильной группе, два или более колец могут быть конденсированными, в результате чего два кольца делят между собой одну общую связь. Примеры конденсированных кольцевых гетероциклильных групп, содержащих два или три кольца, включают индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (в том числе пиридо[3,4-b]-пиридинил, пиридо[3,2-b]пиридинил, или пиридо[4,3-b]пиридинил), и птеридинил. Другие примеры конденсированных кольцевых гетероциклильных групп включают бензоконденсированные гетероциклильные группы, такие как индолил, изоиндолил (изобензазолил, псевдоизоиндолил), индоленинил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (в том числе хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензoдиазинил (в том числе циннолинил (1,2-бензoдиазинил) или хиназолинил (1,3-бензoдиазинил)), бензoпиранил (в том числе хроманил или изохроманил), бензоксазинил (в том числе 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил) и бензизоксазинил (в том числе 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).

Термин "гетероциклоалкильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает насыщенный гетероциклил.

Термин "гетероарильная группа" (сам по себе или в комбинации с другим термином (терминами)) обозначает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарил может представлять собой одно кольцо или 2 или 3 конденсированных кольца. Примеры гетероарильных заместителей включают 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил; 5-членные кольцевые заместители, такие как имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; 6/5-членные конденсированные кольцевые заместители, такие как бензoтиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и 6/6-членные конденсированные кольцевые заместители, такие как бензoпиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и бензоксазинил.

Термин "азотсодержащая гетероциклильная группа" относится к моноциклической или бициклической гетероциклильной группе, содержащей, по меньшей мере, один атом азота, в которой каждое кольцо включает от 3 до 7 кольцевых атомов и необязательно содержит, помимо атома азота, ноль или один или два или более одинаковых или различных гетероатомов, но, предпочтительно, ноль или один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы; и гетероциклильная группа может быть насыщенной (то есть "гетероциклоалкильной"), частично насыщенной (то есть "гетероциклоалкенильной") или полностью ненасыщенной (то есть "гетероарильной"). Бициклическая гетероциклильная группа может иметь спироструктуру, в которой два кольца совместно используют один и тот же кольцевой атом, или может иметь бициклическую структуру, в которой кольца совместно используют два или более кольцевых атомов. Примеры азотсодержащей гетероциклильной группы включают, например, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, оксадиазолильную группу, 1,2,3-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, 1,2,4-триазинильную группу, 1,3,5-триазинильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензизоксазолильную группу, бензoтиазолильную группу, бензизотиазолильную группу, индазолильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, фталазинильную группу, нафтиридинильную группу, хиноксалинильную группу, хиназолинильную группу, циннолинильную группу, птеридинильную группу, пиридо[3,2-b]пиридильную группу, азетидильную группу, пирролидинильную группу, дигидро-1,2,4-триазолильную группу, дигидро-1,2,4-оксадиазолильную группу, дигидро-1,3,4-оксадиазолильную группу, дигидро-1,2,4-тиадиазолильную группу, дигидро-1,2,3,5-оксатиадиазолильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, дигидропиридильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, 2,6-диазаспиро[3,5]нонильную группу, 2,7-диазаспиро[3,5]нонильную группу, 2,7-диазаспиро[4,5]-децильную группу или 2,7-диазабицикло[3,3,0]октильную группу, 3,6-диазабицикло[3,3,0]октильную группу.

Азотсодержащая гетероциклильная группа может быть необязательно замещена ("замещенная азотсодержащая гетероциклильная группа") с помощью одного или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными.

Термин "аминогруппа" относится к группе -NH2. Аминогруппа может быть необязательно замещена ("замещенная амино") с помощью одного или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Заместителями для аминогруппы могут быть, но этим не ограничивая, алкильная, алкенильная, алканоильная, арильная и/или гетероциклильная группа.

Термин "амидогруппа" относится к группе -C(=O)-NR-. присоединение может быть осуществлено через углеродный атом и/или атом азота. Например, амидогруппа может быть присоединена в качестве заместителя только через углеродный атом, и в этом случае атом азота имеет две присоединенных группы R (-C(=O)-NR2). Амидогруппа может быть присоединена только через атом азота, и в этом случае углеродный атом имеет две присоединенных группы R (-NR-C(=O)R.

Термин "иминильная" группа относится к группе -C(=NR)-. Присоединение может быть осуществлено через углеродный атом.

Группа "=N-R" относится к замещающей группе азот-R, соединенной с другим атомом двойной связью. Например, иминильная группа (группа -C(=NR)-) представляет собой атом азота, соединенный двойной связью с углеродным атомом, при этом азота также соединен с группой R одинарной связью.

Термин "алкоксильная группа" относится к -O-алкильной группе. Алкоксильная группа может относиться к линейным, разветвленным или циклическим насыщенным или ненасыщенным оксо-углеводородным цепям, включающим, например, метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, третбутоксил и пентоксил. Алкоксильная группа может быть необязательно замещена ("замещенная алкокси") с помощью одной или более групп, замещающих алкокси.

Термин "гидроксил" относится к группе -OH.

Термин "алканоильная группа" (то есть ацильная группа) относится к группе органической кислоты, в которой -OH карбоксильной группы был заменен на другой заместитель. Поэтому, алканоильная группа может быть представлена формулой RC(=O)-, где R включает, но этим не ограничивая, алкильную, аралкильную или арильную группу, которая, в свою очередь, может быть необязательно замещена одним или более заместителями. Примеры алканоильных групп включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу и пивалоильную группу.

Термин "сульфонильная группа" относится к группе сульфоновой кислоты, в которой -OH сульфонильной группы был заменен на другой заместитель. Например, заместителем может быть алкильная группа ("алкилсульфонильная группа"). Алкилсульфонильная группа может быть представлена формулой RS(O)2-, где R представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или более заместителей. Примеры алкилсульфонильных групп включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу, вторбутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, третбутилсульфонильную группу, пентилсульфонильную группу, изопентилсульфонильную группу, гексилсульфонильную группу и изогексилсульфонильную группу.

Термин "сульфинильная группа" относится к двухвалентной группе -S(=O).

Термин "сульфоксиминильная группа" относится к группе "-S(=O)(=NR)(R)-".

Термин "тиоморфолинсульфоксиминильная группа" относится к группе формулы (h):

(h).

Термин "оксогруппа" относится к группе (=O), то есть к замещающему атому кислорода, соединенному с другим атомом двойной связью. Например, карбонильная группа (-C(=O)- представляет собой углеродный атом, соединенный двойной связью с атомом кислорода, то есть оксогруппу, присоединенную к углеродному атому.

Термин "галогеновая группа" относится к группе, выбранной из хлора, фтора, брома и йода. Предпочтительно, чтобы галогеновую группу выбирали из хлора и фтора.

Алкил, алкенил, алкинил, амино, амидо, иминил, алкокси, карбоциклил (в том числе циклоалкил, циклоалкенил и арил), гетероциклил (в том числе гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил), сульфонил, сульфинил, сульфоксиминил и азотсодержащая гетероциклильная группа могут быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Заместитель может быть присоединен через углеродный атом и/или гетероатом в алкиле, алкениле, алкиниле, амино, амидо, иминиле, алкокси, карбоциклиле (в том числе циклоалкиле, циклоалкениле и ариле), гетероциклиле (в том числе гетероциклоалкиле, гетероциклоалкениле и гетероариле), сульфониле, сульфиниле, сульфоксиминиле и азотсодержащей гетероциклильной группе. Термин "заместитель" (или "радикал") включает, но этим не ограничивая, алкил, замещенный алкил, аралкил, замещенный аралкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, галоген, циано, амино, амидо, алкиламино, ариламино, карбоциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, нитро, тио, алканоил, гидроксил, арилоксил, алкоксил, алкилтио, арилтио, аралкилоксил, аралкилтио, карбоксил, алкоксикарбонил, оксо, алкилсульфонил и арилсульфонил.

Если группа, например алкильная группа, является "необязательно замещенной", то это означает, что группа имеет один или более присоединенных заместителей (то есть является замещенной) или не имеет никаких присоединенных заместителей (то есть является незамещенной).

Кроме того, следует отметить, что некоторые химические формулы, используемые в изобретении, определяют делокализованные системы. В химии этим определением характеризуют ароматичность, и это определение может указывать на присутствие, например, моно-, ди- или трициклической системы, которая содержит (4n+2) электронов, где n представляет собой целое число. Другими словами, эти системы могут проявлять ароматичность Хюккеля.

В любом аспекте, соединения настоящего изобретения могут иметь некоторые признаки стереохимии. Например, соединения могут иметь хиральные центры и/или плоскости и/или оси симметрии. В силу этого, соединения могут быть получены в виде индивидуальных стереоизомеров, индивидуальных диастереомеров, смесей стереоизомеров или в виде рацемических смесей. Стереоизомерами называют молекулы, которые имеют одинаковую молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но которые отличаются пространственными ориентациями их атомов и/или групп.

Кроме того, соединения настоящего изобретения может характеризоваться таутомеризмом. Предполагается, что каждая таутомерная форма входит в объем изобретения.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть получены в форме пролекарств. Пролекарства превращаются, обычно in vivo, из одной формы в активные формы лекарственных средств, описанных в изобретении. Например, пролекарство может быть образовано путем защиты группы -N-H, к которой присоединен R3, с помощью способной к гидролизу группы, которая дает в результате гидролиза -NH. В качестве варианта или дополнительно, любая group -NH в соединение может быть защищена в форме амида, способного к гидролизу в физиологических условиях.

Кроме того, следует иметь в виду, что описанные в изобретении химические элементы могут представлять собой обычный изотоп или изотоп, который не является обычным изотопом. Например, атом водорода может представлять собой 1H, 2H (дейтерий) или 3H (тритий).

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть получены в форме их фармацевтически приемлемых солей или сокристаллов. Например, могут быть получены соединения, имеющие протонированные аминогруппы.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к ионным соединениям, образованным путем добавления кислоты к основанию. Термин относится к таким солям, которые считают подходящими для применения при контакте с пациентом, например, in vivo, и фармацевтически приемлемые соли обычно выбирают с учетом отсутствия у них токсичности и раздражающего действия.

Термин "сокристалл" относится к многокомпонентному молекулярному кристаллу, который может включать неионные взаимодействия.

Фармацевтически приемлемые соли и сокристаллы могут быть получены методом ионообменной хроматографии или путем реакции свободного основания или кислотной формы соединения с стехиометрическими количествами или с избытком требуемой солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в одном или более подходящих растворителях, или путем смешения соединения с другим фармацевтически приемлемым соединением, способным образовывать сокристалл.

Известные соли, которые обычно применяют для контакта с пациентом, включают соли, полученные из неорганических и/или органических кислот, в том числе гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензoат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат и тартрат. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний. Можно привести ссылки на ряд литературных источников, в которых рассмотрены подходящие фармацевтически приемлемые соли, например, на руководство Handbook of pharmaceutical salts, изданное Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC).

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут иногда существовать в форме цвиттер-ионов, которые рассматриваются в качестве части изобретения.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения настоящего изобретения могут применяться при лечении медицинских состояний, связанных с нарушением клеточного роста, включающих, но этим не ограничивая, рак, в частности, онкологические заболевания, связанные с мутациями гена-супрессора опухолевого роста р53.

Например, онкологические заболевания включают рак сердца, рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, рак урогенитального тракта, рак печени, рак костей, опухоль нервной системы, гинекологическая опухоль, гемобластоз, рак кожи и рак надпочечника.

Например, онкологические заболевания включают опухоль надпочечника, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак крови, рак кости и соединительной ткани, рак мозга и центральной нервной системы, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки и прямой кишки (колоректальный рак), эндометриальный рак, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак головы и шеи, лимфому Ходжкина, гипофарингеальный рак, рак почки, рак гортани, лейкозы, рак печени, рак легкого, лимфомы, медиастинальные опухоли, меланому (злокачественную меланому), мезотелиому, множественную миелому, рак носовой полости, назофарингеальный рак, нейроэндокринные опухоли, неходжкинскую лимфому, рак полости рта, рак пищевод, орофарингеальный рак, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак носовой пазухи, рак паращитовидной железы, рак полового члена, опухоль гипофиза, рак предстательной железы, рак слюнной железы, саркому, рак кожи, рак позвоночника, рак желудка, рак яичек, рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, вагинальный рак и рак влагалища.

Соединения настоящего изобретения также используют при приготовлении лекарственного препарата, который применяют при лечении описанных выше заболеваний, в частности, рака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности Wee-1, который включает введение млекопитающему, если оно в этом нуждается, фармацевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.

Соединения этого изобретения могут быть введены млекопитающим, в том числе людям, или в чистом виде, или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или разбавителями в виде фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения могут быть введены перорально или парентерально, в том числе внутривенно, внутримышечно, интраперитонеально, подкожно, ректально и местно.

В объем настоящего изобретения также входит применение соединения настоящего изобретения в комбинации со вторым или дополнительным лекарственным средством при лечении рака. Второе или дополнительное лекарственное средство может представлять собой лекарственное средство, применение которого при лечении рака является уже известным.

Настоящее изобретение также включает применение соединений изобретения в схеме лечения, включающей стадию лучевой терапии. Лучевая терапия может представлять собой общепринятый метод лечения с помощью рентгеновского облучения, γ-облучения, нейтронного облучения, облучения α-частицами или облучения электронным пучком. Совместное введение соединений, описанных в этом изобретении, может приводить к усилению действия лучевой терапии, и, поэтому, их можно классифицировать как средства для повышения чувствительности пациентов к лучевой терапии.

В частности, онкологические заболевания часто становятся резистентными к применяемому лечению. Развитие резистентности может быть отсрочено или предотвращено путем введения комбинации лекарственных средств, которая включает соединения настоящего изобретения, например, при онкологических заболеваниях, по поводу которых известно, что они резистентны к действию средств, повреждающих ДНК, или воздействию лучевой терапии.

Например, лекарственные средства, которые могут использоваться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, могут быть нацелены на тот же самый или аналогичный каскад биологических реакций, на который нацелены соединения настоящего изобретения, или могут воздействовать на другой или независимый каскад реакций.

В зависимости от заболевания, которое подвергают лечению, с соединениями настоящего изобретения могут быть совместно введены самые разнообразные лекарственные средства. Второй активный ингредиент может включать, но этим не ограничивая, алкилирующие средства, в том числе циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, мелфалан, хлорэтилнитрозомочевину и бендамустин; производные платины, в том числе цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин и сатраплатин; антимитотические средства, в том числе алкалоиды барвинка (винкристин, винорелбин и винбластин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), эпотилоны и ингибиторы митотических киназ, в том числе ингибиторы киназ Аврора и поло-киназ; ингибиторы топоизомеразы, в том числе антрациклины, эпидофиллотоксины, камптотецин и аналоги камптотецина; антиметаболиты, в том числе 5-фторурацил, капецитабин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин, метотрексат и преметрексед; ингибиторы протеинкиназы, в том числе иматиниб, гефитиниб, сорафениб, сунитиниб, эрлотиниб, дазатиниб и лапатиниб; ингибиторы протеосом, в том числе бортезомиб; ингибиторы гистондеацетилазы, в том числе вальпроат и SAHA; антиангиогенные лекарственные средства, в том числе бевацизумаб; моноклональные антитела, в том числе трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, тозитумомаб, цетуксимаб, панитумумаб; конъюгаты моноклональных антител, в том числе гемтузумаб озогамицин, ибритутомаб тиуксетан; гормональные препараты, в том числе антиэстрогены (тамоксифен, ралоксифен, анастрозол, летрозол, эксеместан) антиандрогены (флутамид, бикалутамид) и аналоги или антагонисты лютеинизирующего гормона.

Применительно к комбинированной терапии, соединения настоящего изобретения могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или могут быть хронологически разнесены по времени с одним или более стандартными терапевтическими средствами, такими как любое из упомянутых выше средств.

Настоящее изобретение предлагает, в предпочтительном варианте, соединение формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль или его N-оксидное производное, где:

R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;

R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной гетероарильной группы; или R2, R3 и углеродный атом, к которому они оба присоединены, взятые вместе, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклильную группу;

R4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;

или R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образуют необязательно замещенную гетероциклильную группу; и

R5 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу.

Предпочтительно, чтобы R2 и R3 независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной гетероарильной группы; и

R4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу;

или R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образуют необязательно замещенную гетероциклильную группу.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R2 и R3 независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной гетероарильной группы; и

R4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу.

Предпочтительно, чтобы R1 представлял собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу. Предпочтительно, чтобы R1 представлял собой замещенную арильную группу или замещенную гетероарильную группу. Более предпочтительно, чтобы R1 представлял собой замещенную арильную группу. Еще более предпочтительно, чтобы R1 представлял собой замещенную 6-членную арильную группу.

Предпочтительно, чтобы R1 представлял собой группу, представленную формулой (a):

(a)

где R1a и R1b каждый независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогеновой группы, гидроксильной группы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксильной группы и C1-C6 алкокси-Cl-C6 алкильной группы. Предпочтительно, чтобы R1a и R1b каждый независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода и галогеновой группы. Более предпочтительно, чтобы R1a и R1b каждый независимо представлял собой галогеновую группу. Еще более предпочтительно, чтобы R1a и R1b каждый независимо выбирали из группы, состоящей из атома хлора и атома фтора.

Предпочтительно, чтобы R1 представлял собой группу, представленную формулой (b):

(b)

где R1a и R1b каждый независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогеновой группы, гидроксильной группы, цианогруппы, аминогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксильной группы и C1-C6 алкокси-Cl-C6 алкильной группы. Предпочтительно, чтобы R1a и R1b каждый независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода и галогеновой группы. Более предпочтительно, чтобы R1a и R1b каждый независимо представлял собой галогеновую группу. Еще более предпочтительно, чтобы R1a и R1b каждый независимо выбирали из группы, состоящей из атома хлора и атома фтора.

Предпочтительно, чтобы в формуле (a) и/или (b), R1a представлял собой атом водорода, галогеновую группу, цианогруппу, метильную группу или метоксильную группу; и R1b представлял собой галогеновую группу.

Предпочтительно, чтобы в формуле (a) и/или (b), R1a представлял собой атом водорода или галогеновую группу; и R1b представлял собой галогеновую группу.

Предпочтительно, чтобы в формуле (a) и/или (b), R1a выбирали из группы, состоящей из атома хлора и атома фтора; и R1b представлял собой атом хлора.

Предпочтительно, чтобы R1 представлял собой 2-хлорфенильную группу.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R1 представлял собой 2,6-дихлорфенильную группу.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R1 представлял собой 2-хлор-6-фторфенильную группу.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R1 представлял собой необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную алкенильную группу. Более предпочтительно, чтобы R1 представлял собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу или необязательно замещенную C1-C6 алкенильную группу. Еще более предпочтительно, чтобы R1 представлял собой необязательно замещенную C1-C3 алкильную группу или необязательно замещенную C1-C3 алкенильную группу.

Предпочтительно, чтобы R2 и R3 независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной циклоалкильной группы, необязательно замещенной алкоксильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной арильной группы и необязательно замещенной гетероарильной группы. Более предпочтительно, чтобы R2 и R3 независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, необязательно замещенной C1-C6 или C1-C3 алкильной группы, необязательно замещенной C3-C6 циклоалкильной группы, необязательно замещенной C1-C6 или C1-C3 алкоксильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной 6-членной арильной группы и необязательно замещенной 5-7-членной гетероарильной группы. Еще более предпочтительно, чтобы R2 и R3 независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, необязательно замещенной метильной группы, необязательно замещенной 6-членной арильной группы и необязательно замещенной 5-7-членной гетероарильной группы. Еще более предпочтительно, чтобы R2 и R3 независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, метильной группы, необязательно замещенной 6-членной арильной группы и необязательно замещенной 5-7-членной гетероарильной группы.

Предпочтительно, чтобы R2 и R3 каждый независимо представлял собой атом водорода.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R2 и/или R3 представляли собой атом дейтерия.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R2 выбирали из группы, состоящей из необязательно замещенной алкильной группы и необязательно замещенной C3-C6 циклоалкильной группы; и R3 выбирали из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенной алкильной группы и необязательно замещенной C3-C6 циклоалкильной группы. Более предпочтительно, чтобы R2 представлял собой необязательно замещенную метильную группу; и R3 выбирали из группы, состоящей из атома водорода и метильной группы. Еще более предпочтительно, чтобы R2 представлял собой метильную группу; и R3 представлял собой атом водорода.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R2 выбирали из группы, состоящей из необязательно замещенной 6-членной арильной группы и необязательно замещенной 5-7- или 5-6-членной гетероарильной группы; и R3 представлял собой атом водорода. Более предпочтительно, чтобы R2 выбирали из группы, состоящей из необязательно замещенной пирролильной группы, необязательно замещенной пиразолильной группы и необязательно замещенной имидазолильной группы; и R3 представлял собой атом водорода.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R2 выбирали из группы, состоящей из необязательно замещенной фенильной группы и необязательно замещенной пиридинильной группы; и R3 представлял собой атом водорода. Более предпочтительно, чтобы R2 выбирали из группы, состоящей из фенильной группы и пиридинильной группы; и R3 представлял собой атом водорода.

В качестве варианта, R1 выбирают из группы, состоящей из C2-C3 алкенильной группы и метильной группы, замещенной с помощью циклопропанильной группы; и R2 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенной фенильной группы и необязательно замещенной пиридинильной группы; и R3 представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, чтобы R4 представлял собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную 6-членную арильную группу или необязательно замещенную пяти- семи-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, чтобы R4 представлял собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу. Более предпочтительно, чтобы R4 представлял собой необязательно замещенную C1-C3 алкильную группу. Еще более предпочтительно, чтобы R4 представлял собой метильную группу.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R4 представлял собой необязательно замещенную гетероарильную группу. Предпочтительно, чтобы R4 представлял собой необязательно замещенную 5-7- или 5-6-членную гетероарильную группу. Более предпочтительно, чтобы R4 выбирали из группы, состоящей из необязательно замещенной пиразолильной группы, необязательно замещенной имидазолильной группы, необязательно замещенной триазолильной группы, необязательно замещенной оксазолильной группы, необязательно замещенной тиазолильной группы и необязательно замещенной пиридинильной группы.

В качестве варианта, R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образуют необязательно замещенную гетероциклильную группу. Предпочтительно, чтобы R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали необязательно замещенную 4-7-членную, 5-7-членную или 5-6-членную гетероциклильную группу. Еще более предпочтительно, чтобы R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали необязательно замещенную 5-членную гетероциклильную группу.

Предпочтительно, чтобы R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу. Более предпочтительно, чтобы R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали необязательно замещенную 4-7-членную или 5-7-членную или 5-6-членную гетероциклоалкильную группу. Еще более предпочтительно, чтобы R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали необязательно замещенную 5-членную гетероциклоалкильную группу.

Наиболее предпочтительно, чтобы гетероциклильная группа представляла собой пирролидинильную группу, то есть R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали необязательно замещенную пирролидинильную группу.

В качестве варианта, когда R4 и R2 или R3 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образуют необязательно замещенную гетероциклильную/гетероциклоалкильную группу, R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную алкенильную группу. Предпочтительно, чтобы R1 представлял собой необязательно замещенную алкенильную группу, более предпочтительно, чтобы R1 представлял собой необязательно замещенную C2-C3 алкенильную группу, наиболее предпочтительно, чтобы R1 представлял собой .

Гетероциклильная/гетероциклоалкильная группа может быть замещена с помощью одного или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C3 алкоксильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, оксогруппы и необязательно замещенной C1-C3 алкильной группы. В одном варианте осуществления, гетероциклильная/гетероциклоалкильная группа замещена с помощью одного или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из оксогруппы и необязательно замещенной C1-C3 алкильной группы.

Предпочтительно, чтобы необязательно замещенная гетероциклоалкильная группа представляла собой замещенную пирролидинильную группу.

Предпочтительно, чтобы R4 и R2 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали необязательно замещенную гетероциклильную/гетероциклоалкильную группу; и R3 выбирали из группы, состоящей из атома водорода и C1-C3 алкильной группы. Более предпочтительно, чтобы R4 и R2 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали необязательно замещенную 4-7-членную или 5-7-членную или 5-6-членную гетероциклильную/гетероцикло-алкильную группу; и R3 выбирали из группы, состоящей из атома водорода и метильной группы. Еще более предпочтительно, чтобы R4 и R2 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали необязательно замещенную 5-членную гетероциклильную/гетероциклоалкильную группу; и R3 представлял собой атом водорода. Наиболее предпочтительно, чтобы необязательно замещенная гетероциклильная/гетероциклоалкильная группа представляла собой замещенную пирролидинильную группу, то есть R4 и R2 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образовывали замещенную пирролидинильную группу; и R3 представлял собой атом водорода.

Предпочтительно, чтобы, когда R4 и R2 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образуют необязательно замещенную гетероциклильную/гетероциклоалкильную группу, R1 представлял собой необязательно замещенную алкильную группу или необязательно замещенную алкенильную группу; и R3 представлял собой атом водорода.

Предпочтительно, чтобы R5 представлял собой необязательно замещенную C1-C6 или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 6-членную арильную группу или необязательно замещенную 5-7-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, чтобы R5 представлял собой необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу. Более предпочтительно, чтобы R5 представлял собой необязательно замещенную 6-членную арильную группу или необязательно замещенную 5-7-членную гетероарильную группу. Еще более предпочтительно, чтобы R5 представлял собой необязательно замещенную 6-членную арильную группу или необязательно замещенную 6-членную гетероарильную группу. Еще более предпочтительно, чтобы R5 представлял собой замещенную фенильную группу или замещенную пиридинильную группу.

Предпочтительно, чтобы R5 представлял собой группу, представленную формулой (c):

(c)

где Z представляет собой атом азота или необязательно замещенную метиновую группу;

R5a и R5b независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогеновой группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной C1-C6 нитрильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной C1-C6 алкоксильной группы, необязательно замещенной сульфанильной группы, необязательно замещенной сульфонильной группы, необязательно замещенной сульфоксиминильной группы и необязательно замещенной 4-7-членной азотсодержащей гетероциклильной группы;

где необязательно замещенная 4-7-членная азотсодержащая гетероциклильная группа необязательно замещена с помощью одного или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогеновой группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы, оксогруппы, гидроксильной группы, необязательно замещенной аминогруппы и группы =N-R5g;

или, в формуле (c), R5a и R5b существуют на смежных кольцевых атомах, и R5a и R5b и кольцевые атомы, к которым они присоединены, могут образовывать, взятые вместе, 3-7-членную циклоалкильную группу или 3-7-членную гетероциклильную группу, где один или два из кольцевых атомов, из которых состоит трет-семи-членная гетероциклильная группа, необязательно независимо заменены на атом кислорода, атом азота, группу -N(R5c)-, сульфинильную группу, сульфонильную группу и сульфоксиминильную группу, где 3-7-членная циклоалкильная или 3-7-членная гетероциклильная группа могут быть замещены с помощью одного или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогеновой группы и C1-C6 алкильной группы;

или R5a и R5b и кольцевые атомы, к которым они присоединены, могут образовывать, взятые вместе, спироциклическую группу или бициклическую группу, образованную из 5-7-членного алифатического кольца и любого другого 3-7-членного алифатического кольца, в котором одна или две или более метиленовых групп, из которых состоит спироциклическая группа или бициклическая группа, могут быть каждая независимо заменены на атом кислорода, aтом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, сульфоксиминильную группу, оксогруппу или группу -N(R5d)-, и спироциклическая группа или бициклическая группа могут быть каждая независимо замещена с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогеновой группы, гидроксильной группы или C1-C6 алкильной группы; где

R5c, R5d и R5g каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогеновой группы, гидроксильной группы, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксильной группы, an аминогруппы, замещенной аминогруппы и азотсодержащей гетероциклильной группы.

Более предпочтительно, чтобы R5 представлял собой группу, представленную формулой (d):

(d)

R5a и R5b независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, галогеновой группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной C1-C6 нитрильной группы, необязательно замещенный аминогруппы, необязательно замещенной C1-C6 алкоксильной группы, необязательно замещенной сульфанильной группы, необязательно замещенной сульфонильной группы, необязательно замещенной сульфоксиминильной группы и необязательно замещенной 4-7-членной азотсодержащей гетероциклильной группы;

где необязательно замещенная четерех-семи-членная азотсодержащая гетероциклильная группа необязательно замещена с помощью одного или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогеновой группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы, оксогруппы, гидроксильной группы, группы =N-R5g и группы -Q-N(R5e)R5e’;

R5e, R5e’ и R5g каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R5e и R5e’ и атом азота, к которому они присоединены, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенную 6-членную гетероциклильную группу; и

Q представляет собой одинарную связь или C1-C3 алкильную группу.

Предпочтительно, чтобы 4-7-членная азотсодержащая гетероциклильная группа представляла собой 4-7-членную азотсодержащую гетероциклоалкильную группу.

Более предпочтительно, чтобы 4-7-членную азотсодержащую гетероциклильную группу выбирали из группы, состоящей из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы, морфолинильной группы, тиоморфолинильной группы, тиоморфолин-S,S-диоксидной группы, тиоморфолин-S-оксо-S-иминилсульфоксиминильной группы и гомопиперазинильной группы, каждая из которых может быть необязательно замещенной.

Предпочтительно, чтобы R5a представлял собой C1-C3 алкоксильную группу, замещенную с помощью аминогруппы, или R5a представлял собой C1-C3 алкильную группу, замещенный замещенную с помощью необязательно замещенной 5-7-членной гетероциклильной группы, или R5a представлял собой 5-7-членную азотсодержащую гетероциклильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C3 алкильной группы и C1-C3 алкильной группы, замещенный с помощью одного или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, карбоксильной группы, оксогруппы и аминогруппы; и

R5b представляет собой атом водорода, галогеновую группу, C1-C3 нитрильную группу, C1-C3 алкоксильную группу или C1-C3 алкильную группу, замещенную с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из аминогруппы и гидроксильной группы.

Предпочтительно, чтобы R5a представлял собой азотсодержащую гетероциклильную группу, необязательно замещенную с помощью метильной группы; и

R5b представляет собой атом водорода, метильную группу, метоксильную группу или метильную группу, замещенную с помощью гидроксильной группы.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R5a и/или R5b независимо выбирали из группы, состоящей из необязательно замещенной сульфанильной группы, необязательно замещенной сульфонильной группы, необязательно замещенной сульфоксиминильной группы и необязательно замещенной тиоморфолин-сульфоксиминильной группы.

Более предпочтительно, чтобы R5a представлял собой необязательно замещенную сульфоксиминильную группу.

Предпочтительно, чтобы необязательно замещенная сульфоксиминильная группа представляла собой группу формулы (g):

(g)

где R5h выбирают из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенной C1-C6 или C1-C3 алкильной группы, необязательно замещенной цианогруппы, необязательно замещенной ацильной группы, необязательно замещенной C1-C6 или C1-C3 алкоксикарбонильной группы и необязательно замещенной гетероциклильной группы;

R5i выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенной C1-C6 или C1-C3 алкильной группы и необязательно замещенной гетероциклильной группы;

или R5h и R5i и кольцевые атомы, к которым они присоединены, могут образовывать, взятые вместе, 5-7-членную гетероциклильную группу, где 5-7-членная гетероциклильная группа может быть замещена с помощью одного или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 или C1-C3 алкильной группы, необязательно замещенной аминогруппы и оксогруппы.

Предпочтительно, чтобы R5h и/или R5i представлял собой независимо C1-C6 или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью группы, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы и необязательно замещенной аминогруппы.

Предпочтительно, чтобы R5h выбирали из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенной C1-C6 или C1-C3 алкильной группы, необязательно замещенной цианогруппы, необязательно замещенной ацильной группы, необязательно замещенной C1-C6 или C1-C3 алкоксикарбонильной группы и необязательно замещенной гетероциклильной группы; и

R5i представляет собой метильную группу.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R5i выбирали из группы, состоящей из необязательно замещенной C1-C6 или C1-C3 алкильной группы и необязательно замещенной гетероциклильной группы; и R5h представлял собой метильную группу.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R5 представлял собой группу, представленную формулой (f):

(f)

где R5f выбирают из группы, состоящей из атома водорода и необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы; Q5f выбирают из группы, состоящей из одинарной связи и C1-C3 алкильной группы; Y5f выбирают из группы, состоящей из атома азота и группы C-H (то есть углеродного атома, соединенного с атомом водорода); и Z5f выбирают из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода. Более предпочтительно, чтобы R5f выбирали из группы, состоящей из атома водорода и необязательно замещенной C1-C4 или C1-C3 алкильной группы; Q5f выбирали из группы, состоящей из одинарной связи и метиленовой группы (то есть группы -C(H)2-); Y5f выбирали из группы, состоящей из атома азота и группы C-H (то есть углеродного атома, соединенного с атомом водорода); и Z5f выбирали из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода. Еще более предпочтительно, чтобы R5f выбирали из группы, состоящей из атома водорода, метильной группы и C1-C3 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы и C1-C3 алкильной группы; Q5f выбирали из группы, состоящей из одинарной связи и метиленовой группы (то есть группы -C(H)2-); Y5f выбирали из группы, состоящей из атома азота и группы C-H (то есть углеродного атома, соединенного с атомом водорода); и Z5f выбирали из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода. Наиболее предпочтительно, чтобы R5f выбирали из группы, состоящей из атома водорода, метильной группы и C1-C3 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью группы, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы и C1-C3 алкильной группы; Q5f выбирали из группы, состоящей из одинарной связи и метиленовой группы (то есть группы -C(H)2-); Y5f представлял собой атом азота; и Z5f выбирали из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода.

В качестве варианта, предпочтительно, чтобы R5 представлял собой группу, представленную формулой (e):

(e)

где R5g выбирают из группы, состоящей из атома водорода и необязательно замещенной C1-C3 алкильной группы. Более предпочтительно, чтобы R5g выбирали из группы, состоящей из атома водорода и метильной группы.

Предпочтительно, в соединении формулы (I), чтобы R1 представлял собой группу, представленную формулой (a), определенной выше; и/или R2 и R3 независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, необязательно замещенной метильной группы, необязательно замещенной 6-членной арильной группы и необязательно замещенной 5-7-членной гетероарильной группы; и/или R4 представлял собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную 6-членную арильную группу или необязательно замещенную 5-7-членную гетероарильную группу; и/или R5 представлял собой группу, представленную формулой (c), определенной выше.

Более предпочтительно, чтобы R1 представлял собой группу, представленную формулой (a), определенной выше; и/или R2 и R3 независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, метильной группы, необязательно замещенной 6-членной арильной группы и необязательно замещенной 5-6-членной гетероарильной группы; и/или R4 представлял собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкенильную группу, необязательно замещенную 6-членную арильную группу или необязательно замещенную 5-7-членную гетероарильную группу; и/или R5 представлял собой группу, представленную формулой (d) или формулой (f), определенными выше.

Предпочтительно, чтобы R1 представлял собой группу, представленную формулой (b), определенной выше; и/или R2 и R3 независимо выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, метильной группы, необязательно замещенной 6-членной арильной группы и необязательно замещенной 5-6-членной гетероарильной группы; и/или R4 представлял собой атом водорода или метильную группу; и/или R5 представлял собой группу, представленную формулой (d) или формулой (f), определенными выше.

Предпочтительно, чтобы R1 представлял собой 2-хлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу или 2-хлор-6-фторфенильную группу, и/или R2 выбирали из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, метильной группы и фенильной группы; и/или R3 выбирали из группы, состоящей из атома водорода и атома дейтерия; и/или R5 представлял собой группу, представленную формулой (d) или формулой (f), определенными выше.

В качестве варианта, R1 представляет собой необязательно замещенную C1-C3 алкильную группу или необязательно замещенную C1-C3 алкенильную группу; и/или R4 и R2 и кольцевые атомы, к которым они присоединены, взятые вместе, образуют необязательно замещенную 4-7-членную или 5-7-членную или 5-6-членную гетероциклильную группу; и/или R3 представляет собой атом водорода; и/или R5 представляет собой группу, представленную формулой (f), определенной выше.

Предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) выбирали из следующих соединений:

(1) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(пиперазин-1-ил)-фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(2) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(2-(метиламино)-этокси)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(3) 3-(2,6-дихлорфенил)-7-((3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)-фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(4) 2-(4-(4-((6-(2,6-дихлорфенил)-8-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пиперазин-1-ил)уксусной кислота гидрохлорид;

(5) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((3-((метиламино)метил)-4-морфолинофенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(6) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(7) 3-(2,6-дихлорфенил)-7-((3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)-фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(8) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-(4-метоксибензил)-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он;

(9) 3-(2,6-дихлорфенил)-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(10) 3-(2,6-дихлорфенил)-7-((3-(гидроксиметил)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он;

(11) 3-(2,6-дихлорфенил)-7-((3-циано-4-(пиперазин-1-ил)-фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(12) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(пиперазин-1-ил-метил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(13) 7-((4-(4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(14) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-ил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(15) 3-(2,6-дихлорфенил)-2,2-дидейтеро-1-метил-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он;

(16) (R)-3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(3-метил-пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(17) (S)-3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(3-метил-пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(18) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((3-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(19) (R)-3-(2,6-дихлорфенил)-7-((4-(3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он;

(20) (S)-3-(2,6-дихлорфенил)-7-((4-(3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он;

(21) 3-(2,6-дихлорфенил)-7-((3-(гидроксиметил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(22) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((2-метил-1,2,3,4-тетра-гидроизохинолин-7-ил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(23) (рац)-3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-2-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он;

(24) 3-(2-хлорфенил)-1-метил-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)-амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(25) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-1-метил-7-((4-(пиперазин-1-ил)-фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(26) 3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-диметил-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(27) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(морфолинометил)-фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он;

(28) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)-амино)-6a,7,8,9-тетрагидропиримидо[5,4-e]пирроло[1,2-a]-пиримидин-5(6H)-он;

(29) 3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он; и

(30) (рац)-3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(S-метил-сульфонимидоил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он.

Предлагается, предпочтительно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или его N-оксидное производное и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалисту в этой области, такие как, например, жиры, вода, физиологический раствор, спирт (например, этанол), глицерин, полиолы, водный раствор глюкозы, наполнитель, разрыхлитель, связующее вещество, скользящее вещество, увлажняющее вещество, стабилизатор, эмульгатор, диспергирующее вещество, консервант, подсластитель, окрашивающее вещество, корригирующее вкус вещество или ароматизатор, концентрирующее вещество, разбавитель, буферное вещество, растворитель или солюбилизирующее вещество, химический реагент, обеспечивающий длительное хранение лекарственного препарата, соль для изменения осмотического давления, вещество для нанесения покрытия или антиоксидант, сахариды, такие как лактоза или глюкоза; кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота; неорганические соли, такие как алюминат метасиликата магния или безводный фосфат кальция; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон или полиалкиленгликоль; спирты, такие как стеариловый спирт или бензиловый спирт; синтетические производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или гидроксипропилметил-целлюлоза; и другие традиционно используемые добавки, такие как желатин, тальк, растительное масло и гуммиарабик.

Предлагается, предпочтительно, фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или его N-оксидное производное и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

Предлагается, предпочтительно, фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и одно или более дополнительных фармацевтически активных средств.

Предлагается, предпочтительно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или его N-оксидное производное или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), для применения в терапии.

Предлагается, предпочтительно, соединение формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата.

Предлагается, предпочтительно, соединение формулы (I) для применения при лечении или профилактики рака.

Предлагается, предпочтительно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или его N-оксидное производное или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), для применения в качестве лекарственного препарата и/или для применения при лечении или профилактики рака.

Предлагается, предпочтительно, применение соединения формулы (I) для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики рака.

Предлагается, предпочтительно, способ лечения или профилактики рака у человека или животного, включающий введение пациенту, если он в этом нуждается, эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I).

Предпочтительно, чтобы соединения настоящего изобретения имели величину IC50 в отношении Wee-1 киназы от приблизительно 1 нM до приблизительно 1000 нM, более предпочтительно, от приблизительно 1 нM до приблизительно 500 нM, или от приблизительно 1 нM до приблизительно 300 нM, или от приблизительно 1 нM до приблизительно 100 нM, или от приблизительно 1 нM до приблизительно 50 нM, или от приблизительно 1 нM до приблизительно 30 нM, или от приблизительно 1 нM до приблизительно 15 нM, или от приблизительно 1 нM до приблизительно 10 нM, наиболее предпочтительно, менее чем 10 нM. Метод определения величины IC50 для соединения в отношении Wee-1 киназы описан ниже (смотрите примеры).

При представлении элементов настоящего изобретения или его предпочтительного варианта осуществления (вариантов осуществления), предполагается, что форма единственного числа обозначает наличие одного или более элементов. Предполагается, что термины "состоящий", "включающий" и "имеющий" являются включающе-отличающими и означают, что помимо перечисленных элементов могут существовать дополнительные элементы.

Далее приводится подробное описание изобретения с помощью примеров и иллюстраций, но это не означает, что они ограничивают объем прилагаемых пунктов формулы изобретения. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что может существовать множество различных вариантов приведенных в изобретении предпочтительных на настоящий момент вариантов осуществления, и все они входят в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.

Далее настоящее изобретение и иллюстрируется с помощью неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение описывается с помощью различных примеров.

Соединения примеров 1-185 были синтезированы методами, описанными далее. Величины IC50 в отношении Wee-1 и другие значения определяли, как описано ниже, и они представлены в следующей таблице.

Таблица 1

Для представленных в таблице 1 примеров, величины активности в отношении Wee-1, HT29 pCDC2 и HLM систематизированы следующим образом:

*** ** *
Wee-1 IC50 [нM] ≤10 10-100 ≥100
pCDC2/HT29 [нM] ≤100 100-1000 ≥1000
HLM CLint [мкл/мин/мг] ≤15 15-50 ≥50

ЭКCПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Условные сокращенные обозначения

aq: водный; Boc: третбутоксикарбонил; c-hex: циклогексан; cv: объемы колонки; dba: дибензилиденацетон; DCM: дихлорметан; DIPEA: диизопропилэтиламин; DMF: N,N-диметилформамид; DMSO: диметилсульфоксид; dppf: 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен; EtOAc: этилацетат; ESI: ионизация методом электрораспыления; h: час; HATU: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]-пиридиния 3-оксида гексафторфосфат; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; LC: жидкостная хроматография; LCMS: жидкостная хроматомасс-спектрометрия; M: молярный; m/z: отношение массы к заряду; mCPBA: 3-хлорпербензойная кислота; MeOH: метанол; мин: минуты; MS: масс-спектрометрия; NBS: N-бромсукцинимид; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; RT: время удерживания; RT: комнатная температура; нас.: насыщенный; SM: исходный материал; TFA: трифторуксусная кислота; THF: тетрагидрофуран.

Общие условия проведения эксперимента

Растворители и реагенты

Обычные органические растворители, которые использовали в реакциях (например THF, DMF, DCM и метанол), приобретали безводными у фирмы Sigma-Aldrich® в герметичных бутылях Sure/SealTM и хранили соответствующим образом в атмосфере азота. Воду деионизировали, используя систему для получения воды Elga PURELAB Option-Q. Все другие используемые растворители (то есть для методик выделения и очистки) имели обычно квалификацию "для ВЭЖХ" и их использовали в том виде, в котором они поставлялись различными фирмами-производителями. Если не указано иначе, то все используемые исходные материалы приобретались у фирм-производителей и использовались в том виде, в котором их поставляли.

Микроволновый синтез

Если не указано иначе, то эксперименты с применением микроволнового излучения проводили, используя систему CEM Discover™/Explorer24™ под управлением компьютерной программы Synergy 1,5. В других случаях использовали систему Biotage Initiator™ Eight. Обе установки характеризовались хорошей воспроизводимостью и контролированием температуры в диапазоне 60-250°C и давления до 2 МПа.

Флэш-хроматография

Очистку соединений методом флэш-хроматографии проводили с помощью системы Biotage Isolera Four. Если не указано иначе, то использовали картриджи Biotage KP-Sil SNAP или Grace Resolv (10-340 г) вместе с указанной системой растворителей и соответствующим градиентом растворителя в зависимости от полярности соединения. В случае более полярных соединений и соединений с основными свойствами использовали картриджи Biotage KP-NH SNAP (11-28 г).

ЯМР спектроскопия

1H ЯМР спектры регистрировали при температуре окружающей среды на спектрометре Bruker Avance (500 МГц) или Bruker Avance (400 МГц) или Bruker Avance (300 МГц). Значения всех химических сдвигов (δ) выражали в ppm (в частях на миллион). Сигналы остаточного растворителя использовали в качестве внутреннего стандарта, и характеристические пики растворителя корректировали в соответствии со справочными данными, приведенными в публикации J. Org. Chem., 1997, 62, p 7512-7515; в других случаях, растворители для ЯМР содержали тетраметилсилан, который использовали в качестве внутреннего стандарта.

Высокоэффективная жидкостная хроматография

Эксперименты по жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS) для определения времен удерживания (RT) и присоединенной массы ионов проводили, используя один из следующих методов.

Метод A: Система состоит из одноквадрупольного масс-спектрометра Agilent Technologies 6140, соединенного с жидкостной хроматографической системой Agilent Technologies 1290 Infinity с УФ-детектором на диодной матрице и автоматическим дозатором. Спектрометр состоит из многорежимного источника ионизации (ионизация электрораспылением и химическая ионизации при атмосферном давлении), работающего в режиме положительных и отрицательных ионов. Эксперименты по жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS) проводили для каждого представленного образца, используя следующие условия: колонка для жидкостной хроматографии: Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD 1,8 микрон 50×2,1 мм при температуре 40°C. Подвижные фазы: A) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в воде; B) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Время градиентного элюирования
(мин)
Расход
(мл/мин)
%A %B
0,00 1,0 95 5
1,80 1,0 0 100
2,20 1,0 0 100
2,21 1,0 95 5
2,50 1,0 95 5

Метод B: Система состоит из установки для жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией Varian Prostar 1200, в которой используется колонка Luna Phenomenex 50×4,6 мм ID 3 мкм C18(2). УФ-детектирование проводят при двух длинах волн (214 и 254 нм) с масс-спектральным анализом в режиме положительной ионизации. Подвижные фазы: A) 0,05% (по объему) муравьиной кислоты в воде; B) 0,05% (по объему) муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Время
градиентного элюирования
(мин)
Расход
(мл/мин)
%A %B
0,00 1,0 95 5
0,50 1,0 95 5
4,50 1,0 0 100
5,50 1,0 0 10

Метод C: Система состоит из одноквадрупольного масс-спектрометра Agilent Technologies 6130, соединенного с жидкостной хроматографической системой Agilent Technologies 1290 Infinity с УФ-детектором на диодной матрице и автоматическим дозатором. Спектрометр состоит из источника ионизации электрораспылением, работающего в режиме положительных и отрицательных ионов. Эксперименты по жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS) проводили для каждого представленного образца, используя следующие условия: колонка для жидкостной хроматографии: Agilent Eclipse Plus C18 RRHD 1,8 micron 50×2,1 мм при температуре 40°C. Подвижные фазы: A) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в воде; B) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в ацетонитриле.

Время
градиентного
элюирования
(мин)
Расход
(мл/мин)
%A %B
0,00 0,5 80 20
1,80 0,5 0 100
2,20 0,5 0 100
2,50 0,5 80 20
3,00 0,5 80 20

Препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография

Система состоит из одноквадрупольного масс-спектрометра Agilent Technologies 6120, соединенного с препаративной жидкостной хроматографической системой Agilent Technologies 1200 с многоволновым детектором и автоматическим дозатором. В масс-спектрометре используется многорежимный источник ионизации (ионизация электрораспылением и химическая ионизации при атмосферном давлении), работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Сбор фракций контролировался по массе (многорежимный источник положительных и отрицательных ионов). Эксперименты по очистке, если не указано иначе, проводили при основных условиях при соответствующем градиенте растворителя, который обычно определяли по времени удерживания, обнаруженного методом A высокоэффективной жидкостной хроматографии. В случаях, когда щелочные условия не давали положительного результата, использовали кислотные условия.

Щелочные условия: Колонка для жидкостной хроматографии: колонка Waters XBridge™ Prep C18 5 мкм OBDTM 19×50 мм при комнатной температуре или колонка Water XBridgeTM Prep C18 5 мкм OBDTM 30×100 мм при комнатной температуре. Подвижная фаза: A) 0,1% (по объему) гидроксида аммония в воде; B) 0,1% (по объему) гидроксида аммония в смеси 95:5 ацетонитрил/вода. Суммарное время эксперимента составляло приблизительно 10 или 20 минут, и пример осуществления метода приводится ниже:

Время
градиентного
элюирования
(мин)
Расход
(мл/мин)
%A %B
0,00 20,0 50 50
3,00 20,0 12 88
5,00 20,0 12 88
7,00 20,0 0 100
8,0 20,0 0 100
8,20 20,0 50 50

Кислотные условия: Колонка для жидкостной хроматографии: колонка Waters XBridge™ Prep C18 5 мкм OBDTM 19×50 мм при комнатной температуре или колонка Water XBridgeTM Prep C18 5 мкм OBDTM 30×100 мм при комнатной температуре. Подвижная фаза: A) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в воде; B) 0,1% (по объему) муравьиной кислоты в смеси 95:5 ацетонитрил/вода. Суммарное время эксперимента составляло приблизительно 10 или 20 минут, и пример осуществления метода приводится ниже:

Время
градиентного
элюирования
(мин)
Расход
(мл/мин)
%A %B
0,00 20,0 95 5
7,00 20,0 0 100
9,00 20,0 0 100
9,20 20,0 95 5

Чистые фракции объединяли и концентрировали, используя испаритель Genevac EZ-2 Elite, если не указано иначе.

Номенклатура

Если не указано иначе, то номенклатуру структур определяли с помощью функции "Convert Structure to Name" ("Преврати структуру в химическое название") компьютерной программы ChemBioDraw Ultra 12,0,2 (CambridgeSoft/PerkinElmer).

Масса ионов

Для соединений, содержащих атомы хлора, регистрируемыми ионами являются ионы, содержащие только изотоп 35Cl.

Пример 1: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он

Стадия 1: N-(2,6-Дихлорфенил)-4-(метиламино)-2-(метилтио)-пиримидин-5-карбоксамид:

4-(Метиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновую кислоту [Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 (16), 4936] (0,5 г, 2,51 ммоль) суспендировали в хлорбензоле (10 мл) и добавляли 2,6-дихлоранилин (0,407 г, 2,51 ммоль). Добавляли трихлорид фосфора (0,220 мл, 2,51 ммоль), и смесь перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Реакцию прерывали 2 М водным раствором Na2CO3, затем экстрагировали этилацетатом (x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали (отгоняли в виде азеотропа с толуолом). Остаток растирали с диэтиловым эфиром, и названное соединение собирали фильтрацией с получением названного соединения в виде слегка желтого твердого вещества (180 мг, 21%). Маточный раствор концентрировали с получением дополнительно слегка менее чистого образца названного соединения (300 мг; суммарный выход 56%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,27 (с, 1H), 8,72 (уш.с, 1H), 8,61 (уш.с, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), пик SMe, по-видимому, перекрывался растворителем. LCMS (метод A): RT=1,24 мин, m/z=343 [M+H]+.

Стадия 2: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он:

N-(2,6-Дихлорфенил)-4-(метиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксамид (500 мг, 1,46 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и добавляли карбонат цезия (1,90 г, 5,83 ммоль). Добавляли дибромметан (0,304 мл, 4,37 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (x 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (Isolera 10 g; элюировали 0-70% EtOAc/циклогексан 20 колоночных объемов) с получением названного соединения в виде кристаллического белого твердого вещества (190 мг, 37%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,72 (с, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,30 (т, 1H), 4,91 (с, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,58 (с, 3H). LCMS (метод A): RT=1,29 мин, m/z=355 [M+H]+.

Стадия 3: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он:

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (30 мг, 0,084 ммоль) суспендировали в толуоле (2 мл) и mCPBA (34,4 мг, 0,110 ммоль) добавляли в виде суспензии в толуоле (2 мл) при комнатной температуре. Через 15 минут добавляли DIPEA (0,044 мл, 0,253 ммоль), затем третбутил 4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилат [Activate Scientific] (23,4 мг, 0,084 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа, затем концентрировали под вакуумом и отгоняли в виде азеотропа с этилацетатом. Остаток подвергали хроматографии (Isolera 10 g; элюировали 0-90% EtOAc/циклогексан 20 колоночных объемов) с получением полутвердого материала. Этот материал суспендировали в диэтиловом эфире, и желтое твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество растворяли в DCM (1 мл) и добавляли TFA (1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, затем концентрировали. Остаток растворяли в метаноле и загружали в картридж 2 g SCX-2. Колонку промывали метанолом, затем элюировали с помощью 2 M NH3/MeOH. Щелочную фракцию концентрировали с получением воскообразного твердого вещества. Это вещество суспендировали в диэтиловом эфире, и твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (7 мг, 17%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,70 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,63 (м, 4H), 7,48 (м, 1H), 6,90 (д, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,10 (с, 3H), 2,97 (м, 4H), 2,81 (м, 4H). LCMS (метод A): RT=0,71 мин, m/z=484 [M+H]+.

Пример 2: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(2-(метил-амино)этокси)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (82 мг, 0,231 ммоль) подвергали взаимодействию с третбутил (2-(4-аминофенокси)-этил)(метил)карбаматом (61,5 мг, 0,231 ммоль), следуя методике примера 1, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (27 мг, 24%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,71 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,69 (м, 4H), 7,47 (м, 1H), 6,89 (д, 2H), 4,88 (с, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,10 (с, 3H), 2,81 (т, 2H), 2,32 (с, 3H). LCMS (метод A): RT=0,77 мин, m/z=473 [M+H]+.

Пример 3: 3-(2,6-Дихлорфенил)-7-((3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (50 мг, 0,141 ммоль) подвергали взаимодействию с третбутил 4-(4-амино-2-метокси-фенил)пиперазин-1-карбоксилатом (43 мг, 0,14 ммоль), следуя методике примера 1, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (34 мг, 47%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,75 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,65 (м, 3H), 7,47 (м, 1H), 7,21 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 4,97 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,13 (с, 3H), 2,92 (м, 8H). LCMS (метод A): RT=0,75 мин, m/z=514 [M+H]+.

Пример 4: 2-(4-(4-((6-(2,6-Дихлорфенил)-8-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-пиперазин-1-ил)уксусной кислоты гидрохлорид

Стадия 1: третбутил 2-(4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил)-ацетат:

1-(4-Нитрофенил)пиперазин (3 г, 14,5 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл) и добавляли карбонат цезия (6,43 г, 19,7 ммоль), затем третбутил 2-бромацетат (1,95 мл, 13,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали последовательно водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Органический компонент сушили, используя картридж для разделения фаз, затем концентрировали с получением названного соединения (3,5 г, 85%), которое использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод A): RT=0,90 мин, m/z=322 [M+H]+.

Стадия 2: третбутил 2-(4-(4-аминофенил)пиперазин-1-ил)-ацетат:

Третбутил 2-(4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил)ацетат (1,5 г, 4,67 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл) и добавляли 10% палладий на угле (0,497 г, 0,467 ммоль) в атмосфере азота. Добавляли формиат аммония (2,94 г, 46,7 ммоль), и смесь нагревали до 40°C. Добавляли дополнительную порцию формиата аммония (2,94 г, 46,7 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали через целит® и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (x 3). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, затем фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии (Isolera 50 g Si; элюировали 1:1 CH2Cl2:EtOAc) с получением названного соединения (1,2 г, 88%), которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3: 2-(4-(4-((6-(2,6-Дихлорфенил)-8-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-пиперазин-1-ил)уксусной кислоты гидрохлорид:

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (50 мг, 0,141 ммоль) суспендировали в толуоле (1 мл) и добавляли mCPBA (57,4 мг, 0,183 ммоль) в виде суспензии в толуоле (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли DIPEA (0,074 мл, 0,422 ммоль), затем третбутил 2-(4-(4-аминофенил)пиперазин-1-ил)ацетат (41 мг, 0,141 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов, затем концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии (Isolera 10 g Si; элюировали 0-90% EtOAc/циклогексан 20 колоночных объемов) с получением желтого масла. Это масло растирали с диэтиловым эфиром с получением желтовато-белого твердого вещества, которое суспендировали в 1 мл 4 M HCl в диоксане и нагревали при 70°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали под вакуумом, и к этому моменту метод ЯМР показывал, что удаление защитной группы прошло полностью. Остаток растворяли в 2 мл 2 M HCl в воде и нагревали при 60°C в течение 3 часов, затем концентрировали под вакуумом и отгоняли в виде азеотропа с толуолом (x 3). Оставшееся стеклообразное вещество растворяли в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизировали с получением названного соединения в виде желтого твердого вещества (24 мг, 32%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 10,40 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,77 (м, 4H), 7,50 (т, 1H), 7,00 (д, 2H), 5,01 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 3,85 (м, 8H), 3,12 (с, 3H). LCMS (метод A): RT=0,74 мин, m/z=542 [M+H]+.

Пример 5: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-((3-((метиламино)-метил)-4-морфолинофенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он

Стадия 1: 2-Морфолино-5-нитробензальдегид:

К раствору 2-хлор-5-нитробензальдегида (3,00 г, 16,2 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли DIPEA (4,24 мл, 24,3 ммоль) и морфолин (1,55 г, 17,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворители удаляли под вакуумом с получением названного соединения (неочищенное 3,2 г, 85%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (метод A): RT=0,99 мин, m/z=237 [M+H]+.

Стадия 2: N-Метил-1-(2-морфолино-5-нитрофенил)метанамин:

К суспензии бикарбоната натрия (0,356 г, 4,23 ммоль) в MeOH (6 мл) добавляли 2-морфолино-5-нитробензальдегид (0,5 г, 2,12 ммоль) и метиламин (2 M в MeOH) (1,27 мл, 2,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C. Через 4 часа, реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли боргидрид натрия (0,096 г, 2,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли несколько капель воды, и растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток распределяли между DCM и солевым раствором, фазы разделяли, экстрагировали дополнительным количеством DCM, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворители удаляли под вакуумом с получением названного соединения (неочищенное, 450 мг, 85%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (метод A): RT=0,47 мин, m/z=221 [M+H-30(CH3NH)]+.

Стадия 3: третбутил метил(2-морфолино-5-нитробензил)-карбамат:

К раствору N-метил-1-(2-морфолино-5-нитрофенил)метанамина (450 мг, 1,79 ммоль) в THF (5 мл) добавляли триэтиламин (0,50 мл, 3,58 ммоль) и Boc2O (0,46 мл, 1,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали, используя EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворители удаляли под вакуумом с получением названного соединения (неочищенное, 622 мг, 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (метод A): RT=1,39 мин, m/z=296 [M+H-56(tBu)]+.

Стадия 4: третбутил 5-амино-2-морфолинобензил(метил)-карбамат:

К раствору третбутил метил(2-морфолино-5-нитробензил)-карбамата (640 мг, 1,82 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли 10% палладий на угле (194 мг, 0,182 ммоль) и формиат аммония (230 мг, 3,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит®, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворители удаляли под вакуумом с получением названного соединения (неочищенное, 580 мг, 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (метод A): RT=0,83 мин, m/z=322 [M+H]+.

Стадия 5: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-((3-((метиламино)-метил)-4-морфолинофенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он:

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (50 мг, 0,141 ммоль) подвергали взаимодействию с третбутил 5-амино-2-морфолинобензил-(метил)карбаматом (45,2 мг, 0,141 ммоль), следуя методике примера 1, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (6 мг, 8%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,49 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,47 (т, 1H), 7,05 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,97 (м, 4H), 3,69 (с, 2H), 3,12 (с, 3H), 2,82 (м, 4H), 2,31 (с, 3H). LCMS (метод A): RT=0,85 мин, m/z=528 [M+H]+.

Пример 6: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-((3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (50 мг, 0,141 ммоль) подвергали взаимодействию с третбутил 4-(4-амино-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилатом (41 мг, 0,141 ммоль), следуя методике примера 1, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (14 мг, 20%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,70 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,56 (м, 2H), 7,47 (м, 2H), 6,97 (д, 2H), 4,96 (с, 2H), 3,08 (с, 3H), 2,81 (м, 4H), 2,72 (м, 4H), 2,23 (с, 3H). LCMS (метод A): RT=0,78 мин, m/z=499 [M+H]+.

Пример 7: 3-(2,6-Дихлорфенил)-7-((3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (50 мг, 0,141 ммоль) подвергали взаимодействию с третбутил 4-(4-амино-2-фторфенил)-пиперазин-1-карбоксилатом (42 мг, 0,141 ммоль), следуя методике примера 1, с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (22 мг, 31%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,87 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,74 (м, 3H), 7,45 (м, 2H), 6,96 (т, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,85 (м, 8H). LCMS (метод A): RT=0,76 мин, m/z=503 [M+H]+.

Пример 8: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-(4-метоксибензил)-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он

Стадия 1: 4-((4-Метоксибензил)амино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновая кислота:

Этил 4-хлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (3 г, 12,9 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) и охлаждали до 0°C. Медленно добавляли раствор триэтиламина (2 мл, 14,4 ммоль) и (4-метоксифенил)метанамина (1,85 мл, 14,2 ммоль) в DMF (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем выливали в лед/10% раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (x 2). Объединенные органические слои промывали раствором лимонной кислоты, затем солевым раствором, затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток отгоняли в виде азеотропа с циклогексан/DCM с получением сиропа, из которого кристаллизовалось 5,20 г белого твердого вещества при стоянии. Это вещество растворяли в этаноле (25 мл) и 2 M NaOH (25 мл), и раствор перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом, затем подкисляли (2 M HCl). Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, затем сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (4,1 г, количественно). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 13,30 (уш.с, 1H), 8,85 (т, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,29 (т, 2H), 6,90 (т, 2H), 4,63 (д, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,45 (с, 3H). LCMS (метод A): RT=1,05 мин, m/z=306 [M+H]+.

Стадия 2: N-(2,6-Дихлорфенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксамид:

4-((4-Метоксибензил)амино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновую кислоту (4,1 г, 13,4 ммоль) суспендировали в хлорбензоле (30 мл). Добавляли 2,6-дихлоранилин (2,18 г, 13,4 ммоль), затем трихлорид фосфора (1,18 мл, 13,4 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 60 часов. Реакцию прерывали с помощью Na2CO3 и добавляли этилацетат. Нерастворимое твердое вещество собирали фильтрацией. Двухфазный маточный раствор экстрагировали с помощью DCM (x 3). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до сиропа, который превращался в твердое вещество при стоянии в течение ночи. Это вещество объединяли с твердым веществом, собранным фильтрацией. Объединенный материал суспендировали в диэтиловом эфире и подвергали воздействию ультразвука, затем твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (3,19 г, 53%) в виде желтовато-белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,05 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,58 (д, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,27 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 4,60 (д, 2H), 3,72 (с, 3H). LCMS (метод A): RT=1,49 мин, m/z=449 [M+H]+.

Стадия 3: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-(4-метоксибензил)-7-(метил-тио)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он:

N-(2,6-Дихлорфенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-2-(метил-тио)пиримидин-5-карбоксамид (760 мг, 1,69 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (20 мл) и добавляли карбонат цезия (2,76 г, 8,46 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли дийодметан (0,341 мл, 4,23 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°C. Добавляли дополнительную порцию дийодметана (0,341 мл, 4,23 ммоль) и смесь перемешивали еще 1 час при 80°C. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (x 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии (Isolera 25 g; элюировали 0-80% EtOAc/циклогексан) с получением названного соединения в виде липкого стеклообразного вещества (125 мг, 16%), которое непосредственно использовали без дополнительной очистки. LCMS (метод A): RT=1,48 мин, m/z=461 [M+H]+.

Стадия 4: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-(4-метоксибензил)-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он:

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-(4-метоксибензил)-7-(метилтио)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (123 мг, 0,267 ммоль) суспендировали в толуоле (1 мл) и добавляли mCPBA (109 мг, 0,347 ммоль) в виде суспензии в толуоле (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли DIPEA (0,140 мл, 0,800 ммоль), затем третбутил 4-(4-аминофенил)-пиперазин-1-карбоксилат (73,9 мг, 0,267 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов, затем охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии (Isolera 10 g; элюировали 0-80% EtOAc/циклогексан 20 колоночных объемов) с получением желтого стеклообразного вещества. Это вещество растворяли в DCM (1 мл) и TFA (1 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в метаноле и загружали в картридж 2 g SCX-2. Колонку промывали метанолом, затем элюировали с помощью 2 M NH3/MeOH, и растворитель концентрировали под вакуумом с получением желтого стеклообразного вещества. Это вещество растирали этилацетатом с получением названного соединения в виде оранжевого твердого вещества (43 мг, 27%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,70 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 6,87 (м, 4H), 4,90 (с, 2H), 4,77 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,96 (м, 4H), 2,80 (м, 4H). LCMS (метод A): RT=0,97 мин, m/z=590 [M+H]+.

Пример 9: 3-(2,6-Дихлорфенил)-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)-амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-(4-метоксибензил)-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (35 мг, 0,059 ммоль) растворяли в TFA (2 мл, 26,0 ммоль) в пробирке для проведения реакций при микроволновом излучении. Пробирку герметизировали и нагревали при 150°C в течение 20 минут при микроволновом излучении. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в метаноле и загружали в картридж 5 g SCX-2. Колонку промывали метанолом, затем элюировали с помощью 2 M NH3/MeOH и концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии (Isolera KP-NH 11 g; элюировали 0-100% EtOAc/циклогексан; затем 0-25% MeOH/EtOAc 25 колоночных объемов) с получением стеклообразного твердого вещества. Это вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением названного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (6 мг, 21%). ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9,52 (с, 1H), 8,46 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,57 (м, 4H), 7,46 (т, 1H), 6,87 (д, 1H), 4,89 (с, 2H), 2,98 (м, 4H), 2,83 (м, 4H). LCMS (метод A): RT=0,62 мин, m/z=470 [M+H]+.

Пример 10: 3-(2,6-Дихлорфенил)-7-((3-(гидроксиметил)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он

Стадия 1: третбутил 4-(4-амино-2-(гидроксиметил)фенил)-пиперазин-1-карбоксилат:

Формиат аммония (1,47 г, 23,2 ммоль) осторожно добавляли [примечание: происходит разогрев] к перемешиваемому раствору третбутил 4-(2-(гидроксиметил)-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,57 г, 4,65 ммоль) [J. Med. Chem., 2011, 54(13), 4638-4658] и 10% палладия на угле (0,247 г, 0,232 ммоль) в этаноле (15 мл) в круглодонную колбу объемом 100 мл при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 16 часов, реакционную смесь фильтровали через целит®, и растворители удаляли под вакуумом. Полученный остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и DCM (30 мл), фазы разделяли, и экстрагировали, используя дополнительное количество DCM (2×15 мл). Объединенную органическую фазу сушили (фазовый сепаратор), и растворители удаляли под вакуумом с получением названного соединения (1,40 г, 98%) в виде бледно-коричневой пены. LCMS (метод A): RT=0,72 мин, m/z=308 [M+H]+.

Стадия 2: 3-(2,6-Дихлорфенил)-7-((3-(гидроксиметил)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он:

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (58 мг, 0,163 ммоль) подвергали взаимодействию с третбутил 4-(4-амино-2-(гидрокси-метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилатом (55,2 мг, 0,180 ммоль), следуя методике примера 1, с получением названного продукта (10 мг, 12%) в виде бежевого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,80 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,48 (т, 1H),7,01 (д, 1H), 5,07 (т, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,66 (д, 2H), 3,14 (с, 3H), 2,78 (м, 4H), 2,70 (м, 4H). LCMS (метод B): RT=2,20 мин, m/z=514 [M+H]+.

Пример 11: 3-(2,6-Дихлорфенил)-7-((3-циано-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (75 мг, 0,211 ммоль) подвергали взаимодействию с третбутил 4-(4-амино-2-цианофенил)-пиперазин-1-карбоксилатом (70,2 мг, 0,232 ммоль), следуя методике примера 1, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (15 мг, 14%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,05 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,68 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,16 (д, 1H), 5,01 (с, 2H), 3,13 (с, 3H), 2,99 (м, 4H), 2,85 (м, 4H). LCMS (метод B): RT=3,35 мин, m/z=509 [M+H]+.

Пример 12: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(пиперазин-1-илметил)фенил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (75 мг, 0,211 ммоль) подвергали взаимодействию с третбутил 4-(4-аминобензил)-пиперазин-1-карбоксилатом (67,7 мг, 0,232 ммоль), следуя методике примера 1, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (15 мг, 14%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,73 (с, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,31 (м, 4H), 4,90 (с, 2H), 3,48 (с, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,90 (м, 4H), 2,44 (м, 4H). LCMS (метод B): RT=3,38 мин, m/z=498 [M+H]+.

Пример 13: 7-((4-(4-(2-Аминоацетил)пиперазин-1-ил)фенил)-амино)-3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]-пиримидин-4(1H)-он

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)-амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (85 мг, 0,175 ммоль) суспендировали в THF (1 мл) и пиридине (0,1 мл, 1,24 ммоль). Добавляли N-Boc-глицин (32,3 мг, 0,184 ммоль), затем HATU (73,4 мг, 0,193 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем концентрировали под вакуумом. Остаток подвергали хроматографии (Isolera 10 g; элюировали 0-100% EtOAc/циклогексан затем 0-15% MeOH/EtOAc) с получением желтого стеклообразного вещества. Это вещество растворяли в DCM (1 мл) и TFA (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH и загружали в картридж 5 g SCX-2. Колонку промывали метанолом? затем элюировали c помощью 2 M NH3/MeOH, и растворитель концентрировали под вакуумом с получением желтого стеклообразного вещества. Это вещество растирали с этилацетатом, и твердое вещество собирали фильтрацией и сушили под вакуумом с получением названного соединения в виде бежевого твердого вещества (54 мг, 57%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,72 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,65 (м, 4H), 7,49 (т, 1H), 6,93 (д, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,62 (м, 3H), 3,10 (м, 8H), несколько пиков перекрыты уширенным сигналом воды. LCMS (метод A): RT=0,70 мин, m/z=541 [M+H]+.

Пример 14: 3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-((1,2,3,4-тетра-гидроизохинолин-7-ил)амино)-2,3-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он

3-(2,6-Дихлорфенил)-1-метил-7-(метилтио)-2,3-дигидро-пиримидо[4,5-d]пиримидин-4(1H)-он (80 мг, 0,225 ммоль) подвергали взаимодействию с третбутил 7-амино-3,4-дигидро-изохинолин-2(1H)-карбоксилатом (61,5 мг, 0,248 ммоль), следуя методике примера 1, с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (8 мг, 8%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):