Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения туберкулеза.

Основными химиотерапевтическими средствами для лечения разных форм туберкулеза являются гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и его производные, антибиотики (стрептомицин, канамицин, особенно, рифампицин), которые обладают высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т. 2, с. 366), а в больших концентрациях действуют даже бактерицидно (там же, с. 367), однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. В этом случае назначают препараты других химических групп: как их ранее именовали препараты II ряда (резервные) (там же, стр. 366, 367). Одним из наиболее активных препаратов этой группы является протионамид - тиоаналог изониазида (там же, с. 367, 372), который хотя и уступает изониазиду и противотуберкулезным антибиотикам по туберкулостатической активности, но действует на микобактерии, устойчивые к другим противотуберкулезным препаратам. Кроме того, он обладает лучшей переносимостью.

С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерий в терапии туберкулеза пошли двумя путями: создания комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.

Так, в патенте ФРГ N 3911263, A 61 K 31/44, 30.07.92 описана комбинированная лекарственная форма, в состав которой входят 100-130 мг рифампицина, 200-400 мг сульфаметоксазола, 40-80 мг триметоприма, 60-100 мг изониазида. В выложенной заявке ФРГ N 3943551, A 61 K 31/44, 30.07.92 предлагается близкий состав лекарственной формы, только вместо изониазида в состав включен протионамид (40-70 мг).

В патенте США N 4005207, A 61 K 31/44, 25.01.77 предлагается синергическая композиция для лечения микобактериоза, которая содержит в виде драже 83 мг изониазида, 84 мг протионамида, 33 мг диаминодифенилсульфона и наполнители, а в виде таблеток - 175 мг изониазида, 175 мг протионамида, 50 мг диаминодифенилсульфона и наполнители.

К недостаткам комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов следует отнести необходимость создания крупных по величине лекарственных форм, т.к. входящие в их состав препараты эффективны лишь в дозах, превышающих 80-150 мг. Кроме того, в случае развития устойчивости микобактерий к одному из компонентов смысл применения таких лекарственных форм теряется.

Второй путь - комбинация монопрепаратов в лечении больных более прост и эффективен, т. к. дает возможность лечащему врачу, меняя периодически комбинации противотуберкулезных препаратов, избежать развития устойчивых штаммов микобактерий. Именно такое направление и избрано в лечении туберкулеза. Поэтому создание лекарственных форм отдельных противотуберкулезных препаратов является весьма насущным.

Протионамид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Известно (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т. 2, с. 372), что протионамид выпускают в виде таблеток (драже) по 0,25 г, однако сведений о фармацевтическом составе и способе его получения в патентной и научно-технической литературе не обнаружено.

Целью данного изобретения является фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезным действием, в основе которого лежит протионамид, и способ его получения. При этом полученный состав должен соответствовать требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, быть стабилен при хранении и быстро высвобождать действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.

Поставленная цель достигается фармацевтическим составом, обладающим противотуберкулезным действием, включающим в качестве активного начала тиопроизводное изоникотиновой кислоты - протионамид и целевые добавки в количестве от 43,0 до 53,0% от массы действующего вещества.

В качестве целевых добавок используют целлюлозу микрокристаллическую, картофельный и/или кукурузный крахмал, оксипропилметилцеллюлозу (ОПМЦ), аэросил, стеарат магния или кальция при следующем соотношении компонентов, % от действующего вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая - 28,5 - 34,9
Крахмал картофельный и/или кукурузный - 9,8 - 12,0
ОПМЦ - 2,8 - 3,5
Аэросил - 0,6 - 0,8
Стеарат магния или кальция - 1,3 - 1,6
Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивая необходимую прочность (10-12 кг), распадаемость в воде (2-3 мин), удовлетворяя другим фармакопейным требованиям.

Новый фармацевтический состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.

В качестве оболочки предлагается следующая композиция при соотношении компонентов, мас.% от массы таблетки-ядра:
ОПМЦ - 3,1 - 3,9
Твин-80 - 0,5 - 0,7
Двуокись титана - 0,4 - 0,5
Краситель оранж S - 0,3 - 0,5
Все компоненты и их соотношение найдены экспериментальным путем, являются оптимальными, позволяя получить фармацевтический противотуберкулезный препарат, отвечающий требованиям ГФ XI, временной фармакопейной статье. В частности, распадаемость в воде - 2,5-3,5 мин (при требуемых - не более 30); растворение, "вращающаяся корзинка" - 95,4 % (при требуемых - не менее 75). Таблетки обладают высокой биодоступностью - 90,7 % при p > 0,95, что свидетельствует об эффективности предлагаемого фармацевтического состава, с установленным сроком годности не менее 2 лет.

Наиболее распространенными способами получения таблеток являются три технологические схемы: с влажным гранулированием, сухим гранулированием и прямым прессованием (Технология лекарственных форм. / Под редакцией Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991, т. 2, с. 142).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому объекту является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешивание ингредиентов, увлажнение, гранулирование, сушка, опудривание, таблетирование.

Способ получения нового противотуберкулезного состава включает несколько этапов. Порошок протионамида смешивают с микрокристаллической целлюлозой, картофельным и/или кукурузным крахмалом, увлажняют 2,5-3,5% водным раствором ОПМЦ, гранулируют, гранулят сушат при 35-40^oC до остаточной влажности 2,0-3,0%. Далее проводят сухую грануляцию, гранулят опудривают крахмалом, магния или кальция стеаратом, аэросилом и таблетируют на таблет-прессе.

Покрытие на таблетки-ядра наносят из 3%-ного водно-ацетонового раствора ОПМЦ. Для приготовления пленкообразующего раствора смесь двуокиси титана и твина-80 суспензируют в растворе ОПМЦ, добавляют краситель оранж S. Покрытие таблеток-ядер производят известным способом.

Следующие примеры иллюстрирует изобретение.

Пример 1. (Целевые добавки: протионамид - 48,9 мас.%).

Просеянные порошки протионамида в количестве 68,85 г, крахмала картофельного сухого в количестве 5,86 г, целлюлозы микрокристаллической в количестве 22,26 г загружают в смеситель, перемешивают 5-10 мин при скорости 52 об/мин. Затем полученную смесь увлажняют водным раствором ОПМЦ, полученным из 2,22 г ОПМЦ и 70 мл воды, пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 35-40^oC до содержания влаги в гранулах 2-3%. Сухой гранулят пропускают через гранулятор и опудривают его 1,8 г сухого картофельного крахмала, 1,04 г магния стеарата, 0,52 г аэросила, размешивают до равномерного распределения опудривающих в массе. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблет-прессе. Получают 297 таблеток протионамида с общей массой 102,55 г или 0,37 г ± 5% каждая таблетка с содержанием основного вещества 0,25 г ± 5%.

Подготавливают пленкообразующую смесь на основе ОПМЦ, для чего заливают водой 3,59 г ОПМЦ, оставляют на 12-16 часов для растворения, добавляют 0,48 г двуокиси титана, 0,65 г твина-80, добавляют ацетон, 0,407 г красителя оранж S растворяют при кипении в воде, охлаждают до 45-50^oC и добавляют к водно-ацетоновой суспензии, перемешивают 10-15 мин, получают пленкообразующую смесь в количестве 167,1 г, которую известным способом наносят на полученные выше 297 таблеток с содержанием основного вещества 0,25 г ± 5%. Прирост массы таблеток составляет 2,1%. Внешний вид таблеток, покрытых оболочкой, - от светло-оранжевого до темно-оранжевого цвета, поверхность таблеток ровная, гладкая. Полученные таблетки удовлетворяют всем требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. (Целевые добавки: протионамид - 52,5 мас.%).

Целевые добавки берут в том же количестве, что и в примере 1, но вместо крахмала картофельного берут кукурузный, а количество протионамида - 64,52 г. Получают 265 таблеток общей массой 98,22 г и массой одной таблетки 0,37 г ± 4%. Покрытие оболочкой по примеру 1.

Пример 3. (Целевые добавки: протионамид - 42,4 мас.%).

Таблетирование проводят по примеру 1, только вместо стеарата магния используют стеарат кальция, а протионамид загружают в количестве 79,5 г. Получают 305 таблеток с общей массой 113,2 г, с массой каждой таблетки 0,369 г ± 5% и содержанием в ней основного вещества 0,25 г ± 4%. Покрытие оболочкой по примеру 1.