МАТРИЧНАЯ ТАБЛЕТКА С ОСНОВОЙ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ТРИМЕТАЗИДИНА ДИГИДРОХЛОРИДА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к матричной таблетке с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, к способу получения указанной матричной таблетки, к способу лечения или профилактики состояния млекопитающего, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, и к применению матричной таблетки по изобретению для лечения или профилактики ишемической болезни сердца, ишемического инфаркта миокарда, хориоретинальных сосудистых нарушений, дегенерации сосудов глаза и окклюзии сосудов сетчатки.

Триметазидина дигидрохлорид (1-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин дигидрохлорид) обладает антиангинальным, антиоксидантным, антигипоксическим, мембраностабилизирующим и цитопротективным действием (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М., «РЛС-2006», выпуск 14, 2006 г., с.816), непосредственно влияет на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизируя их метаболизм и функции. Цитопротекция обусловлена обеспечением необходимого энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот). Триметазидин поддерживает сократимость миокарда, предотвращает внутриклеточное истощение АТФ и креатининфосфата, в условиях ацидоза нормализует функционирование ионных каналов мембран, препятствует накоплению кальция и натрия в кардиомиоцитах, нормализует внутриклеточное содержание калия, уменьшает внутриклеточный ацидоз и содержание фосфатов, обусловленные ишемией миокарда и реперфузией, препятствует повреждающему действию свободных радикалов, сохраняет целостность клеточных мембран, предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход креатинфосфокиназы из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда.

Триметазидин сокращает частоту приступов стенокардии (больной уменьшает потребление нитратов), через 2 недели лечения повышается толерантность к физической нагрузке, снижаются перепады артериального давления. Улучшает слух и результаты вестибулярных проб у пациентов с патологией ЛОР-органов, уменьшает головокружение и шум в ушах. При сосудистой патологии глаз восстанавливает функциональную активность сетчатки.

Выступая как антигипоксант, триметазидина дигидрохлорид улучшает утилизацию организмом кислорода и снижает потребность в нем (повышает устойчивость к гипоксии) органов и тканей. Триметазидина дигидрохлорид в качестве антиоксиданта играет важную роль в борьбе с гипоксией. Активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления, как показано в настоящее время, сопровождает многие заболевания, в т.ч. ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда и заболевания сосудов сетчатки, и антиоксиданты являются обязательными компонентами их комплексной терапии. Свободнорадикальные процессы нормализуются восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (не способную участвовать в цепи аутоокисления). Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты) либо стимулируют антиоксидантную систему организма (косвенные антиоксиданты).

При пероральном введении триметазидина дигидрохлорид быстро и практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность - 90%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови Т max - 2 ч (максимальная концентрация С max после однократного перорального приема 20 мг триметазидина составляет 55 нг/мл). Легко проходит через гистогематические барьеры. Связывание с белками плазмы - 16%. Объем распределения - 4,8 л/кг. Почти половина введенного количества подвергается биотрансформации. Период полувыведения триметазидина (T_1/2) составляет примерно 5-6 ч. Триметазидин выводится из организма почками (51% в неизмененном виде).

Рекомендуемая доза триметазидина дигидрохлорида составляет 40-60 мг/сут.

Препараты, содержащие триметазидин и его фармацевтически приемлемые соли (предпочтительно триметазидина дигидрохлорид), применяются в медицинской практике при болезни Меньера, синдромах, характеризующихся сосудистыми нарушениями, головокружением и нарушением устойчивости, нарушением вестибулярной функции, шумом в ушах, шумовыми эффектами внутреннего уха, потерей слуха; кохлео-вестибулярных нарушениях ишемической природы (шум в ушах, нарушение слуха), при головокружениях центрального происхождения, доброкачественных пароксизмальных головокружениях, при ишемической болезни сердца: профилактика приступов стенокардии (в составе комплексной терапии), при болях в области сердца, хориоретинальных сосудистых нарушениях, при дегенерации сосудистой оболочки глаза, окклюзии сосудов сетчатки.

Из уровня техники известен ряд твердых пероральных композиций триметазидина дигидрохлорида, обеспечивающих как немедленное [1], [2] (см. список источников), так и пролонгированное высвобождение активного начала [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Разработка новых пролонгированных форм триметазидина и его фармацевтически приемлемых солей (предпочтительно, триметазидина дигидрохлорида) особенно актуальна в связи с тем, что период полувыведения триметазидина из организма составляет всего 6 ч, т.е. к моменту очередного приема обычного (быстродействующего) препарата уровень триметазидина в крови опускается ниже эффективных значений. Это приводит к ослаблению противоишемической и антигипоксической защиты миокарда, что может иметь фатальные клинические последствия, особенно в ранние утренние часы, когда риск развития ишемии и ишемического инфаркта миокарда наиболее высок.

В то же время ряд лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемых солей с пролонгированным высвобождением, раскрытых в известных источниках [5], [8], содержит полимеры акриловой кислоты, использование которых в составе фармацевтических композиций является нежелательным ввиду их потенциальной способности провоцировать развитие аллергических реакций.

Из уровня техники известна композиция пролонгированного действия, содержащая триметазидин или его фармацевтически приемлемые соли, полимер, нерастворимый в воде, и пластификатор [6]. Было показано, что использование в данном техническом решении ряда таких пластификаторов, как триацетин, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат приводит к нежелательному появлению 4-часового латентного периода, в течение которого высвобождение активного вещества практически отсутствует, а затем происходит очень быстрое его высвобождение.

Из источника [3] известны лекарственные формы пролонгированного действия, содержащие 60 мг триметазидина дигидрохлорида, а также гидроколлоидный формообразующий материал и/или гидрофобные полимеры и другие гидрофобные материалы в качестве ретарданта (замедляющего агента), высвобождающие триметазидина дигидрохлорид в течение 24 ч после приема. Однако получение пролонгированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида в соответствии с [3] представляет собой сложный многостадийный процесс, увеличивающий трудозатраты и себестоимость препарата.

Раскрытая в [4] фармацевтическая композиция триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия, обеспечивающая высвобождение активного начала в течение 24 ч после приема, представляет собой покрытые полимерной оболочкой микрогранулы, содержащие 60 мг триметазидина или его соли на 1 микрогранулу. Однако при получении данной лекарственной формы увеличивается сложность изготовления и стоимость производства препарата.

Известны матричные таблетки с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли [7], предлагаемые в качестве ближайшего аналога настоящего изобретения, состоящие из ядра и покрывающей его оболочки, отличающиеся тем, что пролонгированное высвобождение контролируют с помощью одного содержащегося в ядре матрицеобразующего полимера, являющегося производным целлюлозы, выбранного из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы.

Матричные таблетки в соответствии с [7], как было показано, в испытаниях растворимости in vitro высвобождали до 100% активного начала в течение 4-5 ч от начала растворения, в связи с чем возникает необходимость создания новых матричных таблеток триметазидина, обладающих более пролонгированным действием (и, следовательно, обеспечивающих более надежную противоишемическую защиту, в первую очередь противоишемическую защиту миокарда в течение 24 ч (при двухкратном приеме препарата в соответствии с инструкцией)) и при этом более технологичных.

Предпочтительно матричные таблетки триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с [7] имеют следующий состав:

На приготовленные в соответствии с [7] матричные таблетки наносили покрытие согласно общепринятым методам нанесения покрытия.

Согласно [7] скорость высвобождения активного начала не зависела ни от количества, ни от вида используемого матрицеобразующего компонента. При этом описание [7] раскрывает только составы, изготовленные на основе гидроксипропилметилцеллюлозы вязкостью от 100 до 100000 сП; примеры матричных таблеток по изобретению как на основе других производных целлюлозы (в частности гидроксипропилцеллюлозы), так и на основе гидроксипропилметилцеллюлозы вязкостью менее 100 сП или более 100000 сП в описании к [7] не раскрываются.

В [7] также был раскрыт способ получения пролонгированной композиции триметазидина дигидрохлорида, включающий следующие стадии:

а) смешивание в необходимых количествах триметазидина, поливидона и кальция фосфата дигидрата, увлажнение полученной смеси водой, гранулирование и высушивание;

б) смешивание гранулята, полученного на стадии (а), с гидроксипропилметилцеллюлозой;

в) смешивание смеси, полученной на стадии (б), со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния;

г) прессование полученной на стадии (в) смеси на роторной таблетирующей машине и получение таблеток триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия, имеющих твердость от 40 до 160 Н;

д) нанесение на таблетку покрытия.

При исследовании составов матричных таблеток триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия на основе различных производных целлюлозы, перечисленных в [7], заявителем неожиданно было обнаружено, что при использовании в качестве матрицеобразующего компонента комбинации гидроксипропилцеллюлозы и коповидона, при их количественном соотношении мас.%: мас.% соответственно получаемые матричные таблетки триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли характеризуются значительно более замедленным профилем высвобождения активного начала (до 80% активного начала в течение 10-12 ч) по сравнению с [7] (см. раздел «Примеры»).

В соответствии с настоящим изобретением, таким образом заявляется матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, состоящая из ядра, включающего матрицеобразующий компонент и покрывающей ядро оболочки, отличающаяся тем, что матрицеобразующий компонент представляет собой комбинацию гидроксипропилцеллюлозы и коповидона при количественном содержании гидроксипропилцеллюлозы и коповидона 20,0-24,7 мас.% и 1,3÷8,0 мас.% соответственно, а также способ ее изготовления, способ лечения или профилактики состояния млекопитающего, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, отличающийся тем, что осуществляют пероральный прием матричной таблетки с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли по изобретению предпочтительно два раза в день, с обеспечением суммарной дозы 70 мг триметазидина/сутки, а также к применению матричной таблетки триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли по изобретению для лечения млекопитающего, страдающего ишемической болезнью сердца, ишемическим инфарктом миокарда, хориоретинальными сосудистыми нарушениями, дегенерацией сосудов глаза или окклюзией сосудов сетчатки.

Таблетка в соответствии с настоящим изобретением состоит из ядра, включающего матрицеобразующий компонент и покрывающей его оболочки, при этом наиболее предпочтительным, но не ограничивающим объем изобретения, является следующее соотношение компонентов, мас.%:

Ядро:

В качестве соли стеариновой кислоты матричная таблетка в соответствии с изобретением содержит предпочтительно стеарат магния.

В качестве гидроксипропилцеллюлозы предпочтительно используют гидроксипропилцеллюлозу, выбранную из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу марок Klucel или HF, или HFX.

Коповидон представляет собой сополимер винилпирролидона и винилацетата, описанный в зарубежных Фармакопеях как Copolyvidonum Ph Eur; Copolyvidon DAB; Copolyvidone JSPI, BP, образует на поверхности и в порах заявляемой матричной таблетки "барьерный слой"; после перорального приема матричной таблетки, в состав которой входит коповидон, данный компонент растворяется медленнее, чем повидон, что и используется для регулирования скорости высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли.

В качестве коповидона предпочтительно используют Пласдон S-630.

Готовую таблетку покрывают оболочкой (3,0-3,5% от массы таблетки), предпочтительно содержащей селекоут. Селекоут представляет собой коммерчески доступную смесь для изготовления покрытий твердых пероральных лекарственных форм, состоящую из гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеров винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоля, диоксида титана и окиси железа при массовом соотношении компонентов 0,4:0,07:0,09:0,07:0,06.

Компонентами, дополнительно входящими в состав заявляемой матричной таблетки, являются полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид и краситель - окись железа (III) красная или понсо.

Следующий пример иллюстрирует (без ограничения объема испрашиваемой правовой охраны) возможность осуществления заявленного изобретения, а также подтверждает возможность достижения заявленного технического результата.

Пример 1

Готовят увлажнитель (5,5% раствор гидроксипропилцеллюлозы в подогретой очищенной воде), перемешивают до полного растворения гидроксипропилцеллюлозы.

В скоростной миксер-гранулятор загружают просеянные порошки триметазидина или его дигидрохлорида (из расчета 4 кг в пересчете на триметазидин), 1,6 кг коповидона, 4,8 кг гидроксипропилцеллюлозы марки Klucel, 6 кг микрокристаллической целлюлозы, 4 кг кальция фосфата дигидрата, тщательно перемешивают под давлением 0,3 МПа в течение 10 мин; полученную смесь увлажняют заранее подготовленным 5,5%-ным раствором увлажнителя, который прибавляют в смеситель при перемешивании до равномерного распределения влаги, при этом одновременно с перемешиванием осуществляется влажное гранулирование массы. Полученные гранулы выгружают и передают на сушку в кипящем псевдоожиженном слое при температуре 45°С до содержания остаточной влаги не более 2,5%. Высушенные гранулы охлаждают и передают на операцию сухого гранулирования. Получают 20,8 кг сухого гранулята с остаточной влажностью около 2%, содержащих около 4,0 кг триметазидина дигидрохлорида (в пересчете на триметазидин). Полученный гранулят загружают в смеситель-опудриватель и опудривают однородной смесью высокодисперсных порошков 0,16 кг магния стеарата просеянного или 0,16 кг смеси (в равных количествах) магния стеарата просеянного и талька просеянного. Получают 20,96 кг массы для таблетирования с остаточной влагой около 2%, содержащей около 4 кг триметазидина дигидрохлорида. Осуществляют таблетирование с получением таблеток-ядер и их одновременное обеспыливание.

Готовят пленкообразующую суспензию путем растворения в воде, с последующим перемешиванием 0,83 кг селекоута. При дальнейшем перемешивании вводят водную суспензию красителя оксида железа (III) красного. Нанесение подготовленной таким образом пленкообразующей суспензии на обеспыленные таблетки-ядра осуществляют в псевдоожиженном слое с получением пленочной оболочки толщиной 90-100 мкм в следующем режиме: давление распыляемого воздуха 0,2 МПа, скорость подачи суспензии 500 г/мин, температура в слое таблеток 40°С.

Таблетки охлаждают до температуры 20°С и выдерживают в течение 20-30 мин до полного высыхания, получают по 1 кг таблеток триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия, покрытых оболочкой (составы F1-F3).

Пример 2

Заявителем были проведены сравнительные исследования in vitro кинетики растворения матричной таблетки триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли (предпочтительно триметазидина дигидрохлорида) в соответствии с Примером 1 настоящей заявки, составов матричных таблеток, изготовленных на основе гидроксипропилметилцеллюлозы в соответствии с приведенными в описании [7] примерами (составы F1-F3) и препарата Предуктал^® MB (матричные таблетки с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, производство компании «Лес Лабораторьер Сервье», FR, в которых использовано изобретение [7]). Процент триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, перешедшего из таблетки в водную среду, измеряли в течение 12 ч с интервалом 1 ч.

Результаты представлены в табл.1 и на чертеже.

Результаты и обсуждение

Из представленных данных можно видеть, что матричные таблетки на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, изготовленные в соответствии с примерами в описании [7] (составы F1-F3), равно как и таблетки Предуктал^® MB, в которых было использовано изобретение [7], вопреки декларируемому пролонгированному действию высвобождали в испытаниях in vitro большую часть активного начала в течение достаточно ограниченного периода времени (4-6 ч).

Таким образом возникают обоснованные сомнения в том, что данный препарат при его 2-кратном приеме (в соответствии с инструкцией к применению) способен обеспечить надежную противоишемическую защиту (в первую очередь противоишемическую защиту миокарда) в течение 24 ч. Особенно это актуально в ранние утренние часы (4-6 ч утра), когда по статистике риск развития ишемического инфаркта миокарда наиболее велик. В то же самое время таблетки триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с настоящим изобретением в течение 4 ч высвобождали только 76 процентов активного начала, после чего в течение очень длительного интервала времени высвобождалось остальное количество триметазидина.

Полученный результат, по нашему мнению, нельзя было предвидеть на основании существующего уровня техники.

Специалисту понятно, что матричная таблетка в соответствии с заявляемым изобретением, обеспечивающая высвобождение активного компонента более пролонгированным образом, по сравнению с прототипом будет обеспечивать при ее приеме (предпочтительно 2 раза в сутки с обеспечением суммарной дозы 70 мг триметазидина в сутки) и более эффективную противоишемическую и антигипоксическую защиту (в особенности противоишемическую и антигипоксическую защиту миокарда) в течение 24 ч.

Настоящее изобретение таким образом обеспечивает оптимальный количественный и качественный состав компонентов для изготовления матричных таблеток триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия, не оказывающих аллергизирующего и токсического действия, обеспечивающих постепенное и пролонгированное высвобождение активного начала в течение длительного периода времени, что позволяет стабильно поддерживать эффективную концентрацию триметазидина в плазме крови на протяжении длительного периода времени.

Все вышеизложенное является техническим результатом заявляемой группы изобретений, который нельзя было предвидеть на основании существующего уровня техники.

Источники информации

1. SU 1318161 (НИППОН КЕМИФАР КО, ЛТД, JP), опубл. 1987-06-15.

2. RU 2260431 (Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское", RU), опубл. 2005-09-20.

3. ЕР 1195160 (USV LTD, IN), опубл. 2002-04-10.

4. WO 03043610 (THEMIS LAB PRIVATE LTD; ANTARKAR AMIT KRISHNA; LALA RAJENDRA GHANSHAMLAL; THANAWALA GAURANG HASMUKHLAL; SHAH MAYA JANAK; SHAH JANAK RAMANLAL, IN), опубл. 2003-05-30.

5. UA 12297U (PHARMA START LTD LIABILITY СОМ, UA), опубл. 2006-01-16.

6. ЕР 0673649 (ADIR, FR), опубл. 1995-09-27.

7. ЕР 1108424 (ADIR, FR), опубл. 2001-06-20.

8. WO 02051417 (SERVIER LAB; WUTHRICH PATRICK; ROLLAND HERVE; BRIAULT GILLES; PICHON GERARD; THARRAULT FRANCOIS, FR), опубл. 2002-07-04.

9. RU 2281772 (Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское", RU), опубл. 2006-08-20.