Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования развития раннего тромбоза артериовенозной фистулы для проведения гемодиализа у больных терминальной хронической почечной недостаточностью

Способ относится к медицине, а именно к способам раннего прогнозирования развития сосудистого тромбоза у больных терминальной хронической почечной недостаточностью.

Ранний тромбоз артериовенозной фистулы для проведения гемодиализа у больных терминальной хронической почечной недостаточностью представляет собой сложный комплекс патогенетических механизмов, объединяющий последствия операционной травмы сосудов, развитие синдрома эндотелиальной дисфункции, воспаления, локальных и системных изменений гемодинамики, гемокоагуляционных нарушений (клеточных и гуморальных) на фоне тяжелой уремической хронической интоксикации. Ранний тромбоз артериовенозной фистулы - осложнение, характеризующееся отсутствием кровотока по фистульной вене в ближайшие часы после проведенной операции, которое является одним из серьезных осложнений у больных, получающих гемодиализ, приводит к снижению эффективности и качества лечения пациентов с хронической терминальной почечной недостаточностью и требует неотложного внутрисосудистого вмешательства. С этой целью значительное место уделено исследованиям характеристик кровотока постоянного сосудистого доступа (ПСД) методами ангиографии, допплер-сонографии, термодилюции, определения венозного сопротивления и рециркуляции [Besarab A., Lubkowski T., Frinak S., Ramanathan S., Escobar F. Detectingvascularaccessdysfunction.//ASAIOJ. - 1997. - Vol. 43(5). - P. 539-543.; Ezzahiri R., Lemson M.S., Kitslaar P.J., Leunissen K.M., Tordoir J.H. Haemodialysis vascular accessand fistula surveillance methods in The Netherlands. Nephrol Dial Transplant 1999 Sep; 14(9): 2110-5.; Lindsay R.M., Leypoldt J.K. Monitoring vascular access flow. AdvRen Replace Ther 1999 Jul; 6(3): 273-7.; May RE, Himmelfarb J., Yenicesu M., Knights S., Ikizler T.A., Schulman G., Hernanz-Schulman M., Shyr Y., Hakim R.M. Predictive measures of vascular access thrombosis: a prospective study. Kidney Int 1997 Dec; 52(6): 1656-62.; Paun M., Beach K., Ahmad S., Hickman R., Meissner M., Plett C., Strandness D.E. Jr. New ultrasound approaches to dialysis access monitoring. Am J Kidney Dis 2000 Mar; 35(3): 477-81.; Schwab S.J., Oliver M.J., Suhocki P., McCann R. Hemodialysis arteriovenous access: detection of stenosis and response to treatment by vascular access blood flow. Kidney Int 2001 Jan; 59(1): 358-62.; Shemesh D., Mabjeesh N.J., Abramowitz H.B. Management of dialysis access-associated steal syndrome: use of intraoperative duplex ultrasound scanning for optimal flow reduction. JVascSurg 1999 Jul; 30(1): 193-5.].

Уровень техники. Общая частота тромбозов сосудистого доступа составляет до 40% в год [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2009 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии) // Нефрология и диализ. - 2011. - Т. 13. - №3. - С. 152-250]. Традиционно принято выделять ранние послеоперационные тромбозы артериовенозной фистулы (АВФ) и поздние, связанные со стенозом фистульной вены и гемодинамическими нарушениями [Мойсюк Я.Г. Беляев А.Ю. Постоянный сосудистый доступ для гемодиализа. - Тверь: ООО «Издательство триада», 2004. - 153 с.].

При проведении гемодиализа у больных терминальной хронической почечной недостаточностью, как одного из наиболее эффективных методов лечения, особую сложность представляет развитие раннего послеоперационного тромбоза сформированной артериовенозной фистулы, основной причиной этого осложнения традиционно считают повреждение сосудистого эндотелия и гиперкоагуляционные «сдвиги» при уремии [Wilson B., Harwood L., Thompson B. Impact of single needle the rapyin new chronic hemodialysis starts for individuals with arterio venosus fistulae. CANNTJ, 2009 Apr-Jun; 19 (2):23-8; Михеева Ю.С. Нарушения в системе гемостаза и проблема-тромбозов на хроническом гемодиализе / Ю.С. Михеева, А.Ш. Румянцев, А.М. Есаян // Нефрология. - 2003. - Т. 7, №2. - С. 21-25.; Кардашова З.З., Власова Е.А., Кастрикина И.С., Лысенко М.А., Модина М.А. Витальная компьютерная морфометрия клеток крови в решении клинико-диагностических задач. // Вестник последипломного медицинского образования. - 2008. - №3-4. - С. 75-77.].

Задача предложения. Своевременное прогнозирование возможности развития раннего тромбоза артериовенозной фистулы для проведения гемодиализа у больных терминальной хронической почечной недостаточностью.

На сегодняшний день известны методы прогнозирования вероятности развития тромбозов: Патент RU 2301019 «Способ прогнозирования течения острого тромбоза вен нижних конечностей», Носков В.К. и др.; Патент RU 2373859 «Способ прогнозирования возможности возникновения тромбозов центральной вены сетчатки и ее ветвей у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями», Сорокин Е.Л., Помыткина Н.В.; Патент RU 2510242 «Способ прогнозирования развития эмболоопасных тромбозов в венах подвздошно-бедренного сегмента у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения», Максимова М.Ю. и др. Диагностика нарушений гемостаза для прогнозирования и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений / А. В. Варданян, Е.В. Ройтман, Р.Б. Мумладзе и др. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2007. - Т. 8, №2. - С. 5-13.; Exclusion of venous thromboembolism: evaluation of D-Dimer PLUS for the quantitative determination of D-dimer / H.J. Vermeer, P. Ypma, M.J. van Strijen et al. // Thromb. Res. 2005. Vol. 115, N 5. P. 381-386.; Unprovoked recurrent venous thrombosis: prediction by D-dimer and clinical risk factors / T. Baglin, C.R. Palmer, R. Luddington et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2008. Vol. 6, N 4. P. 577-582.]. Однако эти способы не учитывают общее состояние пациентов при уремии. Также эти способы не позволяют прогнозировать вероятность развития тромбоза сосудистого доступа до его формирования, т.е. в предоперационном периоде.

Наиболее близким к предлагаемому способу прогнозирования является методика использования клинико-лабораторных показателей для диагностики гемодинамически значимых изменений анатомической структуры постоянного сосудистого доступа [Шахрай Ю.И., Еремеева Л.Ф., Картавенков С.А., Горбов Л.В. Использование клинико-лабораторных показателей для диагностики гемодинамически значимых изменений анатомической структуры постоянного сосудистого доступа. Предикторы развития тромботических осложнений у больных, находящихся на программном гемодиализе. // Хирург. - 2014. - №7. - С. 51-61.]. Однако эта методика, несмотря на ее высокую информативность, не позволяет оценить риск развития тромбоза сосудистого доступа до его формирования, предполагает определение уровня ферритина, что не входит в стандартную схему обследования уремических пациентов, а применение в расчетах формулы дискриминантной функции с учетом 15 показателей может быть затруднительным для части практических врачей, не владеющих методом многомерного статистического анализа.

В качестве прототипа мы рассматривали метод оценки риска развития тромботических осложнений сосудистого доступа на основе комплексной оценки параметров иммунной системы, системы гемостаза и аллельного полиморфизма генов цитокинов и факторов свертывания [Оценка риска развития тромбозов артериовенозной фистулы у пациентов на программном гемодиализе: Метод.рекомендации для врачей/Гумилевская О.П., Гумилевский Б.Ю., Вахания К.П., Перлин Д.В. - Волгоград, 2013. - 28 с]. Однако этот метод также не позволяет оценить риск развития тромбоза сосудистого доступа до его формирования и предполагает определение уровня интерлейкинов IL-1, IL-6, IL-10, IL-17, IL-18, TNF-α, IFN-γ, CD 3, 4, 8 лимфоцитов, а также генов IL-10, IL-6,что невозможно определить в клинической лаборатории и не входит в стандартную схему обследования уремических пациентов.

Новизна способа. Новизной предлагаемого способа является прогнозирование развития раннего тромбоза артериовенозной фистулы на определении уровня фибриногена и креатинина венозной крови.

Раскрытие изобретения. Существенным отличием предложенного способа является то, что перед проведением оперативного вмешательства у пациента определяют уровень фибриногена и креатинина венозной крови и при значениях фибриногена от 4,0 г/л до 4,8 г/л в сочетании с уровнем креатинина не менее 730 мкмоль/л, либо при уровне фибриногена 4,8 г/л и выше независимо от уровня креатинина прогнозируют развитие раннего тромбоза артерио-венозной фистулы для проведения гемодиализа у больных терминальной хронической почечной недостаточностью.

Способ осуществляется следующим способом. Исследования проведены у 116 больных терминальной хронической почечной недостаточностью, которым была выполнена операция по формированию сосудистого доступа (артериовенозной фистулы) на предплечье для проведения сеансов гемодиализа. В исследование не включали больных терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), страдающих сахарным диабетом I и II типа, поскольку нарушения гемостаза по типу гиперкоагуляции у этой категории пациентов ранее подробно изучались [Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М., 2000. - 240 с]. У всех пациентов перед операцией проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование (Стандарт медицинской помощи больным с хронической почечной недостаточностью от 13.03.2006 г.). В последующем у 67 пациентов развился тромбоз артериовенозной фистулы, что потребовало повторного формирования сосудистого доступа и коррекции проводимой терапии.

С целью установления информативности ряда лабораторных показателей периферической крови в прогнозировании вероятности развития тромбоза артериовенозной фистулы была изучена корреляционная зависимость (Гланц С., 1998) между частотой развития тромбозов (Таблица 1).

Наличие выраженной прямой корреляционной зависимости частоты развития тромбозов артериовенозной фистулы с уровнями фибриногена и креатинина крови позволило использовать данные показатели в качестве критериев прогнозирования указанных тромбозов.

** - сильная корреляционная связь

* - корреляционная связь средней силы

При проведении сравнительного анализа уровня фибриногена крови с количеством клинических случаев развития тромбозов артериовенозной фистулы (таблица 2) было установлено, что у всех пациентов с ранним тромбозом сосудистого доступа уровень фибриногена крови до операции составлял не менее 4,0 г/л. Однако, используя это значение показателя в качестве прогностического, неизбежно получение большого количества ложноположительных результатов. С другой стороны, при использовании в качестве прогностического критерия уровень фибриногена не ниже 4,8 г/л удается избежать ложноположительных прогнозов, но из области прогнозирования упускаются 14 случаев (12,1%).

При сравнительном анализе уровня креатинина крови с количеством клинических случаев развития тромбозов сосудистого доступа для гемодиализа (таблица 3) было установлено, более низкое количество тромбозов артериовенозной фистулы отмечается у пациентов с уровнем креатинина от 720 мкмоль/л до 830 мкмоль/л. Однако, используя только эти значения показателя в качестве прогностического невозможно добиться достаточной диагностической ценности такого прогностического подхода.

Таким образом, включение в формулу прогнозирования уровня фибриногена 4,8 г/л и выше приводит к потере заметного количества случаев тромбоза, а применение уровня фибриногена 4,0 г/л и выше исключает эту потерю, но приводит к появлению заметного количества ложноположительных прогнозов. Для коррекции такой ситуации было решено проанализировать соотношение уровня креатинина крови с развитием тромбоза сосудистого доступа только для той группы больных, у которых уровень фибриногена был 4,0 г/л и более, но менее 4,8 г/л, и которые давали вышеупомянутые ложноположительные результаты (таблица 4).

При обобщении установленных различий сформулирован следующий прогностический подход: у больных терминальной хронической почечной недостаточностью с уровнем фибриногена не ниже 4,8 г/л, а также при уровне фибриногена ниже 4,8 г/л, но не ниже 4,0 г/л в сочетании с уровнем креатинина 730 мкмоль/л и выше, определенных перед операцией по формированию артериовенозной фистулы, прогнозируется развитие раннего послеоперационного тромбоза сосудистого доступа для гемодиализа. Предполагаемая вероятность ошибки этого способа составляет 3,5% (4 случая ложного прогноза на 116 пациентов). Своевременное прогнозирование вероятности развития раннего тромбоза артериовенозной фистулы для проведения гемодиализа у больных терминальной хронической почечной недостаточностью позволяет своевременно оптимизировать предоперационную подготовку и дальнейшую тактику ведения пациентов, улучшить результаты лечения больных.

Технический результат. При уровне фибриногена не ниже 4,8 г/л, либо при уровне фибриногена ниже 4,8 г/л, но не ниже 4,0 г/л в сочетании с уровнем креатинина 730 мкмоль/л и выше прогнозируют развитие раннего послеоперационного тромбоза сосудистого доступа для гемодиализа; а при уровне фибриногена ниже 4,8 г/л, но не ниже 4,0 г/л в сочетании с уровнем креатинина ниже 730 мкмоль/л, либо при уровне фибриногена ниже 4,0 г/л независимо от уровня креатинина крови прогнозируют благоприятное течение в послеоперационном периоде.

Примеры применения.

Пример 1. Пациент И., 45 лет, поступил в отделение гемодиализа с диагнозом: Хронический пиелонефрит с исходом в нефросклероз, ХБП V ст. Ренальная артериальная гипертензия. Анемия средней степени тяжести. При проведении стандартного лабораторного обследования были получены следующие результаты: гемоглобин крови - 83 г/л, гематокрит - 24%, ионы Na⁺ - 148 ммоль/л, ионы К⁺ - 6,4 ммоль/л, протромбиновый индекс - 110%, свертываемость крови по Сухареву - 3 мин 20 сек, уровень фибриногена - 4,3 г/л, мочевина - 45 ммоль/л, креатинин - 1023 мкмоль/л. Наличие у пациента уровня фибриногена выше установленного порога (в заявляемом способе - не ниже 4,8 г/л) позволило сделать прогноз о высокой вероятности развития раннего тромбоза сосудистого доступа.

Дальнейшее течение заболевания подтвердило правильность прогностического заключения, сделанного с использованием заявляемого способа.

Больному была проведена операция по формированию артериовенозной фистулы в нижней трети левого предплечья между a. radialis и v. cephalica по типу «конец вены в бок артерии». Интраоперационно диаметр a. radialis составил 3 мм, диаметр v. cephalica - 3,5 мм, длина анастомоза - 6 мм. При пуске кровотока отмечалось систолодиастолическое дрожание. Через сутки после операции зафиксировано отсутствие артериального сброса по вене. При ревизии сосудистого доступа был выявлен венозный тромбоз, в связи с чем была произведена реконструктивная операция.

Пример 2. Пациент Н., 38 лет, поступил в отделение гемодиализа с диагнозом: Хронический пиелонефрит с исходом в нефросклероз, ХБП V ст. Ренальная артериальная гипертензия. Анемия средней степени тяжести. При проведении стандартного лабораторного обследования были получены следующие результаты: гемоглобин крови - 76 г/л, гематокрит - 22%, ионы Na⁺ - 142 ммоль/л, ионы К⁺ - 6,2 ммоль/л, протромбиновый индекс - 100%, свертываемость крови по Сухареву - 3 мин 15 сек, уровень фибриногена - 4,2 г/л, мочевина - 36 ммоль/л, креатинин - 926,4 мкмоль/л. Наличие у пациента уровня фибриногена не выше прогностического порога в сочетании с высоким уровнем креатинина (в заявляемом способе - уровень фибриногена ниже 4,8 г/л но не ниже 4,0 г/л в сочетании с уровнем креатинина 730 мкмоль/л и выше) позволило сделать прогноз о высокой вероятности развития раннего тромбоза сосудистого доступа.

Дальнейшее течение заболевания подтвердило правильность прогностического заключения, сделанного с использованием заявляемого способа.

Больному была проведена операция по формированию артериовенозной фистулы в нижней трети левого предплечья между a. radialis и v. cephalica по типу «конец вены в бок артерии». Интраоперационно диаметр a. radialis составил 3 мм, диаметр v. cephalica - 3,5 мм, длина анастомоза - 6 мм. При пуске кровотока отмечалось систолодиастолическое дрожание. Через сутки после операции зафиксировано отсутствие артериального сброса по вене. При ревизии сосудистого доступа был выявлен венозный тромбоз, в связи с чем была произведена реконструктивная операция.

Пример 3. Пациент X., 38 лет, поступил в отделение гемодиализа, в плановом порядке с целью формирования ПСД, с диагнозом: Хронический гломерулонефрит с исходом в нефросклероз, ХБП V ст. Ренальная артериальная гипертензия. Анемия средней степени тяжести. При проведении стандартного лабораторного обследования были получены следующие результаты: гемоглобин крови - 102 г/л, гематокрит - 29%, ионы Na⁺ - 145 ммоль/л, ионы К⁺ - 5,8 ммоль/л, протромбиновый индекс - 98%, свертываемость крови по Сухареву - 3 мин 15 сек, уровень фибриногена - 3,8 г/л, мочевина - 26 ммоль/л, креатинин - 726,4 мкмоль/л. Наличие у пациента уровня фибриногена не выше прогностического порога в сочетании с уровнем креатинина ниже порогового значения (в заявляемом способе - уровень фибриногена ниже 4,8 г/л но не ниже 4,0 г/л в сочетании с уровнем креатинина 730 мкмоль/л и выше) позволило сделать прогноз о низкой вероятности развития раннего тромбоза сосудистого доступа.

Дальнейшее течение заболевания подтвердило правильность прогностического заключения, сделанного с использованием заявляемого способа.

Пациенту была проведена операция по формированию артериовенозной фистулы в нижней трети левого предплечья. Сосудистый доступ был сформирован между a. radialis и v. cephalica по типу «конец вены в бок артерии». Интраоперационно кровоток по v. cephalica был расценен как адекватный. В послеоперационном периоде антикоагулянты не вводили. Через 15 суток после операции программный гемодиализ начат через дистальную АВФ. В течение трех лет сосудистый доступ сохранял свою функциональность.

Данный способ прогнозирования развития раннего тромбоза артериовенозной фистулы для проведения гемодиализа у больных терминальной хронической почечной недостаточностью является современным, объективным, легко воспроизводимым. При проведении предоперационной подготовки можно своевременно и правильно оценить вероятность развития тромбоза сосудистого доступа для гемодиализа до его формирования и произвести коррекцию тактики дальнейшего ведения пациента, снизить частоту послеоперационных осложнений, повысить качество лечения и улучшить его результаты. Это позволит своевременно и целенаправленно провести комплекс мероприятий по предупреждению неблагоприятных осложнений и, следовательно, улучшить качество лечения пациентов, снизить материальные затраты на их лечение.

Предполагаемая вероятность ошибки этого способа составляет 3,5% (4 случая ложного прогноза на 116 пациентов). Своевременное прогнозирование вероятности развития раннего тромбоза артериовенозной фистулы для проведения гемодиализа у больных терминальной хронической почечной недостаточностью позволяет своевременно оптимизировать предоперационную подготовку и дальнейшую тактику ведения пациентов, минимизировать количество операций, сохранить сосудистый (венозный) ресурс, улучшить результаты лечения больных.

Список литературы

1. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2009 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии) // Нефрология и диализ. - 2011. - Т. 13. - №3. - С. 152-250.

2. Кардашова З.З., Власова Е.А., Кастрикина И.С., Лысенко М.А., Модина М.А. Витальная компьютерная морфометрия клеток крови в решении клинико-диагностических задач. // Вестник последипломного медицинского образования. - 2008. - №3-4. - С. 75-77.

3. Максимова М.Ю. и др.; Диагностика нарушений гемостаза для прогнозирования и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений / А.В. Варданян, Е.В. Ройтман, Р.Б. Мумладзе и др. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2007. - Т. 8, №2. - С. 5-13.

4. Михеева Ю.С. Нарушения в системе гемостаза и проблема-тромбозов на хроническом гемодиализе / Ю.С.Михеева, А.Ш. Румянцев, А.М. Есаян // Нефрология. - 2003. - Т. 7, №2. - С. 21-25.

5. Мойсюк Я.Г. Беляев А.Ю. Постоянный сосудистый доступ для гемодиализа. - Тверь: ООО «Издательство триада», 2004. - 153 с.

6. Патент RU 2301019 «Способ прогнозирования течения острого тромбоза вен нижних конечностей», Носков В.К. и др.

7. Патент RU 2373859 «Способ прогнозирования возможности возникновения тромбозов центральной вены сетчатки и ее ветвей у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями», Сорокин Е.Л., Помыткина Н.В.

8. Патент RU 2510242 «Способ прогнозирования развития эмболоопасных тромбозов в венах подвздошно-бедренного сегмента у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения»

9. Besarab A., Lubkowski T., Frinak S., Ramanathan S., Escobar F. Detecting vascular access dysfunction. // ASAIOJ. - 1997. - Vol. 43(5). - P. 539-543.

10. Ezzahiri R., Lemson M.S., Kitslaar P.J., Leunissen K.M., Tordoir J.H. Haemodialysis vascular access and fistula surveillance methods in The Netherlands. Nephrol Dial Transplant 1999 Sep; 14(9): 2110-5.

11. Exclusion of venous thromboembolism: evaluation of D-Dimer PLUS for the quantitative determination of D-dimer / H.J. Vermeer, P. Ypma, M.J. van Strijen et al. // Thromb. Res. 2005. Vol. 115, N 5. P. 381-386.

12. Lindsay R.M., Leypoldt J.K. Monitoring vascular access flow. AdvRen Replace Ther 1999 Jul; 6(3): 273-7.

13. May RE, Himmelfarb J., Yenicesu M., Knights S., Ikizler T.A., Schulman G., Hernanz-Schulman M., Shyr Y., Hakim R.M. Predictive measures of vascular access thrombosis: a prospective study. Kidney Int 1997 Dec; 52(6): 1656-62.

14. Paun M., Beach K., Ahmad S., Hickman R., Meissner M., Plett C, Strandness D.E. Jr. New ultrasound approaches to dialysis access monitoring. Am J Kidney Dis 2000 Mar; 35(3): 477-81.

15. Wilson В., Harwood L., Thompson B. Impact of single needle therapy in new chronic hemodialys is starts forindividuals with arteriovenosus fistulae. CANNTJ, 2009 Apr-Jun; 19 (2):23-8.

16. Schwab S.J., Oliver M.J., Suhocki P., McCann R. Hemodialysis arteriovenous access: detection of stenosis and response to treatment by vascular access blood flow. Kidney Int 2001 Jan; 59(1): 358-62.

17. Shemesh D., Mabjeesh N.J., Abramowitz H.B. Management of dialysis access-associated steal syndrome: use of intraoperative duplex ultrasound scanning for optimal flow reduction. JVascSurg 1999 Jul; 30(1): 193-5.

18. Unprovoked recurrent venous thrombosis: prediction by D-dimer and clinical risk factors / T. Baglin, C.R. Palmer, R. Luddington et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2008. Vol. 6, N 4. P. 577-582.