Способ профилактики постинфекционных репродуктивных нарушений

Изобретение относится к акушерству, гинекологии и урологии и может применяться для профилактики репродуктивных осложнений.

Актуальность профилактики постинфекционных репродуктивных осложнений определяется безусловно тревожной статистикой, показывающей рост частоты бесплодных браков, причиной которых в значительном проценте случаев являются урогенитальные воспаления микробной этиологии одного или обоих супругов [1].

Для реализации концепций правительства, направленных на стимуляцию рождаемости и увеличение детности российских семей необходимы не только социальные и экономические, но и медицинские решения, поскольку желание и материальная возможность иметь детей зачастую сталкиваются с проблемой бесплодия, которая может быть обусловлена как мужскими, так и женскими факторами. В ряде случаев (30 - 60 %) невозможность зачатия и успешного вынашивания беременности связана с генитальным микробным воспалением и/или с сопутствующим ему дисбалансом иммунной системы.

Микробные воспаления могут быть вызваны как специфическими так и неспецифическими возбудителями и имеют в последние годы склонность к хроническому латентному рецидивирующему течению, что обусловливает позднюю или неверную диагностику и несвоевременное или неадекватное лечение, которые, замыкая патологический круг, поддерживают воспаление. Длительно протекающий патологический процесс может способствовать развитию инфертильности, реализуемой через различные механизмы, например, нарушение транспортной функции маточных труб, изменение состояния эндометрия, нарушение подвижности сперматозоидов [2]. Следует отметить, что даже грамотно проведенная терапия в ряде случаев не приводит к элиминации патогена, способного к внутриклеточному персистированию: факультативно паразитирующих бактерий, хламидий, вирусов. Рациональное антимикробное лечение также не является гарантом сохранения фертильности, так как после микробного воспаления, а также часто длительного применения химиотерапевтических средств, формируется микробиоценоз с селективно отобранными вирулентными условно-патогенными симбионтами, которые еще долго способны сохранять микроэкологический дисбаланс, включая местный цитокиновый статус. Рядом исследователей показано [3], что при урогенитальном дисбактериозе, даже при отсутствии инфекций, передаваемых преимущественно половым путем (ИППП), повышается локальный уровень провоспалительных цитокинов, что может служить этиологическим фактором как женского, так и мужского бесплодия. Указанные изменения в микрофлоре и состоянии мукозального иммунитета, как правило, не имеют клинических проявлений, создавая субьективное ощущение здоровья у пациентов. Однако, при необходимости зачатия и вынашивания ребенка это может быть серьезной угрозой успешности репродукции.

Учитывая, что в современной медицине все более востребованными являются методы персонифицированного подхода, комплекс прегравидарной подготовки каждой супружеской пары должен включать лечебно-профилактические мероприятия, направленные на адекватную коррекцию выявленных компрометированных механизмов здоровья. Грамотно выполненная реабилитация не только женщины, но и мужчины, с акцентом на подавление микробного воспаления половых органов и внимательное последующее ведение семейной пары, при четком понимании патофизиологических механизмов инфертильности, во многих случаях будет способствовать благополучному зачатию, вынашиванию и рождению здорового ребенка.

Уровень техники

Известен способ прегравидарной подготовки при невынашивании беременности в ранние сроки гестации вследствие хронического воспалительного процесса гениталий либо недостаточности гормональной функции воспалительного генеза путем использования в качестве лекарственного средства интравагинальных одноразовых инъекторов с гелем на основе грязи Мертвого моря в течение 12 процедур ежедневно по 30 минут одним курсом по окончании основного противовоспалительного лечения после самопроизвольного прерывания беременности в ранние сроки (патент RU 2 519163, 14.02.2012г.).

Недостатком способа является то, что, во-первых, прегравидарная подготовка женщин проводится уже после физически и морально тяжелого эпизода потери беременности, а, во-вторых, в подготовке не участвует половой партнер и ведется подготовка только женщины. Кроме того, имеется большое количество противопоказаний. [5]. По данным самих авторов указанного способа, он эффективен в 50% случаев, возможно, потому, что в прегравидарной подготовке не участвует мужчина.

Известен способ прегравидарной подготовки женщин с синдромом потери плода, где у женщин с синдромом потери плода вследствие латентной энтеровирусной моноинфекции на первом этапе назначают лейкинферон по 10000 МЕ внутримышечно через день 10 раз, а на втором этапе проводят дискретный плазмаферез три сеанса (патент RU 2 254 873, 10.12.2003г.). Но недостатками этого способа являются:

- Отсутствие учета состояния и подготовки супруга;

- Использование метода подготовки для женщин с невынашиванием беременности, обусловленным только латентной формой энтеровирусной моноинфекции, которое составляет лишь долю всех микробных воспалений, этиологическими агентами которых могут выступать бактерии, вирусы, простейшие, а также их ассоциации;

- Плазмаферез и внутримышечные инъекции представляют собой травматичные и трудоемкие парентеральные манипуляции, требующие стерильного процедурного кабинета и сопряженные с риском нозокомиальных инфекций.

Характеристика прототипа

Наиболее близким техническим решением по совокупности признаков является способ подготовки супружеской пары к беременности, где обоим супругам проводят курс прегравидарной подготовки в течение двух месяцев, включающий витаминный комплекс «Триовит» и иммуномодулирующий мембраностабилизирующий препарат «Вобэнзим» (патент RU 2169579, 21.12.1999 г.). Этот способ и был выбран в качестве прототипа.

В указанном способе в прегравидарную подготовку включают обоих супругов, которым назначают иммуномодулирующий препарат. Однако этот способ имеет ряд существенных недостатков:

- находящийся в составе препарата «Вобэнзим» фермент папаин разрушает молекулы иммуноглобулинов в шарнирной области, создавая предпосылки к развитию иммунодефицита [8];

- не описано влияние проведенного лечения на гормональный статус женщин;

- данная терапия не приводит к увеличению толщины эндометрия, не создает условий для закрепления плодного яйца в полости матки;

- не доказано благотворное влияние данного способа на качество спермы;

- отсутствует создание не только функционального, но и структурного резерва, так как нет увеличения адаптационных способностей женщины методом тренировки организма, которая может обеспечить и оплодотворение, и успешную имплантацию, и пролонгацию беременности;

- назначаемое медикаментозное воздействие представляет собой общеукрепляющие меры и не описан индивидуальный подход к партнерам супружеской пары с учетом анамнеза и актуального статуса здоровья;

- препарат в способе прототипа назначают всем независимо от исходных клинико-лабораторных данных.

Таким образом, несмотря на известные способы подготовки к беременности, проблема бесплодных браков не решена, так как каждая супружеская пара нуждается в коррекции имеющихся именно у нее отклонений в репродуктивном здоровье.

Достигаемый эффект заявляемого способа состоит в том, что персонифицированная профилактика постинфекционных репродуктивных нарушений в супружеских парах будет адресной, индивидуальной, причинно-обусловленной, а значит - более эффективной, что и приводит к наступлению и пролонгации беременности до своевременных родов.

Новизной изобретения является то, что этиологически оправданная комплексная иммуномодулирующая и немедикаментозная терапия назначается персонифицировано обоим супругам с учетом их анамнеза и состояния иммуноцитокинового статуса, что нормализует иммунологический баланс партнеров, повышает адаптационные способности женщин к беременности, а у мужчин приводит к увеличению подвижности сперматозоидов, что содействует успешному зачатию и пролонгации беременности до срочных родов.

Существенным отличием предлагаемого способа является то, что в подготовку к планируемой беременности берут обоих супругов, прошедших курс антимикробной терапии микробного заболевания репродуктивной системы и имеющих высокий уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и IFN-γ в урогенитальном отделяемом у обоих супругов, назначают им комплекс лечебных мероприятий, включающих циклоферон в комбинации с немедикаментозным методом лечения - гипоксибаротерапией, состоящей из курса 22 ежедневных двухчасовых сеансов в барокамере на высоте 3,5 тысячи метров, причем женщине, начиная с пятого дня менструального цикла.

Осуществление способа

Способ осуществляется следующим образом.

Для включения в группу прегравидарной подготовки берут супружеские пары, в которых каждый из супругов в анамнезе был излечен от микробного урогенитального воспаления и на момент включения в группу имел прогностически значимые уровни ИЛ-1β и IFN-γ. Для нормализации цитокинового зеркала обоим пациентам назначают индуктор эндогенного интерферона - циклоферон. Циклоферон мужчина и женщина принимают перорально по схеме указанной в инструкции к препарату, а именно по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 20-ти дней, причем начинают с пятого дня менструального цикла женщины. Одновременно с этим обоим супругам назначают 22-х дневный курс немедикаментозной гипоксигипобаротерапии.

Методика проведения гипобарической гипокситерапии следующая: курс состоит из 22 двухчасовых сеансов на «высоте» 3500 м (460 мм рт.ст.), проводимых ежедневно до достижения максимальной «высоты» (3500 м). Скорость «подъема» и «спуска» составляет 3-5 м/с. До начала терапии и в ходе лечения: на 13, 17 , 21 дни от начала курса, детерминированные менструальным циклом женщин, проводился контроль показателей.

Предлагаемый способ базируется на новых знаниях полученных авторами в результате лабораторных и клинических исследований, а именно было показано, что при пероральном приеме индуктора эндогенного интерферона - циклоферона снижается уровень провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 бета, интерферона гамма в урогенитальных секретах женщин и мужчин (таблица 1.1).

Таблица 1.1 - Влияние иммуномодуятора - циклоферона на уровень цитокинов в урогенитальном секрете мужчин и женщин

Также авторами было впервые обнаружено, что у женщин адаптация к периодической барокамерной гипобарической гипоксии приводит к повышению уровня прогестерона и увеличению толщины эндометрия, что является необходимым условием имплантации плодного яйца и вынашивания беременности, а у мужчин - к увеличению подвижности сперматозоидов, что обеспечивает более успешное зачатие (таблица 2).

Авторами было высказано предположение о комплексном действии иммуномодулятора и немедикаментозной терапии на организмы женщины и мужчины при подготовке к планируемой беременности.

Исследования проведены у 63 пар пациентов перенесших урогенитальную инфекцию (контроль излеченности проводился бактериологическим методом), проходивших обследование и лечение в ГАУЗ ООКБ №2. Все пациенты дали информированное согласие на проведение обследования и терапии. В исследование были включены женщины с ненарушенным 28-30 дневным менструальным циклом и их мужья. Тяжелой соматической патологии у пациентов не было.

До включения в группу исследования пациентам уже было проведено обследование иммуноферментным методом на содержание интерлейкина-1 бета, интерферона гамма, поскольку авторами в предыдущих исследованиях была доказана диагностическая информативность определения указанных параметров в отделяемом урогенитального тракта для прогнозирования нарушений фертильности [2]. Этот диагностический тест применялся и для контроля состояния факторов местного иммунитета после применения заявляемого способа.

Цервикальное отделяемое у женщин забирали для исследования в первую фазу менструального цикла, а именно, на 10 день, чтобы избежать контаминации мукозы компонентами крови или тканей эндометрия, поскольку нормальное менструальное кровотечение может продолжаться до 7 суток. Забор материала во второй фазе менструального цикла не проводился так, как по данным литературы во второй фазе менструального цикла наблюдается закономерное повышение концентрации ИЛ-1β, IFN-γ и фактора некроза опухоли альфа (TNF α) связанное с физиологическим прорывом фолликула и не отражающего патологического процесса.

Забор эякулята проводили в стерильную посуду после предварительного туалета половых органов путем мастурбации. Выбор эякулята как материала для исследования обусловлен интегральным характером данного биологического материала, в котором содержится комплекс факторов местного иммунитета, обеспечивающих локальную защиту репродуктивной системы.

Исследование эякулята и цервикального отделяемого у пациентов включало определение ИЛ-1β, IFN-γ, а также оценку спермограммы, как одного из важных показателей фертильности.

Исследование уровней ИЛ-1β и γ-IFN проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа, с использованием наборов реагентов фирмы «Цитокин» (Санкт-Петербург, Россия) в соответствии с инструкцией по применению реактивов. Все образцы исследовались в дубликатах. Учет результатов проводили измерением оптической плотности опытных и контрольной проб на планшетном вертикальном фотометре Multiskan Labsystems (Финляндия) при длине волны 450 нм.

На момент обследования, после ранее проведенной антибактериальной терапии, пациентов беспокоило отсутствие зачатия в течение 1-5 лет, других жалоб не наблюдалось.

Гипобарическая гипокситерапия проводилась с помощью отечественной медицинской вакуумной установки - барокамеры «Урал-1», установленной на базе Оренбургской областной клинической больницы №2, построенной на основе медико-технического задания, совместно разработанного НИИ общей патологии и патологической физиологии АМН СССР и Оренбургским медицинским институтом в НПО Криогенмаш.

Методы гипокситерапии, особенно интервальная гипоксическая тренировка, по данным многих экспериментальных исследований убедительно демонстрируют положительное влияние на функциональное состояние органов и систем организма [9].

Описано применение гипобарической гипокситерапии при коррекции метаболических нарушений у женщин в хирургической постменопаузе [10], однако для проведения прегравидарной подготовки методы прерывистой гипобарической гипоксической тренировки ранее не применялись, данные в литературе отсутствуют. Авторами было сделано предположение, что данный метод немедикаментозного воздействия на организм может вызвать положительное влияние на репродуктивную систему, которое можно зарегистрировать изменившимися показателями фертильности.

С целью оценки эффективности проводимого в заявленном способе лечения (32 пары) была изучена корреляционная зависимость [11] между некоторыми иммуноморфологическими и физиологическими показателями и полученной терапией. Также проводилась оценка аналогичных параметров при проведении способа-прототипа в группе сравнения (31 супружеская пара). Данные представлены в таблицах 1.1, 1.2, 2, 3.

Таблица 1.2 - Влияние иммуномодуятора - вобэнзима на уровень цитокинов в урогенитальном секрете мужчин и женщин

Таблица 2 - Влияние гипобаротерапии на морфо-функциональные показатели фертильности

Таблица 3 - Влияние вобэнзима и витаминов «Триовит» на морфо-функциональные показатели фертильности

Результаты апробации способа-прототипа и заявляемого способа подтверждают, что количество зачатий и своевременных родов достоверно выше при использовании предлагаемого способа (таблица 4).

Таблица 4 - Эффективность прегравидарной подготовки заявляемым способом и способом-прототипом.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1.

Больная Л. 28 лет. При обращении жалобы на отсутствие наступления беременности в течение полутора лет. В браке три года. Первые 1,5 года брака осуществлялось предохранение от беременности оральными контрацептивами. Соматической патологии не обнаружено. Муж обследован, соматически - без патологии.

В анамнезе у обоих супругов - перенесенная три года назад гонококковая инфекция, лечение обоими супругами было получено у дерматовенеролога три года назад в полном объеме. Контроль излеченности. Повторное обследование супругов культуральным методом и методом ПЦР на гонорею, хламидийную, трихомонадную, уреа- и микоплазменную инфекцию показали отсутствие ИПППП, обследование на сифилис методом ИФА - отрицательное.

Исследование уровня провоспалительных цитокинов показало повышение концентрации ИЛ-1β и γ-IFN - у мужчины ИЛ-1β присутствовал на уровне 39,5 пг/мл, а γ-IFN на уровне 10,3 пг/мл. У женщины уровни этих интерлейкинов также были достоверно выше показателей, характерных для здоровых лиц (ИЛ-1β = 38,4 пг/мл, γ-IFN = 8,7 пг/мл). В спермограмме было обнаружено незначительное снижение доли активноподвижных сперматозоидов (55,4%). При изучении содержания прогестерона в крови женщины на 21 день менструального цикла установлено, что его уровень достигал 32, 8 нмоль/л (значительно ниже нормы), толщина м-эхо (толщина эндометрия) по данным УЗИ - 8мм, что недостаточно для удачной имплантации зиготы. Была проведена прегравидарная подготовка супружеской пары заявляемым методом, включающая прием перорально циклоферона по 1 таблетке 1 раз в сутки 20 дней обоими супругами и гипоксибаротерапия по схеме 22 ежедневных двухчасовых сеанса в барокамере на высоте 3,5 тысячи метров, причем женщине начиная с пятого дня менструального цикла. После коррекции проводились замеры показателей фертильности на 21 день текущего менструального цикла и на 21 день следующего менструального цикла женщины. У мужчины измерения проводились в эти же дни цикла его супруги (синхронно с женщиной), потому что готовность женщины к возникновению беременности должна быть поддержана готовностью к оплодотворению у ее супруга. У женщины толщина эндометрия составляла в 21 текущего цикла - 10,1 мм, в 21 день следующего цикла - 10 мм, что является достаточным для имплантации.

Концентрация прогестерона крови в 21 текущего цикла - 41,2 нмоль/л, в 21 день следующего цикла - 42,0 нмоль/л (норма 39,2±12,2 нмоль/л), то есть произошла нормализация уровня этого ведущего в развитии беременности гормона. Содержание провоспалительных цитокинов в отделяемом полового тракта обоих супругов понизилось до нормального уровня и составляло у женщины на 21 день текущего менструального цикла ИЛ-1β - 15,1 пг/мл и на 21 день следующего - 14,5 пг/мл, а у мужчины 14,5 пг/мл и 13,9 пг/мл соответственно. А γ-IFN определялся у женщины на 21 день текущего менструального цикла - 7,1 пг/мл и на 21 день от начала следующей менструации - 7,9 пг/мл. У ее мужа уровень γ-IFN также после лечения составлял в первый день измерений 6,8 пг/мл, а через месяц 7,3 пг/мл, что соответствует уровню показателя характерному для здоровых фертильных мужчин. При анализе данных спермограммы выявлено увеличение доли активноподвижных сперматозоидов до 68% в первом после лечения исследовании, и при повторном проведении спермограммы на 21 день второго цикла супруги способных к оплодотворению сперматозоидов с высокой активностью движения было 71 %. Беременность наступила в течение третьего после лечения менструального цикла, завершилась на 40-й неделе рождением здорового младенца мужского пола весом 3200 г.

Пример 2.

Больная Ю. 32 лет. При обращении жалобы на отсутствие наступления беременности в течение четырех лет. В браке пять лет. Первый год брака осуществлялось предохранение от беременности с использованием барьерных методов конрацепции (презерватив). Соматической патологии не обнаружено. Муж обследован, соматически - без патологии.

В анамнезе у обоих супругов - перенесенная четыре года назад хламидийная инфекция, выявленная при обследовании после замершей беременности 6-7 недель. Выскабливание полости матки прошло без ранних осложнений. Лечение хламидийной инфекции обоими супругами было получено у дерматовенеролога четыре года назад в полном объеме. Контроль излеченности показал его этиотропную успешность. Повторное обследование супругов культуральным методом и методом ПЦР на гонорею, хламидийную, трихомонадную, уреа- и микоплазменную инфекцию показали отсутствие ИПППП, обследование на сифилис методом ИФА - дало отрицательные результаты.

При обследовании половых путей на содержание в секретах провоспалительных цитокинов выявлено повышение этих показателей у обоих супругов (ИЛ-1β до 38,1 пг/мл, γ-IFN до 11,4 пг/мл у женщины и ИЛ-1β до 40,2 пг/мл, а γ-IFN до 12,8 пг/мл у мужчины). При изучении толщина эндометрия в положенный срок была ниже нормы и составляла 5,1 мм, концентрация прогестерона также была несколько снижена до уровня 32,6 нмоль/л. В спермограмме доля активноподвижных спематозоидов была не слишком высокой и достигала 50%. После проведенного иммуномодулирующего и немедикаментозного курса согласно заявляемому способу регистрируемые показатели плодовитости нормализовались. Беременность наступила во время следующего за текущим менструального цикла и разрешилась своевременными родами.

Пример 3.

Больной О. 30 лет. При обращении жалобы на отсутствие наступления беременности в течение 11 месяцев. Состоит во втором браке, в первом браке сын 5-ти лет. Данный брак заключен год назад. Предохранения от беременности не было. Соматической патологии при обследовании не обнаружено. Жена 26 лет, обследована - соматической патологии не имеет.

Год назад супруги перенесли трихомонадную инфекцию, были пролечены дерматовенерологом, после чего лабораторные исследования, проведенные генетическими и культуральными методами устаовили элиминацию возбудителя.

Повторное обследование супругов на ИППП перед включением в лечение культуральным методом и методом ПЦР (на гонорею, хламидийную, трихомонадную, уреа- и микоплазменную инфекцию) дало отрицательные результаты, обследование на сифилис методом ИФА - отрицательное.

При обследовании у пациента наряду с высокими концентрациями интерлейкина 1β до 43,0 пг/мл и γ-IFN до 13,7 пг/мл, выявлено значительное снижение активной подвижности сперматозоидов ( 34%). У супруги толщина эндометриия и концентрация в пределах нижней границы нормы ( см. таблицу 2), но выявлено повышение провоспалительных интерлейкинов до концентрации 12,1 пг/мл для γ-IFN и 38,7 пг/мл для ИЛ-1β.

Комплексная, индивидуальная, адресная профилактика постинфекционных репродуктивных нарушений у данной пары была проведена заявляемым способом, в результате чего уровни γ-IFN и ИЛ-1β у мужчины снизились до следующих: γ-IFN - 7,2 пг/мл в первом контроле и 7,7 пг/мл на 21 день следующего за текущим менструального цикла супруги; ИЛ-1β - 15,3 пг/мл и 13,9 пг\мл соответственно. Отмечалось увеличение доли активноподвижных сперматозоидов в сперме до 62,0%, что укладывается в границы нормы.

У женщины зарегистрировано снижение провоспалительных параметров местного иммунитета до нормального уровня, толщина эндометрия и содержание прогестерона при повторном исследовании в пределах нормальных показателей (но выше нижней границы нормы). Беременность наступила во время третьего от начала лечения менструального цикла женщины и завершилась на 39-й неделе рождением здоровой девочки 3010г.

Предлагаемым способом после завершения апробации метода к беременности было подготовлено еще 37 супружеских пар. У 36 из них наступившая беременность окончилась успешными родами (97,29%).

Технический результат обеспечивается новыми признаками заявляемого способа:

- в подготовку к беременности берут супружеские пары, у которых оба партнера прошли курс антимикробной терапии инфекционного заболевания репродуктивной системы;

- иммуномодулятор назначают мужчине и женщине, имеющим высокие уровни провоспатительных цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерферона гамма);

- в качестве иммуномодулятора используют индуктор эндогенного интерферона - циклоферон;

- одновременно назначают женщине и мужчине курс немедикаментозной гипобарической гипокситерапии в барокамере в режиме 22 ежедневных двухчасовых сеансов на высоте 3,5 тыс. м, причем женщине - начиная с 5-го дня менструального цикла.

Первый новый признак в заявляемом способе позволяет оказать профилактическую помощь супружеским парам, только из числа имевших в анамнезе инфекционные заболевания мочеполовой системы и получивших адекватную антимикробную терапию по поводу указанных заболеваний, имеющих отрицательные результаты рутинного бактериологического обследования, что позволяет индивиду нормализовать уровень прогестерона у женщины и увеличить подвижность сперматозоидов у мужчины, что в совокупности обеспечивает условия для наступления и сохранения беременности и позволяет индивидуализировать подход к курации пациентов обоего пола с риском постинфекционных репродуктивных нарушений, тогда как в способе-прототипе медикаментозная терапия назначается всем парам без учета анамнеза.

Второй новый признак позволяет выделить группу пациентов, нуждающихся в реабилитации компрометированного цитокинового статуса и провести коррекцию иммунно-цитокинового дисбаланса в репродуктивных органах супружеской пары, только в том случае, если имеются достоверные свидетельства отклонения уровней цитокинов в отделяемом урогенитального тракта от нормальных показателей, указывающие на наличие в половых путях скрытого воспалительного постинфекционного процесса, мешающего наступлению беременности, то есть проводить медикаментозное лечение только по показаниям, что, в отличие от способа-прототипа позволяет, оказывать адресную персонифицированную помощь.

Третий новый признак позволяет нормализовать местный иммунитет, а именно цитокиновый дисбаланс, стимулировать противомикробный иммунитет половых путей, избирательно корректируя уровни провоспалительных цитокинов, рестриктировать воспалительную реакцию в урогенитальном тракте, что обеспечивает условия для наступления беременности.

Четвертый новый признак позволяет улучшить структуру репродуктивных органов и системы кровообращения, увеличить толщину и качество эндометрия и улучшить формирование желтого тела у женщины, создавая условия для имплантации плодного яйца и пролонгации беременности, а также позволяет увеличить подвижность сперматозоидов у мужчины, что не предусматривается способом-прототипом.

Предлагаемый способ промышленно применим. Совокупность признаков, где каждый из которых необходим, позволяет при осуществлении заявляемого способа получить существенные отличия, приводящие к новому техническому результату, который состоит в том, что комплексная персонифицированная профилактика постинфекционных репродуктивных нарушений в супружеских парах является адресной, индивидуальной, причинно-обусловленной, и, соответственно, более эффективной, что и приводит к наступлению и пролонгации беременности до своевременных родов (95,5% против 54,8% в способе-прототипе).

Литература

1. Об утверждении концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года: указ Президента Российской Федерации №1351 от 09.10.2007 (ред. от 01.07.2014).

2. Малышкина, А.И. Профилактика нарушений репродуктивной функции молодой семьи / А.И. Малышкина, М.В. Кулигина, Т.П. Васильева // Акушерство и гинекология. - 2013. - №3. - С. 94-97.

3. ₍₁₉₎RU ₍₁₁₎2495431, 05.07.2012 Способ прогнозирования развития репродуктивных нарушенй.

4. ₍₁₉₎RU ₍₁₁₎2519163, 14.02.2012 Способ прегравидарной подготовки при невынашивании беременности в ранние сроки гестации.

5. Пелоидотерапия: реальные возможности и перспективы применения в гинекологии / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: Медиабюро StatusPraesens, 2011. - 8 с.

6. ₍₁₉₎RU ₍₁₁₎ 2254873, 10.12.2003 Способ прегравидарной подготовки женщин с синдромом потери плода.

7. ₍₁₉₎RU ₍₁₁₎ 2169579, 21.12.1999 Способ подготовки супружеской пары к беременности.

8. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. - М.: Медицина, 2000. - 432 с.

9. Меерсон Ф.З., Твердохлиб В.П., Боев В.М., Филиппов В.К. Метод адаптации к периодической гипобарической гипоксии в терапии и профилактике: методические рекомендации. - Москва, 1989. - 10 с.

10. ₍₁₉₎RU ₍₁₁₎ 2337660, 17.07.2007 Способ коррекции метаболических нарушений у женщин в постменопаузе.

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика. -1998. -459 с.