Результат интеллектуальной деятельности: Способ коррекции ангиогенного дисбаланса у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла, с применением метода иглорефлексотерапии

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии и рефлексотерапии.

В настоящее время особое место занимает эндокринная форма женского бесплодия, которая, при своевременной диагностике и лечении, имеет благоприятный репродуктивный прогноз [1].

В основе развития недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) лежит снижение выработки прогестерона желтым телом яичника, которое ведет к нарушению фазы секреции эндометрия и патологии имплантации яйцеклетки, что проявляется женским бесплодием [2].

Не смотря на наличие бесплодия, важным фактом является то, что у женщин, получивших комплексное лечение и реабилитацию в подростковом и репродуктивном возрасте уровень антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови, количество фолликулов и объем яичников не отличаются от аналогичных показателей женщин с полноценной лютеиновой фазой (ПЛФ). Таким образом, имея не измененный овариальный резерв, репродуктивный потенциал женщин с НЛФ остается сохранным [3, 4].

Как показали исследования, у женщин с идиопатическим бесплодием и низкой экспрессией сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF-A) и его рецептора (sVEGFR1) в период «окна имплантации» беременность не наступила, что свидетельствует о важности VEGF-A в процессе имплантации, и его можно рассматривать, как маркер имплантационной способности эндометрия [5, 6]. Кроме того, была выявлена повышенная экспрессия VEGF-A в строме эндометрия во время «окна имплантации» [7].

Технической проблемой, решаемой данным изобретением, является создание патогенетически обоснованного метода коррекции ангиогенного дисбаланса у женщин с НЛФ менструального цикла, что, в свою очередь, окажет благоприятное воздействие на наступление и течение беременности.

Сущность изобретения заключается в том, что проводят диагностику согласно традиционной китайской медицины, основанной на теориях «Инь-ян» и «У-син», с выявлением синдромов поражения органа, и, в зависимости от выявленного синдрома, начиная с 4 дня после окончания менструации, сначала проводят 5 ежедневных сеансов корпоральной иглорефлексотерапии (ИРТ), затем делают перерыв и после овуляции проводят еще 5 ежедневных сеансов корпоральной ИРТ, с использованием в обоих случаях основных точек: V-23 (Шэнь-шу), VC-7 (Инь-цзяо), RP-6 (Сань-инь-цзяо), VC-4 (Гуань-юань), GI-4 (Хэ-гу), RP-10 (Сюэ-хай), Е-36 (Цзу-сань-ли), V-31 (Шан-ляо), VC-2 (Цюй-гу), GI-4 (Хэ-гу), R-6 (Чжао-хай), и их сочетания в различных комбинациях, применяя метод тонизации с периодической стимуляцией, при этом, в дополнение к основным точкам, возможна постановка кнопочных игл в аурикулярные точки: 23 (яичник) на период до овуляции, затем, после овуляции - 22 (внутренняя секреция), 55 (Шэнь-Мэнь) в течение всего курса.

Изобретение иллюстрируется чертежами: Фиг. 1 - концентрация VEGF-A в сыворотке крови у женщин обследуемых групп и фиг. 2 - концентрация sVEGFR1 в сыворотке крови у женщин обследуемых групп.

В настоящее время иглорефлексотерапия (ИРТ) широко используется в гинекологической практике с целью подготовки эндометрия к беременности [8].

Клинические исследования подтвердили, что частота наступления беременности у пациенток, получавших ИРТ, значительно выше, в сравнении с пациентами, не получавшими его. В основе механизма действия данного метода лечения лежит воздействие на ангиогенез [9].

В период имплантации в процессе ангиогенеза участвует множество иммунных клеток, включая натуральные киллерные клетки, дендритные клетки (ДК) и макрофаги. Все эти клетки участвуют в регуляции ангиогенеза с помощью аутокринного или паракринного пути. ИРТ восстанавливает гомеостаз и влияет на регуляцию иммунных клеток, участвующих в процессах ангиогенеза и имплантации. В исследованиях на крысах было показано, что ИРТ может регулировать уровень ДК и цитокинов в период имплантации, а также улучшает ангиогенез эндометрия в период имплантации, регулируя количества и роли маточных ДК (мДК) [10].

В настоящее время, во время прегравидарной подготовке, широко применяется прогестерон. Как показали исследования на крысах, лечение прогестероном не улучшало экспрессию VEGF-A в период имплантации. В отличие от прогестерона, ИРТ регулировала экспрессию мРНК и факторов роста сосудов. ИРТ регулирует образование желез, экспрессию и миграцию мДК, которые продуцируют VEGF-A, прогестерон не влияет на секрецию VEGF-A. Прогестерон же в свою очередь не влияет на экспрессию VEGF-A, а действует лишь за счет дилатации сосудов матки [8, 11].

Курс иглотерапии проводят, начиная с 4 дня после окончания менструации. На первом этапе, перед проведением курса иглорефлексотерапии (ИРТ), проводится диагностика. Согласно традиционной китайской медицины, диагностика основывается на теориях «Инь-ян» и «У-син». Она включает в себя осмотр, опрос, языковую диагностику и исследование пульса, возможно применение аурикулодиагностики, иридодиагностики, метода Накатани. На основании данных, полученных при диагностике, выставляется синдром (или несколько синдромов) поражения органа (меридиана). Возможны различные вариации синдромов, однако, основными при НЛФ являются: высыхание крови и блокировка крови. При этом сухость крови способствует синдрому пустоты, обусловленному пустотой и слабостью Ци, или функции почек. Одновременно Инь-кровь в теле недостаточна, и меридиальные каналы Chong-Mai и Ren-Mai также находятся в состоянии пустоты. При блокировке крови, напротив, речь идет о синдроме пустоты вследствие застоя в печени с блокировкой Ци, при котором маленькие сосуды закупориваются и оба чудесных меридиальных канала Chong-Mai и Ren-Mai приводятся в состояние неуравновешенности [12]. После проведения диагностики и выявления синдрома, начиная с 4 дня после окончания менструации, сначала проводят 5 ежедневных сеансов корпоральной ИРТ, затем делают перерыв и после овуляции проводят еще 5 ежедневных сеансов корпоральной ИРТ с использованием в обоих случаях основные точки: V-23 (Шэнь-шу), VC-7 (Инь-цзяо), RP-6 (Сань-инь-цзяо), VC-4 (Гуань-юань), GI-4 (Хэ-гу), RP-10 (Сюэ-хай), Е-36 (Цзу-сань-ли), V-31 (Шан-ляо), VC-2 (Цюй-гу), GI-4 (Хэ-гу), R-6 (Чжао-хай), и их сочетаний в различных комбинациях, согласно выявленного синдрома. Используют метод тонизации, постановка игл производится на 5 мин с периодической стимуляцией. В дополнение к основным точкам, возможна постановка кнопочных игл в аурикулярные точки: 23 (яичник) на период до овуляции, затем, после овуляции - 22 (внутренняя секреция), для лучшего эффекта можно использовать золотые иглы, и постановка серебряной иглы в точку 55 (Шэнь-мэнь).

Через 2 месяца после проведения ИРТ выполняется контрольное исследование концентрации VEGF-A и sVEGFR1 в сыворотке крови.

Нами проведено исследование эффективности предложенного метода, в котором приняли участие 60 женщин с НЛФ менструального цикла. Было выделено 2 группы по 30 женщин, женщинам 1 группы проводилась ИРТ по вышеуказанной методике, женщины 2 группы принимали гестагены. Через 2 месяца проведено контрольное исследование, которое показало достоверное увеличение концентрации VEGF-A (Фиг. 1) и sVEGFR1 (Фиг. 2) в сыворотке крови женщин обоих групп, однако, после применения ИРТ, концентрации VEGF-A и sVEGFR1 были выше, в сравнении с их концентрациями после применения гестагенов (р<0,05). При проведении корреляционного анализа между концентрациями VEGF-A, sVEGFR1 и толщиной эндометрия (таблица 1), у женщин 1 группы определялась сильная прямая корреляционная зависимость, во 2 группе корреляционная зависимость не установлена. При проведении корреляционного анализа между концентрациями VEGF-A, sVEGFR1 и индексом резистентности (ИР) маточных артерий (таблица 2), у женщин 1 группы определялась сильная обратная корреляционная зависимость, во 2 группе корреляционная зависимость не установлена. Полученные результаты свидетельствуют о более эффективном использовании предложенного метода в сравнении с применением гестагенов.

Пример.

Пациентка А., 27 лет, с диагнозом: Женское бесплодие эндокринного генеза, обусловленное гипофункцией желтого тела. Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла. При обследовании до проведения курса ИРТ выявлено: по данным эхографического исследования: толщина эндометрия на 20 день менструального цикла - 8,4 мм, диаметр желтого тела - 17,7 мм. При допплерографии - ИР маточной артерии слева - 0,86 усл.ед., ИР маточной артерии справа 0,88 - усл.ед. Концентрация VEGF-A - 122,4 пг/мл, sVEGFR1 - 141,3 пг/мл, коэффициент ангиогенности - 0,87. При диагностике, согласно традиционной китайской медицины, выявлен синдром пустоты крови. Проведено 10 сеансов корпоральной ИРТ в сочетании с аурикулотерапией и назначением высокобелковой диеты. Лечение проводилось по следующей схеме. 1-й сеанс: на 4-й день после окончания менструации установлены кнопочные иглы в аурикулярные точки 23 (яичник) - продолжительность экспозиции 5 дней, 55 (Шэнь-мэнь) - продолжительность экспозиции 10 дней, корпоральные точки RP-6 (Сань-инь-цзяо), Е-36 (Цзу-сань-ли), GI-11 (Цюй-чи), VG-20 (Бай-хуэй). 2-й сеанс: VC-4 (Гуань-юань), R-3 (Тай-си), RP-10 (Сюэ-хай), Е-36 (Цзу-сань-ли). 3-й сеанс: V-31 (Шан-ляо), GI-4 (Хэ-гу), V-23 (Шэнь-шу). 4-й сеанс: RP-6 (Сань-инь-цзяо), V-23 (Шэнь-шу), VG-20 (Бай-хуэй). 5-й сеанс: R-3 (Тай-си), VC-4 (Гуань-юань). Затем перерыв на 5 дней. 6-й сеанс: на 15-й день менструального цикла установлены кнопочные иглы в аурикулярные точки 22 (внутренняя секреция) - продолжительность экспозиции 5 дней, 55 (Шэнь-мэнь) - продолжительность экспозиции 5 дней, корпоральные точки RP-6 (Сань-инь-цзяо), Е-36 (Цзу-сань-ли), GI-11 (Цюй-чи), VG-20 (Бай-хуэй). 7-й сеанс: VC-7 (Инь-цзяо), V-31 (Шан-ляо), Е-36 (Цзу-сань-ли). 8-й сеанс: VC-2 (Цюй-гу), R-6 (Чжао-хай), RP-6 (Сань-инь-цзяо). 9-й сеанс: V-23 (Шэнь-шу), V-31 (Шан-ляо). 10-й сеанс: RP-6 (Сань-инь-цзяо), Е-36 (Цзу-сань-ли), GI-11 (Цюй-чи), VG-20 (Бай-хуэй).

Через 2 месяца после проведения курса ИРТ было выполнено повторное эхографическое исследование: толщина эндометрия на 20 день менструального цикла - 12,8 мм, диаметр желтого тела - 25,4 мм. При допплерографии - ИР маточной артерии слева - 0,84 усл.ед., ИР маточной артерии справа 0,85 - усл.ед. Концентрация VEGF-A - 236,7 пг/мл, sVEGFR1 - 199,1 пг/мл, коэффициент ангиогенности - 1,19. Беременность наступила через 3 месяца после проведения лечения.

В результате применения данного способа удалось добиться повышения концентрации VEGF-A и sVEGFR1 в сыворотке крови, повышения коэффициента ангиогенности, увеличения толщины эндометрия и снижения индекса резистентности маточных артерий, что создало благоприятные условия для нидации бластоцисты в эндометрий и дальнейшего течения беременности.

Изобретение рекомендуется к применению, как способ коррекции ангиогенного дисбаланса у женщин с НЛФ менструального цикла. Данная методика имеет следующие преимущества:

- высокая эффективность,

- нет неблагоприятных побочных эффектов,

- дешевизна,

- простота способа,

- комплексный подход.

Техническим результатом использования изобретения является коррекция ангиогенного дисбаланса у женщин с НЛФ менструального цикла, что в свою очередь способствует лечению бесплодия, а также имеет место большая эффективность, отсутствие побочных эффектов и снижение медикаментозной нагрузки на организм, в сравнении с применением гестагенов.

Литература:

1. Лысяк Д.С., Быстрицкая Т.С., Стокоз К.Ю. Ангиогенный дисбаланс в патогенезе недостаточности лютеиновой фазы у женщин репродуктивного возраста с первичной олигоменореей в пубертатном периоде // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2017. №65. С. 77-82.

2. Давудова А.Г. Значение оценки критериев недостаточности лютеиновой фазы у пациенток с эндокринными формами бесплодия // Акушерство, гинекология и репродукция. 2015. №2. С. 24-30.

3. Буралкина Н.А., Уварова Е.В. Параметры овариального резерва у девочек-подростков с нарушением ритма менструаций // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2013. Т.50, №3. С. 42.

4. Guldbrandsen K. [et al.] Age of menarche and time to pregnancy. Hum. Reprod. 2014; 29(9): 2058-2064.

5. N. J. Hannan [et al.] Analysis of fertility-related soluble mediators in human uterine fluid indentifies VEGF as a key regulator of embryo implantation // Endocrinology. 2011. Vol. 152, №12. P. 4948-4956.

6. W.S. Seo [et al.] Expression of endometrial protein markers in infertile woman and the association with subsequent in vitro fertilization outcome // Fertil. and Steril.-2011. Vol. 95, №8. P. 2707-2710.

7. Д.А. Ниаури [и др.] Иммуногистохимическая характеристика рецептивности эндометрия в циклах ЭКО//Акушерство и гинекология. - 2014. №9. С. 44-50.

8. Dong Н., Zhong Z., Chen W., Wu X., Zhang Q., Huang G., Yang W. Effect of acupuncture on endometrial angiogenesis and uterus dendritic cells in СОН rats during peri-implantation period // Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. 2017. №1. P. 1-18.

9. Gao W., Tang X., Chen Z, Guo Y., Wang L., Zhang M., Huang G. Effects of acupuncture on CCL2 and CXCL8 expression and the subset of uNK cells in rats with embryo implantation failure // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2013. Vol. 2013. P. 1-12.

10. Gong X., Tong Q., Chen Z., Zhang Y., Xu C, Jin Z. Microvascular density and vascular endothelial growth factor and osteopontin expression during the implantation window in a controlled ovarian hyperstimulation rat model // Experimental and Therapeutic Medicine. 2015. Vol. 9, №3. P. 773-779.

11. Hong Y.L, Tan Y., Yin Y.Y., Zou Y.J., Guo Y.H., Nie X.W. Effect of electro-acupuncture on clinical outcomes and ovarian hyperstimulation syndrome in in vitro fertilization and embryo transplantation // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He ZaZhi. 2014. Vol. 34, №11. P. 1292-1296.

12. Клаус К. Шноренбергер Терапия акупунктурой (в двух томах)//Пер. с нем. Витаутас Балбенас. M.:«Balbe», 2012. 528 с.