СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НЕОБСТРУКТИВНОГО КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У МУЖЧИН С ПОДОЗРЕНИЕМ НА ИШЕМИЧЕСКУЮ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Изобретение относится к разделу медицины - клинической кардиологии, направлено на увеличение эффективности вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС), снижение затратности и инвазивности обследования мужчин с подозрением на ИБС.

До сих пор «золотым стандартом» диагностики ИБС считается выявление гемодинамически значимых коронарных стенозов при коронарной ангиографии (КАГ). Однако еще в 1988 г. Little W.C. с соавт. продемонстрировали, что более 2/3 всех острых инфарктов миокарда случается из-за разрыва бляшек, компрометировавших просвет коронарной артерии до развития инфаркта лишь незначительно. КАГ на этой стадии позволяет выявить лишь гемодинамически незначимые изменения коронарных артерий [W.C. Little, М. Constantinescu, R.J. Applegate et al. Can arteriography predict the site of a subsequent myocardial infarction in patients with mild-to-moderate coronary artery disease? Circulation 1988; 78:1157-1166]. На ранней стадии формирования атеросклеротической бляшки она растет не внутрь просвета артерии, а наружу (эксцентрическое ремоделирование) до тех пор, пока не исчерпаются компенсаторные возможности медиального слоя артерии и не начнется концентрическое ремоделирование - прогрессирующее сужение ее просвета. Именно при переходе эксцентрического ремоделирования в концентрическое бляшка становится нестабильной, что ведет к развитию большинства осложнений атеросклероза [Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. IV пересмотр, 2009 г.].

Роль КАГ в диагностике ИБС сегодня бесспорна, зачастую она является начальным звеном диагностического процесса. В случае типичной стенокардии напряжения это оправдано, поскольку она считается высокоспецифичным маркером коронарной обструкции, а значит, диагностическая КАГ имеет большую вероятность закончиться лечебным вмешательством. Но не стоит забывать о том, что КАГ сопутствует риск осложнений, наиболее опасным из которых является развитие острого коронарного синдрома. При этом значительная часть пациентов, подвергшихся КАГ (до 50%) в дальнейшем не нуждается ни в ангиопластике, ни в аортокоронарном шунтировании [В.А. Кузнецов, Е.И. Ярославская, И.П. Зырянов и соавт. Сравнительная характеристика больных ИБС среднего и пожилого возраста при отсутствии гемодинамически значимых стенозов эпикардиальных коронарных артерий. Сердце 2010; 9(3):150-155]. Поэтому следует оптимизировать отбор для диагностической КАГ, процедура не должна быть первой линией диагностики ИБС.

С другой стороны, отсутствие коронарной обструкции при КАГ не всегда означает отсутствие коронарного атеросклероза и ИБС: у пациентов с неизмененными коронарными артериями или стенозами менее 50% просвета предиктором крупных кардиоваскулярных событий наряду с артериальной гипертонией (АГ) являются именно гемодинамически незначимые изменения коронарных артерий [Bory М., Pierron F., Panagides D. et al. Coronary artery spasm in patients with normal or near normal coronary arteries. Long-term follow-up 277 patients. Eur Heart J 1996; 17:1015-1021].

Профилактика развития сердечных приступов и прогрессирования коронарного атеросклероза у тех лиц, у кого он еще не вступил в стадию гемодинамически значимого, является сегодня одной из самых амбициозных задач кардиологии. Пациентов с гемодинамически незначимым коронарным атеросклерозом нужно выявлять для активного наблюдения и проведения липидоснижающей терапии. Задача это довольно сложная: нагрузочные тесты, применяющиеся в диагностике коронарной обструкции, при выявлении незначимых коронарных поражений могут быть неинформативными, жалобы могут быть нетипичными или отсутствовать. Необходимо минимизировать, с одной стороны, недооценку степени риска пациента, с другой стороны - затраты на проведение КАГ лицам, на самом деле в этом не нуждающимся.

Непревзойденным методом в исследовании анатомии сосудистой стенки и морфологии атеросклеротической бляшки до сих пор считается внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ). Ни одна другая методика не дает возможности трехмерной визуализации этих структур [Е.М. Groves, А.Н. Seto, M.J. Kern Invasive Testing for Coronary Artery Disease: FFR, IVUS, OCT, NIRS. Heart Fail Clin 2016; 12(1):83-95]. Однако нужно помнить о том, что ВСУЗИ выполняется в ходе КАГ, а значит, является инвазивным и небезопасным для больного исследованием. Учитывая неинвазивный характер и доказанную высокую точность в диагностике коронарного атеросклероза, как метод выбора у всех пациентов с подозрением на ИБС может быть рекомендована мультиспиральная компьютерная томография [Rodriguez-Granillo GA, Carrascosa P, Bruining N, Waksman R, Garcia-Garcia HM. Defining the non-vulnerable and vulnerable patients with computed tomography coronary angiography: evaluation of atherosclerotic plaque burden and composition. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016; 17(5):481-91]. Однако распространению метода препятствует его высокая стоимость, необходимость использования нефротоксичного контрастного вещества, а также получаемая во время исследования доза радиации (около 1 МЗв) [S.P. Harden. Towards transparency in cardiac radiology: should CT coronary angiography radiation doses be published? Br J Radiol 2014; 87(1035):20130516].

На практике для оценки сердечно-сосудистого риска часто используются различные алгоритмы: Фрамингемская шкала, шкала SCORE и прочие. Однако признано, что все они имеют ограничения, поскольку являются неполными и не могут заменить квалифицированного клинического подхода [2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 2016; 37(39):2999-3058]. Например, значение поражения органов-мишеней при расчете риска зависит от того, насколько тщательно и с каким набором доступных методик это поражение определяется [Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского Общества Гипертонии (European Society of Hypertension, ESH) и Европейского Общества Кардиологов (European Society of Cardiology, ESC). Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013. Российский кардиологический журнал 2014; 1(105):7-94]. Поэтому в дополнение к рискометрам предлагается более активно использовать визуализирующие методы.

За прототип мы взяли собственное ранее проведенное исследование по выявлению гемодинамически незначимых изменений коронарных артерий в смешанной по полу группе. Было обнаружено, что гемодинамически незначимый коронарный атеросклероз у больных, направленных на КАГ, связан с АГ, эхокардиографическими признаками атеросклероза аорты, мужским полом и более старшим возрастом. Чувствительность предложенного способа в выявлении необструктивных коронарных стенозов по сравнению с КАГ составила 62%, специфичность - 66% [Кузнецов В.А., Ярославская Е.И., Зырянов И.П. и соавт. Патент на изобретение №2553942 «Способ диагностики необструктивного коронаросклероза у пациентов с подозрением на ишемическую болезнь сердца», зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 25.05.2015]. Помимо очевидных достоинств (применение способа не требует больших затрат, оборудованием для диагностики АГ и проведения эхокардиографии обеспечены практически все лечебные учреждения), использование данного способа имеет и ограничения. В частности, недостатком прототипа является то, что способ не учитывает пол обследуемого. Мы решили разработать новый способ, исключив из переменных пол пациента.

Новый предлагаемый нами способ позволяет с минимумом затрат диагностировать коронарный атеросклероз в наиболее уязвимой тендерной группе именно тогда, когда атеросклеротическая бляшка чаще всего становится нестабильной и склонной к разрыву, то есть в период наибольшей эффективности лечебных мероприятий. Способ относится к ранней диагностике коронарного атеросклероза и нацелен на профилактику большинства его осложнений у наиболее молодого и трудоспособного мужского контингента.

Цель исследования - выявить признаки, связанные с наличием гемодинамически незначимых поражений коронарных артерий у мужчин, направленных на КАГ; создать модель, используя которую можно было бы предсказывать наличие у мужчин с подозрением на ИБС необструктивного атеросклероза коронарных артерий (диагностический фактор); проверить полученную модель. В результате повысится точность ранней неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза у мужчин, то есть будет оптимизирована вторичная профилактика заболевания в этой тендерной группе.

Суть предлагаемого нами способа диагностики необструктивного коронарного атеросклероза у мужчин заключается в использовании результатов клинического, лабораторного обследования и скрининговой эхокардиографии - широко распространенного, безвредного и доступного метода.

Разработка предлагаемого способа проводилась следующим образом: из 17 784 лиц, включенных в регистр коронарной ангиографии [Кузнецов В.А., Зырянов И.П., Колунин Г.В. и др. «Регистр проведенных операций коронарной ангиографии» Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2010620075, зарегистрирован в Реестре базы данных 1 февраля 2010 г.], прошедших с 1995 по 2016 год в Тюменском кардиологическом центре комплексное клинико-инструментальное обследование, были исключены женщины, а также мужчины с гемодинамически значимыми (50% просвета как минимум одной коронарной артерии и более) коронарными стенозами, острым или перенесенным инфарктом миокарда, прогрессирующей или впервые возникшей стенокардией, врожденными и приобретенными пороками сердца. Мужчин с коронарными стенозами от 30 до 50% просвета сосуда в исследование также не включали для выделения именно ранней стадии коронарного атеросклероза. В анализ вошли данные 1957 мужчин либо с кардиалгией, требующей уточнения диагноза, либо с типичной стенокардией, направленных для решения вопроса о реваскуляризации миокарда. Все пациенты прошли клиническое, эхокардиографическое обследование, селективную КАГ по методу Judkins (1967 г.) (ангиографические комплексы «Diagnost ARC А», «Poly Diagnost С», «Integris Allura» (Phillips, Голландия)). Оценка массы тела проводилась по индексу Кетле, который рассчитывался как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах, оценивался с использованием критериев Международной группы по ожирению (IOTF WHO): нормальным считалось значение <0,25, избыточным - от 0,25 до 0,29, ожирением - >0,30. Площадь поверхности тела рассчитывали по формуле 1:

Лабораторные биохимические исследования выполнены в лаборатории Тюменского кардиологического научного центра, сертифицированной в Федеральной Системе Внешней Оценки Качества клинических лабораторных исследований (ФСВОК) (номер в реестре ФСВОК: 04988/12-01). Исследовали уровни содержания в плазме крови натощак глюкозы, общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП). Индекс атерогенности (ИА) рссчитывали по формуле 2:

Эхокардиографию проводили с использованием стационарных ультразвуковых аппаратов Imagepoint NX, Agilente Technologies (Phillips, США); Vivid 3, 4, 7 Systems (Vingmed-General Electric - Horten, Норвегия) мультичастотными датчиками 2,5-5,0 МГц. Стандартная глубина сканирования составляла 16 см, в качестве контактной среды использовали ультразвуковой гель "Медиагель". Применяли парастернальный доступ (изображение левого желудочка (ЛЖ) по длинной и короткой осям на уровне митрального клапана, папиллярных мышц, на уровне верхушки ЛЖ и изображение аортального клапана по короткой оси); апикальный доступ с использованием четырех-, пяти-, двух- и трехкамерной позиций. Эхокардиографические синдромы диагностировали согласно стандартным критериям [Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. Практика 2005, 344]. Признаки атеросклеротического поражения восходящего отдела аорты определяли при наличии неравномерного утолщения ее интимы до 2 мм и более с усилением эхогенности [Galiuto L., Badano L., Fox K. Et al. The EAE textbook of echocardiography. European Society of Cardiology, 2011, 477], либо при наличии в ней атеросклеретических бляшек - локального утолщения стенки аорты, превышающего на 50% и более толщину прилегающего неизмененного участка, выступающего в просвет сосуда и отличающегося по своей структуре от неизмененной стенки [Touboul P.J., Hernandez-Hernandez R., Kucukoglu S. et al. Carotid artery intima media thickness, plaque and Framingham cardiovascular score in Asia, Africa/Middle East and Latin America: the PARC-AALA study. Int J Cardiovasc Imaging 2007; 23(5):557-567.]. Линейные эхокардиографические показатели и массу миокарда, рассчитанную по формуле Devereux [Devereux R., Alonso D., Lutas E. et al. Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am. J. Cardiol. 1986; 57: 450-458], индексировали к площади поверхности тела. Верификация диагноза АГ осуществлялась на основе действующих рекомендаций [Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского Общества Гипертонии и Европейского Общества Кардиологов. Рекомендации ESH/ESC 2013 Г. по лечению артериальной гипертонии. Российский кардиологический журнал 2014; 1(105):7-94].

Критерии включения:

1 - мужской пол;

2 - наличие неизмененных коронарных артерий, неровностей контура коронарных артерий или коронарных стенозов до 30% просвета сосуда при КАГ;

3 - удовлетворительное качество визуализации при эхокардиографии.

В соответствии с правилами построения скоринговой модели отобранные мужчины были с помощью генератора случайных чисел разделены на две группы - обучающую, по данным которой непосредственно строилась модель (1389 пациентов - 71% от исходного объема выборки), и тестовую, на которой была проверена точность предсказания модели (568 пациентов - 29% от исходного объема выборки) [Сорокин А.С. Построение скоринговых карт с использованием модели логистической регрессии. Интернет-журнал «Науковедение» 2014; 2:1-29].

Далее обучающая группа была разделена на подгруппы в зависимости от результатов КАГ:

- 1085 пациентов с неизмененными коронарными артериями;

- 304 пациента с необструктивным коронарным атеросклерозом (неровностями внутренних контуров коронарных артерий или стенозами до 30% просвета артерии).

Клинико-функциональные параметры мужчин сравнивали между подгруппами в зависимости от наличия или отсутствия изменений коронарных артерий. Статистическую обработку материала проводили с использованием пакета прикладных статистических программ (IBM SPSS Statistics 21, STATISTICA 10). Показатели были представлены в виде M±SD. Количественные данные при их нормальном распределении сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, сравнение качественных параметров, а также количественных показателей при ненормальном распределении проводили с использованием критерия Манна-Уитни. Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При анализе качественных показателей использовали критерий χ² Пирсона. Значение р<0,05 оценивалось как статистически значимое. Для оценки точности прогноза необструктивного коронарного атеросклероза использовали ROC-анализ с оценкой чувствительности и специфичности разработанной модели.

Проанализировав клинико-функциональные параметры мужчин, мы отобрали из множества рассмотренных признаков только те, что имеют диагностическую ценность при выявлении необструктивного коронарного атеросклероза. Таким образом, технический результат выражается в увеличении точности и информативности ранней неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза у мужчин с подозрением на ИБС. Данных по использованию результатов клинического, лабораторного и эхокардиографического обследования для прижизненной диагностики необструктивного коронарного атеросклероза у мужчин в доступной литературе нами не обнаружено.

Для решения поставленной задачи мы использовали скоринговую модель и на ее основе разработали скоринговую карту. Для проведения предварительного анализа взаимосвязи скоринговых переменных и наличия необструктивного коронарного атеросклероза в исходную совокупность переменных были включены признаки, различающие обе группы больных. В их число вошли: возраст, индекс массы тела, индекс атерогенности, уровень глюкозы плазмы крови натощак, наличие сердечной недостаточности и АГ с учетом степени и риска, сахарного диабета; эхокардиографические признаки атеросклероза восходящего отдела аорты, аортального стеноза и недостаточности, фракция выброса ЛЖ, индексы массы миокарда ЛЖ, диаметра корня аорты, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, поперечного размера правого желудочка по данным эхокардиографии. При отборе скоринговых переменных использовали значения коэффициента Крамера и показатель информационного значения - IV. Все имеющиеся количественные переменные были переведены в категориальные с помощью процедуры биннинга. Первоначально количественная переменная разбивалась на основе равных процентилей на несколько групп. Затем в каждой группе считался показатель веса категорий предиктора WoE (Weight of Evidence). Веса категорий предиктора помогают найти по переменной «границы чувствительности» к появлению события риска и провести категоризацию оптимальным образом. Показатель WoE также рассчитывался для всех градаций категориальных переменных. Далее по значениям WoE строили модель логистической регрессии с использованием алгоритмов пошагового отбора переменных. При отборе переменных также учитывали независимость между объясняющими переменными, итоговую прогностическую способность модели, а также интерпретируемость получаемых коэффициентов при значимых переменных.

В окончательную модель логистической регрессии вошли следующие независимые переменные со средней и высокой прогностической способностью: возраст, индекс атерогенности, АГ, эхокардиографические признаки атеросклероза восходящего отдела аорты. Технический результат выражается формулой 3 уравнения полученной линейной функции:

где переменная «ВОЗРАСТ» - возраст пациента в годах, «АГ» - артериальная гипертония; переменная «С» - признаки атеросклероза восходящего отдела аорты; переменная «ИА» - индекс атерогенности.

К полученной линейной функции было применено логит-преобразование (формула 4):

где Р - вероятность того, что произойдет интересующее событие (выявление необструктивного коронарного атеросклероза); е - математическая константа, равная 2,718; F - значение уравнения регрессии.

Заключительным этапом разработки скоринговой модели стал перевод коэффициентов полученного уравнения логистической регрессии в скоринговые баллы (таблица 1).

С - эхокардиографические признаки атеросклероза восходящего отдела аорты; АГ - артериальная гипертония; ИА - индекс атерогенности.

Для расчета скорингового балла независимых переменных используются формулы 5-8:

Для расчета суммарного скорингового балла необходимо сложить баллы по каждой независимой переменной (формула 9):

В зависимости от суммарного количества набранных скоринговых баллов принимается решение о наличии или отсутствии необструктивного коронарного атеросклероза у конкретного мужчины. При значении суммарного балла 517 или менее мужчина относится к группе с необструктивным коронарным атеросклерозом, более 517 баллов - к группе с неизмененными коронарными артериями.

Для оценки качества классификации модели строили ROC-кривую, показывающую зависимость количества верно классифицированных положительных исходов от количества неверно классифицированных отрицательных исходов. Модели сравнивали между собой по показателю AUC - отношению площадей под ROC-кривыми.

Специфичность выбранной модели в обучающей группе составила 67%, чувствительность - 65% (таблица 2), в среднем в обучающей группе классифицировано правильно 65% исходных сгруппированных наблюдений. Индикатор точности прогноза наличия необструктивного коронарного атеросклероза - площадь под ROC-кривой - в обучающей группе составила 0,711 (р=0,016), что соответствует хорошему качеству модели (приложение 1, фигура 1).

Оценку качества построенной по модели логистической регрессии скоринговой карты проводили с использованием теста Колмогорова-Смирнова. На обучающей выборке значение теста составило 0,338 (р<0,001).

Таким образом, предлагаемый способ заключается в следующем: после клинического обследования мужчины с подозрением на ИБС (получив данные о его возрасте, наличии или отсутствии у него АГ, отрицательные, сомнительные результаты нагрузочных проб или противопоказания к их проведению), мужчина проходит лабораторное обследование - определение ОХС и ХСЛПВП для расчета индекса атерогенности и скрининговую эхокардиографию на предмет выявления атеросклероза восходящего отдела аорты. Далее, используя полученную нами скоринговую карту, можно с достаточно высокой точностью определить принадлежность обследуемого к группе пациентов с необструктивным коронарным атеросклерозом или к группе лиц с неизмененными коронарными артериями, не прибегая к проведению КАГ.

Существенные признаки, характеризующие изобретение и отличающие заявляемое техническое решение от прототипа, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе данной и смежных областей медицины.

Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении, не требует специальных условий для проведения, экономичен во времени, прост в эксплуатации.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

При проверке разработанной математической модели на произвольно выбранной тестовой группе показатели чувствительности и специфичности составили 68% и 63%, соответственно; в среднем в тестовой группе классифицировано правильно 64% исходных сгруппированных наблюдений (таблица 3). Площадь под ROC-кривой составила 0,687 (р=0,024) (приложение2, фигура 2), значение теста Колмогорова-Смирнова составило 0,304 (р<0,001), что также характеризует модель как хорошую и свидетельствует о высокой информативной ценности выбранных маркеров необструктивного коронарного атеросклероза у мужчин с подозрением на ИБС.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

Больной М. 55 лет госпитализирован в отделение артериальной гипертонии Тюменского кардиологического научного центра с жалобами на одышку и сердцебиение при физической нагрузке (подъем на 2-3 этаж). Из анамнеза: при профилактическом осмотре около 6 месяцев назад впервые выявлены изменения электрокардиограммы - субэндокардиальная ишемия верхушечно-боковой области миокарда. Повышение артериального давления известно также в течение полугода до 190/100 мм рт. ст. Проведенное обследование показало наличие у больного ожирения (индекс массы тела 33,2 кг/м²), гиперхолестеринемии (уровень холестерина плазмы крови 6,2 ммоль/л, холестерина липопротеидов высокой плотности - 1,56 ммоль/л, низкой плотности - 3,66 ммоль/л; индекс атерогенности - 2,97). Тредмил-тест оказался неинформативен - проба прекращена в связи с выраженной усталостью пациента, толерантность к физической нагрузке средняя. При холтеровском мониторировании выявлено несколько эпизодов наджелудочковой экстрасистолии, ишемических изменений нет. Учитывая артериальную гипертонию, ожирение, гиперхолестеринемию в сочетании с данными электрокардиографии, жалобами на одышку и сердцебиение при нагрузке у больного была заподозрена ИБС. По результатам клинического обследования и эхокардиографии (атеросклероз восходящего отдела аорты и аортального клапана с признаками нерезко выраженного стеноза и гемодинамически незначимой регургитации) мы рассчитали суммарный скоринговый балл - он составил 499, что позволило классифицировать пациента как имеющего гемодинамически незначимый коронарный атеросклероз. Проведенная КАГ подтвердила наличие стеноза проксимальной трети передней межжелудочковой ветви менее 30%. На основании результатов проведенного обследования больному был поставлен диагноз: ИБС. Безболевая ишемия миокарда. Артериальная гипертония 3 степени 3 стадии, риск 4. ХСН 1 ФК 1. Ожирение 1 степени. Больному назначена агрессивная липидоснижающая терапия.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью подтвердить у мужчины наличие необструктивного, но прогностически опасного коронарного атеросклероза без применения такого дорогостоящего и инвазивного метода как КАГ, что обеспечивает снижение как риска развития осложнений оперативного вмешательства, так и стоимости диагностических мероприятий в целом. Простота и доступность способа позволяет использовать его при отборе лиц наиболее уязвимой тендерной группы для углубленного обследования, наблюдения и возможного назначения липидоснижающей терапии именно в период наибольшей эффективности медикаментозного воздействия. Способ может быть применен на амбулаторном этапе врачами поликлиник при обследовании мужчин с подозрением на ИБС и отрицательным, сомнительным или неинформативным результатом нагрузочных проб, либо с противопоказаниями к их проведению.