СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ПАРОКСИЗМОВ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ТАХИКАРДИИ У БОЛЬНЫХ В ПЕРВЫЕ СУТКИ ИНФАРКТА МИОКАРДА

Изобретение относится к разделу медицины, а именно к кардиологии. Оно позволяет прогнозировать вероятность развития потенциально опасных для жизни пациентов пароксизмов желудочковой тахикардии (ЖТ) с применением оригинальной математической модели искусственных нейронных сетей (ИНС) и может быть использовано для стратификации риска внезапной сердечной смерти (ВСС) и неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда (ИМ). Модель ИНС строится на основании клинико-анамнестических и лабораторных данных пациента, а также результатов холтеровского мониторирования (ХМ) и эхокардиографии (эхо-КГ).

Известен способ прогнозирования тяжести аритмического синдрома при ИМ [Логачева И.В., Пономарев С.Б., Баранцева Н.Г. Патент №2518133 RU, кл. А61B 5/0402], заключающийся в том, что у больного, перенесшего ИМ, проводят суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ), оценивают стандартное отклонение средних значений кардиоинтервалов, отношение волн низкой и высокой частоты и вариабельность интервала QT, проводят эхо-КГ с определением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). На основании полученных результатов прогнозируют развитие аритмического синдрома. Способ позволяет оценить тяжесть аритмического синдрома с более высокой точностью без проведения нагрузочных проб.

Недостатком данного способа является необходимость дополнительного определения вариабельности ритма сердца и вариабельности интервала QT при анализе данных ХМ.

Известен способ прогнозирования развития ВСС и устойчивой ЖТ у больных, перенесших ИМ, с использованием алгоритма ИНС [Noninvasive prediction of sudden death and sustained ventricular tachycardia after acute myocardial infarction using a neural network algorithm. Zoni-Berisso M., Molini D., Viani S. Ital Heart J. 2001 Aug; 2 (8): 612-20], заключающийся в том, что для прогнозирования развития ВСС и злокачественных желудочковых аритмий (ЖА) у больных, перенесших ИМ, используют алгоритм математической модели ИНС, включающий такие клинико-функциональные параметры, как острая левожелудочковая недостаточность во время госпитального периода, нарушение локальной сократимости ЛЖ, сниженная ФВ ЛЖ, наличие блокады ножек пучка Гиса на ЭКГ, наличие поздних потенциалов желудочков (ППЖ) и синдрома ранней реполяризации желудочков.

Недостатком данного способа является необходимость проведения дополнительных функциональных исследований, в частотности сигнал-усредненной ЭКГ для оценки ППЖ.

Прототипом заявляемого способа может считаться способ определения вероятности развития ЖА у больных, направленных на КАГ [Предикторы желудочковых аритмий высоких градаций у пациентов, направленных на коронарную ангиографию. Кузнецов В.А, Юркина Ю.А., Тодосийчук В.В., и соавт. Кардиология. - 2014; 8: 44-48], согласно которому в качестве математической модели расчета предикторов ЖА у пациентов, направленных на КАГ, применяют математический метод логистической регрессии. В качестве предикторов ЖА используются три клинико-функциональных параметра - ФВ ЛЖ (EF), диаметр ЛЖ (LV) и возраст больного. Вероятность развития ЖА (Р) рассчитывается при точке разделения 0,212 и имеет вид 4,216+(-0,048)×EF+0,082×LV+0,032×возраст.

К недостаткам данного способа могут быть отнесены: недостаточное количество клинико-функциональных параметров, взятых для расчета вероятности развития ЖА, его низкая специфичность (49,5%), довольно громоздкая формула расчета, что снижает возможность его использоваться в повседневной врачебной практике. Кроме того, метод не позволяет оценить вероятность развития ЖТ у больных в остром периоде ИМ.

Целью заявляемого способа является использование оригинальной математической модели ИНС в прогнозировании риска развития ЖТ у больных в первые сутки ИМ с учетом клинико-функциональных параметров.

Известно, что в 20% случаев ИМ с подъемом сегмента ST сопровождается развитием жизнеугрожающих ЖА, которые ассоциированы с увеличением госпитальной летальности [Sustained ventricular arrhythmias and mortality among patients with acute myocardial infarction: results from CUSTO-III trial. Al-Khatib S.M., Stebbins A.L., Califf R.M, Lee KL et al. Am Heart J. 2003 Mar; 145 (3): 515-521]. Поэтому особого внимания заслуживают вопросы прогнозирования ЖА в раннем периоде ИМ.

Прогностическое значение пароксизмов ЖТ, зарегистрированных в госпитальном периоде ИМ, было оценено в ряде клинических работ. Так, по данным одного из последних исследований [Outcome of contemporary acute coronary syndrome complicated by ventricular tachyarrhythmias. Orvin K, Eisen A, Goldenberg I et al. Europace. 2016 Feb; 18 (2): 219-26], наличие ЖТ и\или фибрилляции желудочков (ФЖ) в госпитальном периоде заболевания, было связано с более высоким уровнем госпитальной, 30-дневной и 1-годичной смертности. Долгосрочный риск был ассоциирован с наличием на госпитальном этапе именно пароксизмов ЖТ, но не ФЖ.

Для врачей клинической практики актуальной задачей является поиск факторов, способных достоверно предсказывать развитие ЖТ у больных в остром периоде ИМ. По данным Piccini J.Р. с соавт.[Sustained ventricular tachycardia and ventricular fibrillation complicating non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Piccini JP, White JA, Mehta RH et al. Circulation. 2012 Jul 3; 126 (1):41-9] ЖТ и\или ФЖ у больных ИМ были ассоциированы с развитием ранней сердечной недостаточности, низкой ФВ ЛЖ - менее 30%, наличием многососудистого поражения коронарного русла.

Результаты другого исследования [Incidence of ventricular arrhythmia and associated patient outcomes in hospitalized acute coronary syndrome patients in Saudi Arabia: findings from the registry of the Saudi Project for Assessment of Acute Coronary Syndrome (SPACE). Hersi AS¹, Alhabib KF, AlFaleh HF et al. Ann Saudi Med. 2012 Jul-Aug; 32 (4): 372-7] свидетельствуют, что мужской пол, наличие признаков острой сердечной недостаточности (класс Killip >1), значения систолического артериального давления (САД) менее 90 мм рт.ст. являются независимыми предикторами развития пароксизмов ЖТ и\или ФЖ у больных ИМ. Кроме того, наличие у больных ИМ ЖТ по данным ХМ ассоциировано с более высокими уровнями пиковых значений КФК и МВ-КФК, более частой встречаемостью Q-волнового ИМ [Влияние наличия предынфарктной стенокардии на аритмии в остром периоде инфаркта миокарда: оценка методом холтеровского мониторирования. Лыкасова Е.А., Пак Ю.А., Тодосийчук В.В., Кузнецов В.А. Вестник аритмологии 2008; 50: 27-31], что убедительно свидетельствует о взаимосвязи ЖТ с выраженностью ишемического-реперфузионного повреждения миокарда.

В настоящее время отсутствуют эффективные способы выявления и прогнозирования развития злокачественных ЖА в популяции больных ИМ, следовательно, одной из важнейших задач, которая стоит перед современным клиницистом, является проведение стратификации риска развития жизнеугрожающих ЖА. Под стратификацией риска понимают выделение комплекса факторов, связанных с повышенной вероятностью развития каких-либо осложнений [Elliot P. Investigation and treatment of hypertrophic cardiomyopathy. Clin Med 2007; 7: 383-7]. Существующие в настоящее время эффективные методы профилактики ВСС у больных с ЖТ позволили бы продлить жизнь этих пациентов и принципиально изменить их прогноз. Одной из наиболее достоверных и воспроизводимых методик, позволяющих выявить наличие, определить характер и количество ЖТ, является ХМ - длительная, как правило в течение суток, цифровая запись ЭКГ на носимый регистратор с последующим врачебным анализом полученных результатов. Однако проведение ХМ в первые сутки ИМ не всегда доступно. В связи с этим актуальной задачей является выявление клинико-функциональных параметров, которые могли бы служить предикторами развития ЖТ у больных ИМ.

Очевидно, что для решения таких трудноформализируемых задач, к которым, в частности, сводятся многие проблемы медицины, могут быть использованы современные нейросетевые технологии. Это связано с тем, что исследователю часто предоставлено большое количество разнородного фактического материала, для которого еще не создана математическая модель. Одним из наиболее удобных инструментов для решения подобных задач являются ИНС - мощный и одновременно гибкий метод имитации процессов и явлений [Аравин О.И. Применение искусственных нейронных сетей для анализа патологии кровеносных сосудов. Российский журнал биомеханики.- 2011; 3: 45-51]. Основу каждой ИНС составляют простые элементы, называемые искусственными нейронами, которые имитируют работу нейронов головного мозга.

Предлагаемый способ прогнозирования риска развития ЖТ у больных ИМ был разработан в ходе проведенного нами научного исследования с использованием математической модели ИНС. В исследование были включены 53 больных ИМ (40 мужчин, средний возраст 55,9±11,4 года). Всем пациентам было проведено комплексное клинико-лабораторное и эхо-КГ обследование согласно современным рекомендациям [Schiller N.B., Shah P.M., Crawford M. et al. Recommendation for quantitation of the left ventricle by two-dimentional echocardiography // Arch. Inst. Cardiol. Мех.- 1984.- Vol. 54( 4). - P. 405-409], а также 24-часовое ХМ в первые сутки заболевания.

ЖТ определялась как 3 и более желудочковых комплекса с ЧСС более 100 уд. в мин [ACC/AHA/ESC guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death-executive summary. Eur Heart J. 2006; 27: 2099-2140].

По результатам ХМ ЖТ были выявлены у 39 (73,5%) пациентов. Оценивались: пол, возраст, частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД), наличие артериальной гипертонии и сахарного диабета в анамнезе, максимальные значения креатинфосфокиназы (КФК) и ее МВ-фракции, а также данные эхо-КГ.

Для прогнозирования развития ЖТ использовалось построение математической модели ИНС [Хайкин С. Нейронные сети: полный курс, 2-е изд. - М.: ООО «И.Д. Вильяме», 2006. - 1004 c.], тип которой можно определить как многослойный персептрон с одним скрытым слоем.

На основании клинико-анамнестических, лабораторных данных и результатов эхо-КГ была сформирована таблица кодировки входных переменных ИНС (таблица 1).

Нормирование количественных показателей входного слоя производится по следующим формулам (1-9):

Скрытый слой рассчитывается на основе нормированных значений нейронов и состоит из 8 нейронов с функцией активации гиперболический тангенс и рассчитывается по следующим формулам (7-14):

Выходной слой рассчитывается на основе значений нейронов скрытого слоя и представлен двумя классификационными показателями, полученными после нормировки значений с помощью функции Softmax.

Классификационные показатели выходного слоя определяют наличие или отсутствие ЖТ: наличие ЖТ - , отсутствие ЖТ - и рассчитываются по формулам (15) и (17).

где

где

Если больше , то по данным модели можно говорить о наличии риска развития пароксизмов ЖТ.

Если меньше , то по данным модели можно говорить об отсутствии риска развития пароксизмов ЖТ.

Для определения диагностической точности полученной модели исходное количество пациентов было разделено на 3 выборки: обучающую, тестовую и контрольную (таблица 2).

По результатам построения ИНС был проведен анализ чувствительности модели на основании суммы квадратов ошибок прогнозирования при принятии значения исследуемого показателя за среднее в общей выборке (Residual sum of square - RSS). Результаты анализа представлены в таблице 3.

Чем меньше ошибка, тем меньше изменение точности прогнозирования наличия ЖТ при замене исследуемого показателя его средним значением.

В качестве инструмента для реализации данной модели ИНС в виде программного продукта с пользовательским графическим интерфейсом могут быть использованы языки программирования высокого уровня, такие как С#, Java, Object Pascal и другие, позволяющие автоматизировать расчет прогностического показателя и предоставляющие возможность разработки пользовательского интерфейса.

Анализ чувствительности модели ИНС, проведенный на основании оценки суммы квадратов ошибок прогнозирования, показал, что наибольшую значимость в прогнозировании развития ЖТ показали следующие клинико-функциональные параметры: значения ЧСС и САД при поступлении, конечно-диастолический размер левого желудочка, размер асинергии миокарда, значения максимальных уровней КФК и возраст.

Общая диагностическая ценность модели составляет 88,6%, чувствительность - 97,4%, специфичность - 64,2%, что свидетельствует о ее высокой диагностической точности.

Таким образом, поставленная задача заявляемого способа решается тем, что согласно способу прогнозирования риска развития ЖТ у больных ИМ на основании клинико-анамнестических и лабораторных данных, результатов эхо-КГ строят математическую модель ИНС в виде многослойного персептрона, состоящего из 6 нейронов входного слоя, скрытого слоя из 8 нейронов с функцией активации гиперболический тангенс и выходного слоя, состоящего из двух нейронов с нормировкой значений функции Softmax.

Существенные признаки, характеризующие изобретение и отличающие заявляемое техническое решение от прототипа, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков в патентной и научно-медицинской литературе данной и смежной областей медицины не обнаружено.

Предлагаемый способ имеет высокую диагностическую ценность, чувствительность и специфичность, что может значительно повысить качество диагностики в кардиологической клинике, и может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении, не требует специальных условий для проведения, экономичен во времени, прост в эксплуатации.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Клинический пример 1

Больной О., 42 лет, находился на стационарном лечении в клинике Тюменского кардиологического центра с диагнозом: «ИБС. Острый трансмуральный (с зубцом Q) передне-боковой инфаркт миокарда. ХСН I ФК II (NYHA)». Для стратификации риска развития ЖТ была построена математическая модель ИНС, в которую были внесены следующие клинико-лабораторные данные: возраст - 42 года, КДД ЛЖ - 50 мм, размер асинергии - 30%, значение максимального уровня КФК - 1984 ммоль/л, значения САД при поступлении - 140 мм рт.ст., значение ЧСС при поступлении - 84 уд./мин. На выходе модели было выявлено, что полученный результат соответствует - больше , что позволило определить данного пациента в категорию высокого риска развития ЖТ. Полученные данные подтверждаются результатами ХМ, проведенного в первые сутки заболевания: зарегистрировано 16 пароксизмов неустойчивой мономорфной ЖТ с ЧСС от 116 до 174 ударов в 1 минуту.

Клинический пример 2

Больная П., 54 лет, находился на стационарном лечении в клинике Тюменского кардиологического центра с диагнозом: «ИБС. Острый трансмуральный (с 3.Q) передне-боковой инфаркт миокарда. ХСН I ФК II (NYHA).

Для стратификации риска развития ЖТ была построена математическая модель ИНС, в которую были внесены следующие клинико-лабораторные данные: возраст - 54 лет, КДД ЛЖ - 49 мм, размер асинергии - 25%, значение максимального уровня КФК - 370 ммоль/л, значения САД при поступлении - 170 мм рт.ст., значение ЧСС при поступлении - 84 уд./мин. На выходе модели в данном клиническом примере было выявлено, что полученный результат соответствует - меньше , что позволило определить данного пациента в категорию низкого риска развития ЖТ. Полученные данные подтверждаются результатами ХМ: в течение суток ЖТ не регистрируются.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью прогнозировать риск развития ЖТ у больных ИМ в первые сутки заболевания, обеспечивая высокое качество диагностики, снижение стоимости диагностических мероприятий и затрат времени на обследование.