Способ диагностики достижения стадии устойчивой субмаксимальной гиперемии миокарда при проведении нагрузочной пробы с внутривенным инфузионным введением аденозинтрифосфата

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для повышения точности диагностики ишемизированных сегментов миокарда левого желудочка (ЛЖ) сердца при проведении фармакологических нагрузочных тестов (проб) с вазодилататорами.

Различают инвазивные нагрузочные тесты с вазодилататорами (с катетеризацией коронарных артерий) и неинвазивные (без катетеризации коронарных артерий). Основное предназначение этих тестов - анализ функциональной значимости поражения коронарных артерий при ишемической болезни сердца (ИБС).

Неинвазивные фармакологические тесты обычно комбинируются с визуализирующими методиками оценки сократимости и перфузии миокарда: стресс-эхокардиография (СЭхоКГ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), перфузионная магнитно-резонансная томография коронарного русла (ПМРТ), перфузионная компьютерная томография (ПКТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Из трех вазодилататоров, в основном применяемых в фармакологических пробах по оценке тяжести поражения коронарных артерий (аденозин, дипиридамол, аденозинтрифосфат), на российском фармацевтическом рынке в настоящее время представлен только последний из перечисленных. Аденозинтрифосфат (АТФ) по своим эффектам мало чем отличается от аденозина [Jeremias A., Filardo S.D., Whitbourn R.J. et al. Effects of intravenous and intracoronary adenosine 5'-triphosphate as compared with adenosine on coronary flow and pressure dynamics. Circulation 2000; 101(3):318-323], но по стоимости он во много раз дешевле популярного на западном фармацевтическом рынке аденозина.

Как известно, состояние максимальной гиперемии миокарда может быть достигнуто только после кратковременной окклюзии коронарной артерии; при применении вазодилататоров можно говорить лишь о развитии субмаксимальной миокардиальной (коронарной, эффективной) гиперемии [Jeremias A., Filardo S.D., Whitbourn R.J. et al. Effects of intravenous and intracoronary adenosine 5'-triphosphate as compared with adenosine on coronary flow and pressure dynamics. Circulation 2000; 101(3):318-323].

Достижение стадии субмаксимальной гиперемии миокарда при проведении нагрузочных тестов с вазодилататорами является критичным в плане определения момента начала регистрации анализируемых показателей и получения объективной информации о состоянии регионарного коронарного кровообращения [Hau W.K. Fractional flow reserve and complex coronary pathologic conditions. Eur Heart J 2004; 25(9):723-727. doi: 10.1016/j.ehj.2004.02.019]. Однако существующие протоколы проведения фармакологических проб с вазодилататорами [Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. 3-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпрессинформ 2007, 328 с.; Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Иваницкий А.В. Функциональная диагностика в кардиологии. В 2 томах. - М.: Изд-во. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН 2005, 427 с.; Карпова И.Е., Самойленко Л.Е., Соболева Г.Н. и др. Применение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99mТс-МИБИ в сочетании с фармакологической пробой с аденозинтрифосфатом натрия в диагностике ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца. - Кардиология, 2013; 53(2):91-96], к сожалению, не содержат информации о простых клинических критериях, указывающих на достижения этой стадии. При этом упускается из внимания тот факт, что при достижении субмаксимальной коронарной гиперемии всегда обнаруживается и снижение системного АД [De Bruyne В., Nico H.J., Barbato Е. et al. Intracoronary and Intravenous Adenosine 5-Triphosphate, Adenosine, Papaverine, and Contrast Medium to Assess Fractional Flow Reserve in Humans. Circulation 2003; 107:1877-1883. doi: 10.1161/01. CIR.0000061950.24940.88].

Существующие методы констатации состояния субмаксимальной гиперемии миокарда обычно интегрированы в методики оценки кровоснабжения миокарда. Так, идентификация субмаксимального расширения коронарного русла при нагрузочных тестах с вазодилататорами успешно реализуется по ходу выполнения инвазивных методик анализа скоростного, фракционного и термодилюционного коронарного резерва (по показателям максимального градиента давления, температурной разницы, электрической велоситометрии) [Kern M.J., Lerman A., Bech J.W. et al. Physiological assessment of coronary artery disease in the cardiac catheterization laboratory: a scientific statement from the American Heart Association Committee on Diagnostic and Interventional Cardiac Catheterization, Council on Clinical Cardiology. Circulation. 2006; 114(12):1321-1341. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 106.177276; Murasawa Т., Takahashi M., M. Myojo et al. Identification of the State of Maximal Hyperemia in the Assessment of Coronary Fractional Flow Reserve Using Non-Invasive Electrical Velocimetry. Int Heart J. 2017; 58(3):365-370. doi: 10.1536/ihj. 16-479]. Однако следует отметить, что указанные методики весьма дорогостоящи, требуют катетеризации коронарных артерий и поэтому выполнимы только в специализированной ангиографической лаборатории.

Апробирована и активно применяется в диагностической практике неинвазивная трансторакальная эхо-допплеровская методика анализа коронарного резерва (с контролем достижения состояния субмаксимальной гиперемии по максимальному росту скорости коронарного кровотока) в нисходящей ветви левой коронарной артерии [Rigo F. Coronary flow reserve in stress-echo lab. From pathophysiologic toy to diagnostic tool. Cardiovasc Ultrasound. 2005; 3: 8. doi: 10.1186/1476-7120-3-8]; но попытки применить эту методику для визуализации и регистрации кровотока в двух других кардиальных артериях (правой коронарной и огибающей ветви левой коронарной артерии) весьма удручающие - артерии удается визуализировать только в 66% и в 43% случаев, соответственно.

Наиболее близким к заявленному нами способу диагностики достижения стадии субмаксимальной гиперемии миокарда при проведении нагрузочной пробы с внутривенным введением АТФ является «Способ диагностики ишемии миокарда у больных кардиальным синдромом X».

В соответствии с данным способом, предварительно пациенту, находящемуся в состоянии покоя, проводят ОФЭКТ миокарда с введением радиофармпрепарата и с последующим введением 1% раствора АТФ со скоростью 0,10-0,20 мг/кг в мин в течение 1-5 мин. Повторно проводят ОЭКТ миокарда, по итогам сравнения параметров перфузии миокарда которой с параметрами, измеренными в состоянии покоя, судят о наличии ишемии миокарда. При этом введение радиофармпрепарата для повторной ОЭКТ осуществляют по окончании введения АТФ, а повторную ОФЭКТ осуществляют не менее чем через 1 ч после введения АТФ.

(См. патент RU №2502461, кл. А61В 5/00; публ. 27.12.2013 г.).

Однако у этого способа есть свои недостатки. Так, способ предполагает априори достижение стадии субмаксимальной коронарной вазодилатации, необходимой для введения радиофармпрепарата, при стандартном монотонном, одноступенчатом внутривенном (в/в) введении АТФ без учета показателей артериального давления (АД). Но, как показывают данные ранее проведенных исследований, это далеко не так - у каждого пятого пациента при таком подходе не удается добиться эффективной коронарной и системной артериальной вазодилатации [Karamitsos T.D., Ntusi N.A., Francis J.M. et al. Feasibility and safety of high-dose adenosine perfusion cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson 2010; 12:66. doi: 10.1186/1532-429X-12-66]; более того, у 6% обследуемых даже обнаруживается повышение АД [Miyagawa М., Kumano S., Sekiya M. et al. Thallium-201 myocardial tomography with intravenous infusion of adenosine triphosphate in diagnosis of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1995; 26(5):1196-1201. doi: 10.1016/0735-1097(95)00304-53, что указывает на формирование парадоксальной вазоконстрикции. Следовательно, для достижения необходимого уровня эффективной миокардиальной гиперемии при проведении фармакологических проб необходимо предусмотреть возможность ступенеобразного увеличения дозировки вазодилататора при постоянном контроле уровня АД (по принципу «нет снижения АД - нет и коронарной вазодилатации»). Иначе в 20% исследований можно получить ложноотрицательные ошибки.

Кроме того, в «Способе диагностики ишемии миокарда у больных кардиальным синдромом X» весьма расплывчато определен момент введения радиофармпрепарата: в промежуток от 1 до 5 мин после начала инфузии АТФ. Но в литературе имеются четкие данные о том, что при в/в интракубитальном инфузионном способе введения АТФ субмаксимальная вазодилатация коронарного русла (с отсутствием флюктуации коронарного кровотока) появляется при введении препарата в дозе не меньше 140 мкг/кг/мин и не ранее чем через 2 мин от начала введения препарата [De Bruyne В., Nico H.J., Barbato Е. et al. Intracoronary and Intravenous Adenosine 5-Triphosphate, Adenosine, Papaverine, and Contrast Medium to Assess Fractional Flow Reserve in Humans. Circulation 2003; 107:1877-1883. doi: 10.1161/01.CIR.0000061950.24940.88]. Таким образом, субмаксимальная гиперемия миокарда может сформироваться только на 3-й минуте введения АТФ в дозе не меньшей 140 мкг/кг/мин.

С учетом приведенных фактов нами был разработан новый простой подход к идентификации стадии эффективной миокардиальной гиперемии при в/в введении вазодилататоров по снижению систолического артериального давления (САД).

Техническим результатом заявляемого способа является повышение точности диагностики при упрощении методики исследования.

Поставленный технический результат достигается тем, что способ диагностики достижения стадии устойчивой субмаксимальной гиперемии миокарда при проведении нагрузочной пробы с внутривенным инфузионным введением аденозинтрифосфата включает в себя внутривенное интракубитальное ступенеобразное введение АТФ, при этом введение АТФ начинают с дозы 140 мкг/кг/мин и продолжают с контролем АД (измеряемого с помощью рекомендованного ВОЗ общеизвестного аускультативного метода Короткова) на каждой минуте введения препарата. Если через 2 мин обнаруживают снижение уровня систолического АД на 5 мм рт.ст. и более от исходного уровня, то констатируют достижение стадии субмаксимальной гиперемии миокарда Введение препарата продолжают в той же дозе еще одну минуту, а затем регистрируют необходимые для выявления ишемии показатели. В случае отсутствия снижения систолического АД через 2 мин после начала введения АТФ, повышают дозу препарата сначала до уровня 175, а затем и до 210 мкг/кг/мин. При появлении снижения показателей систолического артериального давления на 5 мм рт.ст. и более констатируют достижение стадии устойчивой субмаксимальной гиперемии миокарда и не ранее чем через 3 мин от начала инфузии препарата регистрируют необходимые для выявления ишемии показатели.

Ниже представлено описание заявленного нами способа диагностики достижения стадии субмаксимальной гиперемии миокарда при проведении нагрузочной пробы с внутривенным введением аденозинтрифосфата при сочетании пробы с визуализирующей методикой трехмерной эхокардиографии в реальном масштабе времени с визуальной оценкой региональной сократимости миокарда ЛЖ и автоматизированным анализом продольной систолической деформации ЛЖ методом тканевого следа (4D СЭхоКГ с АТФ + ДМЛЖ).

На первом этапе теста (до введения АТФ) регистрируют исходные показатели АД, ЧСС, ЭКГ и ЭхоКГ параметров. На втором этапе начинают в/в введение АТФ в дозе 140 мкг/кг/мин с контролем АД и ЧСС на каждой минуте введения препарата. Если через 2 мин обнаруживается снижение уровня систолического АД на 5 мм рт.ст. и более от исходного уровня, то констатируется достижение стадии субмаксимальной гиперемии миокарда; инфузию продолжают в том же темпе еще одну минуту, а затем вторично регистрируют необходимые ЭхоКГ данные. Если через 2 мин после инфузии АТФ снижения АД нет, то проводят ступенеобразное повышение дозы препарата сначала до 175, а затем и до 210 мкг/кг/мин. При появлении снижения систолического АД на 5 мм рт.ст. и более фиксируют достижение стадии субмаксимальной вазодилатации и начинается запись ЭхоКГ параметров. Введение АТФ после этого завершается. На третьем этапе пробы через 5 мин после окончания инфузии АТФ в 3-й раз выполняют регистрацию ЭхоКГ данных.

Изобретение проиллюстрировано рисунком, где на фигуре 1 показан алгоритм проведения стресс-эхокардиографии с аденозинтрифосфатом с определением стадии субмаксимальной гиперемии миокарда по снижению систолического артериального давления (где АТФ - аденозинтрифосфат, АД - артериальное давление, САД - систолическое артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений, ЭКГ - электрокардиограмма, ЭхоКГ - эхокардиография). Как видно из схемы, способ определения субмаксимальной гиперемии миокарда интегрирован в общий алгоритм нагрузочной пробы с аденозинтрифосфатом.

Клинический пример

Больной X, мужчина, 59 лет, жалуется на вновь появившиеся приступы стенокардии при физической нагрузке. Клинический диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения, ФК П. Постинфарктный кардиосклероз (ИМ без зубца Q передней стенки ЛЖ, 2013 г.). Атеросклероз аорты и коронарных артерий. ХСН ПА, ФК II. Гипертоническая болезнь Ш стадии, достигнутой 3 степени, группа риска 4 (очень высокий). Данные коронароангиографии: левый тип кровоснабжения миокарда ЛЖ. Стеноз проксимальной трети ПМЖВ 60%. Стеноз дистальной трети ОВ 75%. Гипоплазия ПКА в средней и дистальной третях. Выполнена 4D СЭхоКГ + ПДЛЖ с АТФ. Исходное АД 134/70 мм рт.ст., ЧСС 65 уд/мин., при ЭхоКГ контроле зон нарушений локальной сократимости не выявлено. При введении АТФ в дозе 140 мкг/кг/мин через 2 мин АД 135/67 мм рт.ст., ЧСС 68 уд/мин. Через 30 секунд после увеличения дозы АТФ до 175 мкг/кг/мин АД снизилось до 105/80 мм рт.ст., ЧСС возросла до 77 уд/мин. Констатировано достижение состояния субмаксимальной гиперемии миокарда. При этом появления болей стенокардитического характера, изменений ЭКГ, зон нарушения локальной сократимости при визуальном ЭхоКГ контроле не отмечено. Через 3 мин от начала введения АТФ зарегистрированы 4D ЭхоКГ данные. Восстановительный период - без особенностей.

Предлагаемый нами способ диагностики был апробирован у 21 пациента с верифицированным при коронароангиографии значимым поражением коронарного русла и у 5 лиц без заболеваний сердца. До пробы уровень систолического АД в среднем составлял 137,4±22,8 мм рт.ст., диастолического - 63,9±10,2 мм рт.ст., а ЧСС - 68,8±12,4 уд/мин; во время введения АТФ систолическое АД закономерно снижалось в среднем на 16,8±12,4 мм рт.ст., а ЧСС возрастала на 19,2±21,3 уд/мин. У 5 (19,2%) пациентов введение АТФ в дозе 140 мкг/кг/мин в течение 2 мин не привело к снижению систолического АД на 5 мм рт.ст. и более, повышение дозы до 175 мм рт.ст. на 3-й минуте инфузии у 3-х из них (11,5%) дало желаемый результат. У 2-х пациентов для снижения АД и достижения состояния субмаксимальной гиперемии миокарда пришлось повысить дозу введения АТФ в конце 3-й минуты инфузии до 210 мкг/кг/мин. У одного обследуемого (3,8%) при введении АТФ в дозе 175 мкг/кг/мин систолическое АД в течение минуты снизилось до 80 мм рт.ст., одновременно с этим появились признаки a-v блокады 2 степени. Простое снижение темпа инфузии до прежнего уровня (140 мкг/кг/мин) через 20 с привело к повышению уровня АД до 95 мм рт.ст. и исчезновению ЭКГ признаков блокады. В/в введения эуфиллина не потребовалось. Проба была продолжена, и необходимые ЭхоКГ данные были успешно зарегистрированы. В оставшихся 25 случаях каких-либо осложнений зарегистрировано не было.

Результатом проведения фармакологических проб стала регистрация в фазе субмаксимальной гиперемии миокарда динамических объемных ЭхоКГ параметров ЛЖ для выполнения 4D пространственного спекл-трекинга. Во всех 26 случаях качество записанных объемных кинопетель оказалось приемлемым как для визуальной оценки региональной сократимости миокарда, так и для проведения автоматизированного анализа систолической деформации миокарда ЛЖ.