×
24.05.2019
219.017.605c

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(3-МЕТОКСИПРОПОКСИ)-2,3-ДИМЕТИЛПИРИДИН-N-ОКСИДА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксида из 4-хлор-2,3-диметилпиридан-N-оксида и 3-метоксипропанола, согласно которому реакцию проводят в среде 3-метоксипропанола в присутствии гидроксида щелочного металла при температуре 100-120°С. Технический результат: предлагаемый способ обеспечивает упрощение процесса за счет применения более доступного и безопасного соединения - гидроксида щелочного металла, а также значительное увеличение выхода продукта.
Реферат Свернуть Развернуть

Предлагаемое изобретение относится к способу получения промежуточного продукта для синтеза противоязвенного лекарственного препарата рабепразола, представляющего собой 2-[4(3-метоксипропокси)-3-метилсульфинилбензимидазол (1) (Энциклопедия лекарств. Издание 11. Регистр лекарственных средств России. М.: 2004, с.742 [1]).

Данный промежуточный продукт - 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксид (2) получают реакцией 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида (3) с 3-метоксипропанолом в присутствии основания.

Известен способ получения промежуточного продукта 2 реакцией 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида 3 с 3-метоксипропанолом в диметилсульфоксиде в присутствии гидрида натрия при 40°C (Европ. патент ЕР 268956, 1994; Eisai Co., Япония [2]). Способ заключается в том, что раствор 3-метоксипропанола в диметилсульфоксиде нагревают с гидридом натрия, после чего вносят 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксид, размешивают при 40°C в течение 1 часа, отгоняют диметилсульфоксид и остаток хроматографируют, выделяя продукт с выходом менее 20%. Роль гидрида натрия в описанном способе состоит в генерировании натриевой соли 3-метоксипропанола путем необратимой реакции:

Возникающий алкоксид-анион выступает в качестве нуклеофила при замещении галогена в 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксиде 3.

Недостатком описанного способа является применение опасного в обращении гидрида натрия, бурно реагирующего с водой с выделением легко воспламеняющегося газообразного водорода, а также низкий выход.

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта. Поставленная задача решается тем, что взаимодействие 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида с 3-метоксипропанолом осуществляют в присутствии гидроксида щелочного металла в среде 3-метоксипропанола при температуре 100-120°С.

В отличие от реакции с гидридом натрия взаимодействие с гидроксидом натрия или калия представляет собой обратимый равновесный процесс вследствие гидролиза соли 3-метоксипропанола выделяющейся водой:

Это приводит к снижению концентрации атакующего алкоксид-аниона. Провести реакцию в присутствии гидроксида натрия в диметилсульфоксиде не удается.

Найдено, что в качестве растворителя при реакции в присутствии гидроксида щелочного металла с успехом может служить избыток 3-метоксипропанола. При температуре ниже 100°С реакция протекает медленно и не доходит до конца, а при температуре выше 120°С - уменьшается выход.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: гидроксид натрия или калия растворяют в 3-метоксипропаноле, вносят 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксид 3 и размешивают при 100-120°С до исчезновения исходного соединения. После отделения от образовавшегося NaCl или KCl и отгонки 3-метоксипропанола получают 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксид 2. Регенерированный 3-метоксипропанол возвращают в реакцию. Для сопоставления с описанным способом [2] продукт хроматографировали на колонке с силикагелем. Выход хроматографически чистого вещества 80-85% по сравнению с 18.5% по известному способу [2].

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает существенное повышение выхода более чем в 4 раза и позволяет исключить более опасный и дорогой гидрид натрия. Гидроксиды щелочных металлов NaOH и КОН существенно дешевле гидрида натрия - в 213 и 84 раза соответственно (Алдрич 2007-2008. Каталог-справочник химических реактивов [3]).

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Смесь 29 мл (27.1 г, 0.30 моля) 3-метоксипропанола и 1.05 г (0.026 моля) NaOH нагревают при 80-85°С в токе инертного газа до образования раствора, охлаждают и при комнатной температуре добавляют 1.57 г (0.01 моля) 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида, нагревают до 100-105°C, размешивают 1.5 ч при этой температуре и затем при 115-120°C до исчезновения на хроматограмме исходного соединения. К образовавшейся суспензии добавляют воду, после растворения осадка NaCl экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают водой, сушат MgSO4, метиленхлорид удаляют, избыток 3-метоксипропанола отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получая 1.80 г 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксида, выход 85% в расчете на 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксид. Желто-коричневое масло. Спектр ЯМР1Н, δ, м.д.: 2.09 (м, 2H); 2.2 (с, 3H); 2.54 (с, 3H); 3.35 (с, 3H); 3.55 (т, 2H); 4.1 (т, 2H); 6.65 (д, 1H,); 8.16 (д, 1H), что совпадает с данными литературы [2]. Масс-спектр, m/z (Iотн (%): 211 [М]+ (100); 195 [М-O]+ (45); 122 [(M-O)-MeO(CH2)3]+ (94); 106 [(M-O)-MeO(CH2)3O]+ (40).

Пример 2

Смесь 14 мл (13.2 г, 0.146 моля) 3-метоксипропанола и 0.73 г 85%-го КОН (0.011 моля) нагревают при 70-85°C до растворения и при комнатной температуре добавляют 0.79 г (0.005 моля) 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида, нагревают при 105-110°C до исчезновения исходного соединения. К образовавшейся суспензии добавляют воду, после растворения осадка KCl экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают водой, сушат MgSO4, метиленхлорид удаляют, избыток 3-метоксипропанола отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 0.85 г (80%) соединения 2, идентичного полученному в примере 1.

Пример 3 (сравнительный)

Смесь 14 мл (13.2 г, 0.146 моля) 3-метоксипропанола и 0.52 г (0.013 моля) NaOH нагревают в токе инертного газа до образования раствора, охлаждают, при комнатной температуре добавляют 0.79 г (0.005 моля) N-оксида 3, после чего размешивают при 80-85°С. Даже через 6 часов на хроматограмме наблюдают значительное количество исходного соединения 3.

Пример 4 (по прототипу)

2 г (0.022 моль) 3-метоксипропанола растворяют в 50 мл диметилсульфоксида, в раствор добавляют 2.7 г (0.066 моль) гидрида натрия, нагревают 1 ч при 60°С, охлаждают, оставляют стоять при комнатной температуре и добавляют 3.0 г (0.019 моль) 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида. Смесь размешивают 1 ч при 40°С. По завершении реакции отгоняют диметилсульфоксид и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получая 0.76 г 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксида. Выход, таким образом, составляет 18.6% от теоретического в расчете на 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксид.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает упрощение процесса за счет применения вместо гидрида натрия более доступного и безопасного соединения - гидроксида щелочного металла, а также значительное увеличение выхода целевого продукта.

Способ получения 4-(3-метоксипропокси)-2,3-диметилпиридин-N-оксида взаимодействием 4-хлор-2,3-диметилпиридин-N-оксида с 3-метоксипропанолом в присутствии основания, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии гидроксида щелочного металла в среде 3-метоксипропанола при температуре 100-120°С.
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 63.
10.01.2013
№216.012.18e6

Способ получения субстанции l-лизин-альфа-оксидазы

Изобретениео тносится к биотехнологии и медицине, а именно к онкологи. Предложен способ получения субстанции L-лизин-альфа-оксидазы (ЛО) с использованием штамма-продуцента Trichoderma cf. aureoviride Rifai BKMF-4268D. Проводят ферментацию на содержащей источники азота, фосфата и пшеничные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471866
Дата охранного документа: 10.01.2013
10.01.2013
№216.012.1a0d

Способ оценки риска прогрессирования немелкоклеточного рака легкого после хирургического лечения

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ оценки риска прогрессирования немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у больных после хирургического лечения. Определяют количество IgG типа аутологичных антител к нативному секреторному муцину MUC1 (анти-sMUC1 AAT) в сыворотке крови у...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472161
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.01.2013
№216.012.1c66

Способ получения углеводородов топливного ряда из возобновляемого сырья

Изобретение относится к способу селективного получения углеводородов, пригодных для использования в качестве дизельного топлива, заключающийся в декарбонилировании/декарбоксилировании смеси карбоновых кислот С-С (насыщенных и ненасыщенных) в растворителе в атмосфере водорода в присутствии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472764
Дата охранного документа: 20.01.2013
20.01.2013
№216.012.1da5

Способ прогнозирования послеоперационных осложнений у больных с опухолевым поражением легкого

Изобретение относится к области медицины. Способ состоит в том, что за 7-10 дней до операции проводят иммунологический анализ образцов крови, определяют общее количество лейкоцитов и относительное количество лимфоцитов в периферической крови. Дальнейший выбор параметров дополнительного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473083
Дата охранного документа: 20.01.2013
27.01.2013
№216.012.2007

Способ выявления мутаций brca1 5382insc и снек2 1100delc

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к способу выявления мутаций BRCA1 5382insC и CHEK2 1100delC в геномной ДНК. Предложенное изобретение может быть использовано для определения частот встречаемости мутаций в популяции при анализе масштабных выборок ДНК. Способ включает...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473700
Дата охранного документа: 27.01.2013
10.02.2013
№216.012.22d9

Способ лечения метастазов печени

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения метастазов печени. Для этого в печеночную артерию вводят гидрофобную суспензию Терафтала, содержащую рентгеноконтрастное вещество. Осуществляют рентгеноконтроль в процессе введения. Далее перорально...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002474423
Дата охранного документа: 10.02.2013
27.02.2013
№216.012.29c3

Фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии

Изобретение относится к четвертичным аммониевым солям мезо-тетра[1- (4'-бромбутил)-3-пиридил]бактериохлорина общей формулы где , . Эти соединения обладают высокой фотоиндуцированной активностью и могут применяться для фотодинамической терапии злокачественных новообразований в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476218
Дата охранного документа: 27.02.2013
20.04.2013
№216.012.36d0

Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии

Описывается новый мезо-тетра[1-(4'-бромбутил)-3-пиридил]бактериохлорин тетрабромид формулы
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479585
Дата охранного документа: 20.04.2013
20.04.2013
№216.012.36d1

Способ получения безметальных тетраазахлоринов

Описывается новый способ получения безметальных тетраазахлоринов общей формулы R=R=R=R=H, Br, Cl; R=R=R=H, R=NO, PhSO, PhS; R=R=R=H, R=NO, PhSO, t-Bu; R=R=H, R=R=PhS, путем осуществления смешанной конденсации тетраметилсукцинонитрила (ТМСН) с соответствующими 1,2-динитрилами ненасыщенных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479586
Дата охранного документа: 20.04.2013
27.04.2013
№216.012.38f6

Способ обнаружения атеросклеротических бляшек с измененной метаболической активностью

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для обнаружения атеросклеротических бляшек с измененной метаболической активностью. Для этого вводят 5-аминолевулиновую кислоту. Затем измеряют спектры флюоресценции при возбуждении в диапазоне длин волн 390-650 нм. Определяют участки с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480143
Дата охранного документа: 27.04.2013
Показаны записи 1-3 из 3.
27.08.2014
№216.012.ed7d

Способ получения тетрабромфталевого ангидрида

Изобретение относится к способу получения тетрабромфталевого ангидрида бромированием фталевого ангидрида молекулярным бромом в среде концентрированной неорганической кислоты в присутствии окислителя при нагревании, причем с целью упрощения процесса в качестве неорганической кислоты и окислителя...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526616
Дата охранного документа: 27.08.2014
10.11.2015
№216.013.8c6c

Способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты. Предлагаемый способ включает следующие стадии: каталитическое восстановление исходного соединения водородом под...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002567555
Дата охранного документа: 10.11.2015
17.08.2018
№218.016.7cbd

Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона

Изобретение относится к фармацевтической химии, а именно к способу получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (фенотропила). Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (фенотропила) заключается в том, что щелочную соль 4-фенил-2-пирролидона алкилируют в толуоле...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002663899
Дата охранного документа: 13.08.2018
+ добавить свой РИД