ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДИНЦИКЛОГЕКСАН-1, 4-ДИАМИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ
Вид РИД
Изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным производным 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, способам их получения, лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению замещенных производных 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина для получения лекарственных средств.
Гептадекапептид ноцицептин является эндогенным лигандом ORL1-рецептора (от англ. "opioid receptor like receptor", подобный опиоидному рецептору рецептор) (Meunier и др., Nature 377, 1995, с. 532-535), который принадлежит к семейству опиоидных рецепторов и который можно обнаружить во многих отделах головного мозга и спинного мозга (Mollereau и др., FEBS Letters, 341, 1994, с.33-38; Darland и др., Trends in Neurosciences, 21, 1998, с.215-221). Этот пептид отличается высокой аффинностью со значением Кd-показателя, равным 56 пМ (Ardati и др., Mol. Pharmacol. 51, с. 816-824), и высокой избирательностью в отношении ORL1-рецептора. ORL1-рецептор гомологичен опиоидным μ-, κ- и δ-рецепторам, а аминокислотная последовательность пептида - ноцицептина - обладает высоким сходством с аминокислотными последовательностями известных пептидов - опиоидов. Индуцируемая ноцицептином активация такого рецептора приводит через связь с Gi/o-протеинами к ингибированию аденилатциклазы (Meunier и др., Nature 377, 1995, с. 532-535). На клеточном уровне также имеются функциональные сходства между опиоидными μ-, κ- и δ-рецепторами и ORL1-рецептором касательно активации калиевого канала (Matthes и др., Mol. Pharmacol. 50, 1996, с.447-450; Vaugham и др., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, с.1609-1611) и ингибирования кальциевых каналов L-, N- и P/Q-типа (Conner и др., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, с.205-207; Knoflach и др., J. Neuroscience 16, 1996, с.6657-6664).
В различных экспериментах на животных пептид ноцицептин проявляет после его введения в межжелудочковую область головного мозга проноцицептивную и гипералгезивную активность (Reinscheid и др., Science 270, 1995, с.792-794; Hara и др., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, с.401-408). Подобный эффект можно объяснить ингибированием индуцированной стрессом анальгезии (Mogil и др., Neurosci. Letters 214, 1996, с. 131-134, а также Neuroscience 75, 1996, с.333-337). В этом отношении удалось также выявить анксиолитическую активность ноцицептина (Jenck и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, с.14854-14858).
С другой стороны, результаты различных экспериментов на животных свидетельствуют о том, что ноцицептин, прежде всего после его подоболочечного введения, проявляет также антиноцицептивное действие. Ноцицептин ингибирует активность стимулированных каинатом или глутаматом нейронов ганглия заднего спинномозгового корешка (Shu и др., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) или стимулированных глутаматом нейронов спинного мозга (Faber и др., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, с.189-190), а также проявляет антиноцицептивное действие в опыте на мышах с отдергиванием хвоста (King и др., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), в опыте с моделированием сгибательного рефлекса на крысах (Xu и др., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) и в опыте с формалином на крысах (Yamamoto и др., Neuroscience, 81, 1997, c.249-254). При моделировании невропатических болей также удалось выявить антиноцицептивное действие ноцицептина (Yamamoto и Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), которое представляет особый интерес постольку, поскольку эффективность ноцицептина повышается после аксотомии спинномозговых нервов. В этом состоит отличие от классических опиоидов, эффективность которых при тех же условиях уменьшается (Abdulla и Smith, J. Neurosci, 18, 1998, c.9685-9694).
ORL1-рецептор участвует, кроме того, и в регуляции других физиологических и патофизиологических процессов. К таковым среди прочего относятся обучаемость и формирование памяти (Sandin и др., Eur. J. Newosci., 9, 1997, с. 194-197; Manabe и др., Nature, 394, 1997, c.577-581), слуховое восприятие (Nishi и др., ЕМВО J., 16, 1997, c.1858-1864), усвоение пищи (Pomonis и др., NeuroReport, 8, 1996, c.369-371), регуляция кровяного давления (Gumusel и др., Life Sci, 60, 1997, c.141-145; Campion и Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, c.309-312), эпилепсия (Gutierrez и др., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, т. 24, Материалы 28-й ежегодной конференции, Лос-Анджелес, 7-12 ноября 1998) и диурез (Kapista и др., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). В статье Calo и др. (Br. J. Pharmacol, 129, 2000, cc.1261-1283) приводится обзорная информация о симптомах или биологических процессах, при которых ORL1-рецептор играет или с высокой вероятностью мог бы играть определенную роль. При этом называются, в частности, аналгезия, стимуляция и регуляция усвоения пищи, влияние на μ-агонисты, такие как морфин, лечение абстиненции, снижение потенциала морфина как вызывающего привыкание вещества, анксиолиз, модуляция двигательной активности, нарушения памяти, эпилепсия, модуляция выброса нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата, серотонина и допамина, и тем самым нейродегенеративные заболевания, влияние на сердечно-сосудистую систему, провоцирование эрекции, диурез, антинатрийурез, баланс электролитов, артериальное давление, различные типы водянки, перистальтика кишечника (диарея), расслабляющее действие на дыхательные пути, рефлекс мочеиспускания (недержание мочи). В указанной статье обсуждается далее применение агонистов и антагонистов в качестве средств, подавляющих аппетит, анальгетиков (в том числе и при совместном введении с опиоидами) или ноотропных средств.
В соответствии с этим соединения, которые связываются с ORL1-рецептором и активируют либо ингибируют его, обладают самыми разнообразными возможностями их применения.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить соединения, которые позволяли бы воздействовать на систему ноцицептин/ORL1-рецептор и тем самым были бы пригодны для применения в качестве или в составе лекарственных средств, предназначенных прежде всего для лечения различных заболеваний, которые согласно уровню техники так или иначе связаны с этой системой, соответственно для применения при указанных в описанном выше уровне техники показаниях.
В соответствии с этим объектом настоящего изобретения являются замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина общей формулы I
в которой R1 и R2 независимо друг от друга обозначают Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через С1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или
остатки R1 и R2 совместно образуют кольцо и обозначают СН2СН2ОСН2СН2, CH2CH2NR6CH2CH2 или (СН2)3-6, где
R6 обозначает Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через C1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R3 обозначает Н, С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, С3-8циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, присоединенный через С1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, SH, ОН, F, Cl, I, Br, CN, NO2, OR26, NR27R28, где
R26 обозначает С1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, С3-8циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, OCF3, OCHF2, OCH2F, ОСН3, ОС2Н5, ОС3Н7, ОС4Н9, SH и/или ОН, или присоединенный через насыщенный либо ненасыщенный C1-3алкил арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, OCF3, OCHF2, OCH2F, ОСН3, ОС2Н5, ОС3Н7, ОС4Н9, SH и/или ОН,
R27 и R28 независимо друг от друга обозначают Н, С1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, С3-8циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, NO2, CF3, CHF2, СН3F, СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, OCF3, OCHF2, OCH2F, ОСН3, ОС2Н5, ОС3Н7, ОС4Н9, SH и/или ОН, или присоединенный через насыщенный либо ненасыщенный С1-3алкил арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, OCF3, OCHF2, OCH2F, ОСН3, ОС2Н5, ОС3Н7, ОС4Н9, SH и/или ОН, или
остатки R27 и R28 совместно обозначают СН2СН2ОСН2СН2,
CH2CH2NR29CH2CH2 или (СН2)3-6, где
R29 обозначает Н, С1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, С3-8циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, OCF3, OCHF2, OCH2F, ОСН3, ОС2Н5, ОС3Н7, ОС4Н9, SH и/или ОН, или присоединенный через насыщенный либо ненасыщенный C1-3алкил арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, СН3, С2Н5, С3Н7, С4Н9, OCF3, OCHF2, OCH2F, ОСН3, ОС2Н5, ОС3Н7, ОС4Н9, SH и/или ОН,
R4 обозначает Н, С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 или S(O2)R9, где
X обозначает О или S,
R7 обозначает Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, или присоединенный через насыщенную либо ненасыщенную, разветвленную либо неразветвленную, замещенную либо незамещенную С1-4алкильную группу арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным,
R8 обозначает Н или С1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, или
остатки R7 и R8 совместно образуют кольцо и обозначают
СН2СН2OCH2СН2, CH2CH2NR10CH2CH2 или (CH2)3-6, где
R10 обозначает Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через С1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R9 обозначает С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, или присоединенный через насыщенную либо ненасыщенную, разветвленную либо неразветвленную, замещенную либо незамещенную С1-4алкильную группу арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным,
R5 обозначает С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 или -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, где
Y обозначает О, S или Н2,
R11 обозначает Н, С1-7алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, или С(O)O-С1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, и
R12 обозначает Н или С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, или
R4 и R5 совместно образуют гетероцикл с 3-8 атомами в кольце, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным и который необязательно может быть сконденсирован с другими кольцами,
необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.
Все эти предлагаемые в изобретении соединения, соответственно группы соединений проявляют исключительно высокую степень связывания с ORL1-рецептором.
В контексте настоящего изобретения под алкильными, соответственно циклоалкильными остатками подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными. При этом С1-2алкил представляет собой C1- или С2-алкил, С1-3алкил представляет собой C1-, C2- или С3-алкил, С1-4алкил представляет собой C1-, С2-, С3- или С4-алкил, С1-5алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, C4- или С5-алкил, С1-6алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, C4-, C5- или С6-алкил, С1-7алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, C5-, С6- или С7-алкил, С1-8алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, C5-, С6-, C7- или C8-алкил, С1-10алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, C5-, С6-, С7-, C8,- C9- или С10-алкил, а С1-18алкил представляет собой C1-, С2-, С3-, С4-, C5; С6-, С7-, C8,- C9-, С10-, С11-, Ci2-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- или C18-алкил. Помимо этого С3-4циклоалкил представляет собой С3- или С4-циклоалкил, С3-5циклоалкил представляет собой С3-, С4- или С5-циклоалкил, С3-6циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5- или С6-циклоалкил, С3-7циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6- или C7-циклоалкил, С3-8циклоалкил представляет собой С3-, С4-, C5-, С6-, C7- или C8-циклоалкил, С4-5циклоалкил представляет собой C4- или С5-циклоалкил, С4-6циклоалкил представляет собой С4-, C5- или С6-циклоалкил, С4-7циклоалкил представляет собой C4-, C5-, С6- или С7-циклоалкил, С5-6циклоалкил представляет собой C5- или С6-циклоалкил, а С5-7циклоалкил представляет собой С5-, С6- или С7-циклоалкил. Под понятием "циклоалкил" подразумеваются также насыщенные циклоалкильные группы, в которых один или два атома углерода заменены на гетероатом (S, N или О). Однако в понятие "циклоалкил" прежде всего включены также одно- либо многократно, предпочтительно однократно, ненасыщенные циклоалкильные группы без гетероатома в кольце, если циклоалкил не является ароматической системой. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил, CHF2, CF3 или СН2ОН и пиразолинон, оксопиразолинон, [1,4]диоксан или диоксолан.
При этом в контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(ов) водорода атомом F, Cl, Br, I, группой NH2, SH или ОН, при этом под понятием "многозамещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их многократного замещения имеется в виду многократное замещение и по различным, и по одним и тем же атомам идентичными либо различными заместителями, например трехкратное замещение по одному и тому же С-атому, как в случае CF3, либо по находящимся в различных положениях атомам, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен ОС1-3алкилом или С1-3алкилом (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, группой CF3, метоксигруппой или этоксигруппой.
Под остатком "(СН2)3-6" подразумеваются группы -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- и СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, под остатком "(CH2)1-4" подразумеваются группы -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-СН2-, под остатком "(СН2)4-5" подразумеваются группы -СН2-СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- и т.д.
Под арильным остатком подразумеваются циклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в том числе и только в одном из колец. В качестве примера при этом можно назвать фенильные, нафтильные, флуорантенильные, флуоренильные, тетралинильные или инданильные, прежде всего 9Н-флуоренильные или антраценильные остатки, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными.
Под гетероарильным остатком подразумеваются гетероциклические системы по меньшей мере с одним ненасыщенным кольцом, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- либо многозамещенными. В качестве примера относящихся к группе гетероарилов остатков при этом можно назвать фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.
Под термином "замещенный", используемым в отношении арила и гетероарила, имеется в виду замещение арила или гетероарила группой R22, группой OR22, галогеном, предпочтительно F и/или Cl, группой CF3, группой CN, группой NO2, группой NR23R24, С1-6алкилом (насыщенным), С1-6алкоксигруппой, С3-8циклоалкоксигруппой, С3-8циклоалкилом или С2-6алкиленом.
При этом остаток R22 представляет собой Н, С1-10алкильный, предпочтительно С1-6алкильный, арильный либо гетероарильный или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С1-3алкил либо через С1-3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем такие арильные и гетероарильные остатки сами не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, остатки R23 и R24 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой Н, С1-10алкильный, предпочтительно С1-6алкильный, арильный, гетероарильный или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С1-3алкил либо через C1-3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем такие арильные и гетероарильные остатки сами не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, или остатки R23 и R24 совместно представляют собой СН2СН2OCH2СН2, CH2CH2NR25CH2CH2 или (СН2)3-6 и остаток R25 представляет собой Н, C1-С10алкильный, предпочтительно C1-С6алкильный, арильный либо гетероарильный остаток или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С1-3алкил либо через C1-С3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем такие арильные и гетероарильные остатки сами не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами.
Под понятием "соль" подразумевается каждая из форм предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой он принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворе. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. При этом под понятием "соль" имеются в виду в первую очередь (что соответствует также предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения) физиологически совместимые соли, прежде всего физиологически совместимые соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые соли с анионами или кислотами или же образованная с физиологически совместимой кислотой либо с физиологически совместимым катионом соль.
Под понятием "физиологически совместимая соль с анионами или кислотами" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего изобретения относятся прежде всего образованная с физиологически совместимой кислотой соль, а именно соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей определенных кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.
Под понятием "образованная с физиологически совместимой кислотой соль" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительным при этом является гидрохлорид. В качестве примера физиологически совместимых кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-он (сахариновую кислоту), монометилсебациновую кислоту, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, 2-, 3- либо 4-аминобензойную кислоту, 2,4,6-триметилбензойную кислоту, α-липоевую кислоту, ацетилглицин, ацетилсалициловую кислоту, гиппуровую кислоту и/или аспарагиновую кислоту.
Под понятием "физиологически совместимая соль с катионами или основаниями" в контексте настоящего изобретения имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH+ 4, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.
Под понятием "образованная с физиологически совместимым катионом соль" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли по меньшей мере одного из соответствующих соединений в качестве аниона по меньшей мере с одним неорганическим катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH4 +, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.
В одном из вариантов осуществления изобретения предпочтительны те замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, в которых согласно структурной формуле I
R1 и R2 независимо друг от друга обозначают Н или С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, или
остатки R1 и R2 совместно образуют кольцо и обозначают СН2СН2ОСН2СН2, СН2СН2NR6CH2СН2 или (СН2)3-6, где
R6 обозначает Н или С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, предпочтительно
R1 и R2 независимо друг от друга обозначают Н или С1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, или
остатки R1 и R2 совместно образуют кольцо и обозначают (СН2)4-5, прежде всего R1 и R2 независимо друг от друга обозначают метил или этил или
остатки R1 и R2 совместно образуют кольцо и обозначают (СН2)5.
В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения предпочтительны те замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, в которых согласно структурной формуле I
R3 обозначает Н, С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, С3-8циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, присоединенный через С1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, SH, ОН, F, Cl, I, Br, CN, NO2, NH2 или OR26, где
R26 обозначает C1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, предпочтительно
R3 обозначает Н, С1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, SH, ОН, F, Cl, I, Br, CN, NO2, NH2 или OR26, где
R26 обозначает C1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, прежде всего
R3 обозначает Н.
В другом варианте осуществления изобретения предпочтительны те замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, в которых согласно структурной формуле I
R4 обозначает Н, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 или S(O2)R9, где
X обозначает О или S, предпочтительно
R4 обозначает Н, C(X)R7, C(X)NR7R8 или C(X)OR9, где
Х обозначает О, прежде всего
R4 обозначает Н или C(O)R7, где
R7 предпочтительно обозначает Н или С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, предпочтительно обозначает Н или С1-3алкил, который является насыщенным, незамещенным, разветвленным либо неразветвленным, прежде всего обозначает СН3.
В следующем варианте осуществления изобретения предпочтительны те замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, в которых согласно структурной формуле I
R4 и R5 совместно образуют гетероцикл с 3-8 атомами в кольце, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, предпочтительно с 5-7 атомами в кольце, из которых наряду с обязательным атомом N в кольце присутствуют 0-1 других гетероатомов, выбранных из N, S и О,
при этом образованный совместно остатками R4 и R5 гетероцикл необязательно может быть сконденсирован с другими кольцами, предпочтительно с ароматическими и/или гетероароматическими кольцами, причем последние в свою очередь могут быть сконденсированы с другими ароматическими и/или гетероароматическими кольцами, прежде всего образованный совместно остатками R4 и R5 гетероцикл сконденсирован с одним или двумя другими кольцами, предпочтительно образованный совместно остатками R4 и R5 гетероцикл сконденсирован с двумя другими кольцами таким образом, что R4 и R5 совместно образуют фрагмент .
В соответствии со следующем вариантом осуществления изобретения предпочтительны те замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, в которых согласно структурной формуле I R4 обозначает Н или С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, предпочтительно обозначает Н или С1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, прежде всего обозначает Н или C1-3алкил, который является насыщенным, неразветвленным и незамещенным.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения предпочтительны те замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, в которых согласно структурной формуле I
R5 обозначает С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, предпочтительно
R5 обозначает циклобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1,2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, диоксоланил, адамантил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно- или многозамещенным, прежде всего
R5 обозначает циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил либо пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- или многозамещенным.
В соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения предпочтительны те замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, в которых согласно структурной формуле I
R5 обозначает -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -С(Y)-СН2-СН2R12 или -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, где
Y обозначает O, S или Н2, предпочтительно
R5 обозначает -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 или -C(Y)-CH2-CH2R12, где
Y обозначает О или S, прежде всего
R5 обозначает -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 или -C(Y)-CH2R12, где Y обозначает О.
В этом варианте наиболее предпочтительны соединения, в которых
R11 обозначает Н, С1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, или С(O)O-С1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, предпочтительно обозначает Н, С1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, или С(O)O-С1-2алкил, который является насыщенным, неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, прежде всего обозначает Н, СН3, С2Н5 или С(O)O-СН3,
и/или равным образом наиболее предпочтительны соединения, в которых
R12 обозначает С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, предпочтительно
R12 обозначает циклобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1,2-дигидроаценафтенил, пиридинил, фуранил, бензофуранил, пиразолинонил, оксопиразолинонил, диоксоланил, адамантил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным или одно- или многозамещенным, прежде всего
R12 обозначает циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, тиофенил, фурил, пиридил, пирролил, пиразинил либо пиримидил, каждый из которых является незамещенным или одно- или многозамещенным.
Наиболее предпочтительными предлагаемыми в изобретении замещенными производными 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина являются далее прежде всего соединения, выбранные из группы, включающей
дигидрохлорид N-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексил)-N-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]ацетамида, неполярный диастереоизомер,
тригидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереоизомер,
тригидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереоизомер,
тригидрохлорид метилового эфира (S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты, неполярный диастереоизомер,
тригидрохлорид метилового эфира (S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты, полярный диастереоизомер,
дигидрохлорид (S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты, неполярный диастереоизомер, необязательно также в виде их рацематов, указанных или иных чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, и необязательно также в виде кислот или оснований либо в виде иных солей, прежде всего физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.
Предлагаемые в изобретении соединения являются токсикологически безвредными и поэтому пригодны для применения в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственных средствах.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в нем замещенное производное 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, необязательно в виде его рацемата, чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, а также необязательно содержащие приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества и/или необязательно другие действующие вещества, такие как опиоид, предпочтительно сильнодействующий опиоид, прежде всего морфин, либо анестетик, предпочтительно гексобарбитал или галотан.
Предлагаемые в изобретении лекарственные средства помимо по меньшей мере одного замещенного производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина необязательно содержат приемлемые добавки и/или вспомогательные вещества, в том числе носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие, и их можно применять в качестве жидких лекарственных форм в виде растворов для инъекций, капель или микстур, а также в качестве полутвердых лекарственных форм в виде гранулятов, таблеток, пилюль, бляшек, капсул, пластырей или аэрозолей. Выбор вспомогательных и иных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для орального, перорального, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, трансбуккального, ректального или местного применения, например для нанесения на кожу, на слизистые оболочки или введения в глаза. Для орального применения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина в депо-форме, в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении замещенных производных 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина. В принципе в состав предлагаемых в изобретении лекарственных средств можно включать и иные, известные специалистам действующие вещества.
Назначаемое пациенту количество действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении замещенное производное 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина вводят в организм в дозе, составляющей от 0,005 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг веса тела.
В состав предлагаемых в изобретении лекарственных средств во всех их описанных выше формах наиболее предпочтительно помимо по меньшей мере одного замещенного производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина включать также опиоид, предпочтительно сильнодействующий опиоид, прежде всего морфин, либо анестетик, предпочтительно гексобарбитал или галотан.
В одном из предпочтительных вариантов содержащееся в лекарственном средстве замещенное производное 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина по изобретению представлено в виде чистого диастереомера и/или энантиомера, в виде рацемата или в виде неэквимолярной либо эквимолярной смеси диастереомеров и/или энантиомеров.
Как уже указывалось выше при описании уровня техники, ORL1-рецептор был идентифицирован прежде всего при проявлении болевых ощущений. Поэтому предлагаемые в изобретении замещенные производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина могут использоваться для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, прежде всего острой, невропатической или хронической боли.
В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является применение предлагаемых в нем замещенных производных 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, прежде всего острой, невропатической или хронической боли.
Как уже указывалось во вводной части описания, ORL1-рецептор наряду с функцией, которую он выполняет при проявлении болевых ощущений, играет также определенную роль во многих других физиологических процессах, имеющих важное значение прежде всего с медицинской точки зрения, в соответствии с чем еще одним объектом изобретения является применение предлагаемых в нем замещенных производных 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний страха, стресса и связанных с ним синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих нарушений познавательной способности (когнитивных дисфункций), нарушений обучаемости и памяти (в качестве ноотропного средства), абстиненции (синдрома отмены), злоупотребления алкоголем и/или наркотиками и/или медикаментами и/или алкогольной и/или наркотической и/или медикаментозной зависимости, половых расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотензии, гипертензии, ощущения шума в ушах, зуда, мигрени, тугоухости, недостаточной перистальтики кишечника, нарушений усвояемости пищи, анорексии, ожирения, нарушений локомоторных функций, диареи, кахексии, недержания мочи, соответственно в качестве миорелаксанта, противосудорожного средства или анестетика, соответственно для совместного введения в организм при лечении опиодным анальгетиком или анестетиком, для диуреза или антинатрийуреза и/или анксиолиза.
При этом в одном из вариантов рассмотренного выше применения может оказаться предпочтительным использовать замещенное производное 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина в виде чистого диастереомера и/или энантиомера, в виде рацемата или в виде неэквимолярной либо эквимолярной смеси диастереомеров и/или энантиомеров.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения, прежде всего при наличии симптомов одного из описанных выше заболеваний или болезненных состояний, млекопитающего или человека, которое, соответственно который, нуждается в лечении болей, прежде всего хронических болей, заключающийся во введении в организм предлагаемого в изобретении замещенного производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина в терапевтически эффективной дозе или предлагаемого в изобретении лекарственного средства.
Следующим объектом изобретения является способ получения предлагаемых в нем замещенных производных 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, более подробно рассмотренный в последующем описании и примерах.
Для получения предлагаемого в изобретении замещенного производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина формулы I, в которой R3 обозначает Н, наиболее целесообразно использовать называемый в последующем описании основным способом А способ, в соответствии с которым
а) защищенный группами S1 и S2 циклогексан-1,4-дион формулы II подвергают в присутствии соединения формулы HNR01R02 взаимодействию с цианидом, предпочтительно цианидом калия, с получением защищенного N-замещенного производного 1-амино-4-оксоциклогексанкарбонитрила формулы III
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
б) аминонитрил формулы III объединяют с циклопентадиенилциклоокта-1,5-диен-кобальтом(I) [cpCo(cod)] и облучают в атмосфере ацетилена с образованием соединения формулы IVa
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
в) в соединении формулы IVa отщепляют защитные группы S1 и S2 с образованием 4-замещенного производного 4-аминоциклогексанона формулы IV
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
г) 4-замещенное производное 4-аминоциклогексанона формулы IVa подвергают гидроаминированию соединением формулы HNR04R05 с образованием производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина формулы V
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование до образования соединения формулы I, при этом
R1, R2, R4 и R5 имеют указанные для предлагаемых в изобретении соединений формулы I значения, а
R01 и R02 независимо друг от друга обозначают Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через С1-3алкилен арил,
С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или
остатки R01 и R02 совместно образуют кольцо и обозначают СН2СН2ОСН2СН2, CH2CH2NR06CH2CH2 или (СН2)3-6, где
R06 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через С1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R04 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R05 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 или -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, где
Y обозначает Н2,
R11 обозначает Н или С1-7алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, а
R12 обозначает Н или С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, или
R04 и R05 совместно образуют гетероцикл с 3-8 атомами в кольце, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, и
S1 и S2 независимо друг от друга представляют собой защитные группы или совместно представляют собой защитную группу, предпочтительно моноацеталь.
Для получения предлагаемого в изобретении замещенного производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина формулы I, в которой R3 обозначает Н, наиболее целесообразно использовать также называемый в последующем описании альтернативным способом А способ, в соответствии с которым
а) защищенный группами S1 и S2 циклогексан-1,4-дион формулы II подвергают гидроаминированию соединением формулы HNR04R05 с образованием производного 4-аминоциклогексанона формулы VI
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R04 и/или R05 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R04 и/или R05 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
б) производное 4-аминоциклогексанона формулы VI подвергают в присутствии соединения формулы R01R02 взаимодействию с цианидом, предпочтительно цианидом калия, с получением производного циклогексаноннитрила формулы VII
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
в) производное циклогексаноннитрила формулы VII объединяют с циклопентадиенилциклоокта-1,5-диен-кобальтом(I) [cpCo(cod)] и облучают в атмосфере ацетилена с образованием производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина формулы V
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование до образования соединения формулы I, при этом
R1, R2, R4 и R5 имеют указанные для предлагаемых в изобретении соединений формулы I значения, а
R01 и R02 независимо друг от друга обозначают Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через С1-3алкилен арил,
С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или
остатки R01 и R02 совместно образуют кольцо и обозначают СН2СН2ОСН2СН2, CH2CH2NR06CH2CH2 или (СН2)3-6, где
R06 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через С1-3алкилен арил,
С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R04 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R05 обозначает защищенный защитной группой Н или С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 или -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, где
Y обозначает Н2,
R11 обозначает Н или С1-7алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, а
R12 обозначает Н или С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, или
R04 и R05 совместно образуют гетероцикл с 3-8 атомами в кольце, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, и
S1 и S2 независимо друг от друга представляют собой защитные группы или совместно представляют собой защитную группу, предпочтительно моноацеталь.
В обоих описанных выше способах А защитные группы у атома Н, значения которого имеют R01, R02, R04, R05 и/или R06, предпочтительно выбирать из алкила, бензила и карбаматов, например FMOC, Z и Boc.
Помимо этого в основном способе А гидроаминирование на стадии г) предпочтительно проводить в присутствии формиата аммония, ацетата аммония или NaCNBH3.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления основного способа А, кроме того, вместо гидроаминирования соединением формулы HNR04R05 на стадии г) соединение формулы IV можно подвергать взаимодействию с гидроксиламином и после образования оксима восстанавливать.
При осуществлении основного способа А облучение на стадии б) целесообразно проводить в течение 5-7 ч и/или при комнатной температуре и/или в насыщенной атмосфере ацетилена и/или в атмосфере защитного газа.
При осуществлении альтернативного способа А облучение на стадии б) целесообразно проводить в течение 5-7 ч и/или при комнатной температуре и/или в насыщенной атмосфере ацетилена и/или в атмосфере защитного газа.
Для получения одного из предлагаемых в изобретении замещенных производных 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина можно также использовать называемый в последующем описании основным способом Б способ, в соответствии с которым
а) защищенный группами S1 и S2 циклогексан-1,4-дион формулы II подвергают в присутствии соединения формулы HNR01R02 взаимодействию с цианидом, предпочтительно цианидом калия, с получением защищенного N-замещенного производного 1-амино-4-оксоциклогексанкарбонитрила формулы III
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
б) аминонитрил формулы III подвергают взаимодействию с металлоорганическими реагентами, предпочтительно реактивом Гриньяра или литийорганическими реагентами, формулы металл-2-пиридин-R3 с образованием соединения формулы IVa
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
в) в соединении формулы IVa отщепляют защитные группы S1 и S2 с образованием 4-замещенного производного 4-аминоциклогексанона формулы IV
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
г) 4-замещенное производное 4-аминоциклогексанона формулы IVa подвергают гидроаминированию соединением формулы HNR04R05 с образованием производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина формулы V
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование до образования соединения формулы I, при этом
R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные для предлагаемых в изобретении соединений формулы I значения, а
R01 и R02 независимо друг от друга обозначают Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через С1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или
остатки R01 и R02 совместно образуют кольцо и обозначают СН2СН2ОСН2СН2, CH2CH2NR06CH2CH2 или (CH2)3-6, где
R06 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через С1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R04 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R05 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, -CHR11R12, -CHR11-СН2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 или -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, где
Y обозначает Н2,
R11 обозначает Н или С1-7алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, а
R12 обозначает Н или С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, или
R04 и R05 совместно образуют гетероцикл с 3-8 атомами в кольце, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, и
S1 и S2 независимо друг от друга представляют собой защитные группы или совместно представляют собой защитную группу, предпочтительно моноацеталь.
При этом под алкилированием подразумевается также гидроаминирование, поскольку оно приводит к получению того же результата.
Еще одним предпочтительным объектом изобретения является называемый в последующем описании альтернативным способом Б способ получения предлагаемого в изобретении замещенного производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, в соответствии с которым
а) защищенный группами S1 и S2 циклогексан-1,4-дион формулы II подвергают гидроаминированию соединением формулы HNR04R05 с образованием производного 4-аминоциклогексанона формулы VI
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R04 и/или R05 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R04 и/или R05 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
б) производное 4-аминоциклогексанона формулы VI подвергают в присутствии соединения формулы HNR01R02 взаимодействию с цианидом, предпочтительно цианидом калия, с получением производного циклогексаноннитрила формулы VII
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование,
в) производное циклогексаноннитрила формулы VII подвергают взаимодействию с металлоорганическими реагентами, предпочтительно с реактивом Гриньяра или литийорганическими реагентами, формулы металл-2-пиридин-R3 и затем отщепляют защитные группы S1 и S2 с образованием производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина формулы V
после чего при необходимости в любой последовательности и при необходимости неоднократно проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают защищенный защитной группой Н, по меньшей мере однократно отщепляют защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование и/или в случае соединений, в которых R01 и/или R02 и/или R04 и/или R05 и/или R06 обозначают Н, по меньшей мере однократно вводят защитную группу и при необходимости проводят ацилирование, алкилирование или сульфирование до образования соединения формулы I, при этом
R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные для предлагаемых в изобретении соединений формулы I значения, а
R01 и R02 независимо друг от друга обозначают Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через С1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или
остатки R01 и R02 совместно образуют кольцо и обозначают СН2СН2ОСН2СН2, CH2CH2NR06CH2CH2 или (CH2)3-6, где
R06 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил либо С3-8циклоалкил, каждый из которых является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным, или присоединенный через C1-3алкилен арил, С3-8циклоалкил либо гетероарил, каждый из которых является одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R04 обозначает Н, защищенный защитной группой Н или С1-8алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным,
R05 обозначает защищенный защитной группой Н или С3-8пиклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 или -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, где
Y обозначает Н2,
R11 обозначает Н или С1-7алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, а
R12 обозначает Н или С3-8циклоалкил, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, или
R04 и R05 совместно образуют гетероцикл с 3-8 атомами в кольце, который является насыщенным либо ненасыщенным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, и
S1 и S2 независимо друг от друга представляют собой защитные группы или совместно представляют собой защитную группу, предпочтительно моноацеталь.
В обоих описанных выше способах Б защитные группы у атома Н, значения которого имеют R01, R02, R04, R05 и/или R06, предпочтительно выбирать из алкила, бензила и карбаматов, например FMOC, Z и Boc.
Помимо этого в основном способе Б гидроаминирование на стадии г) предпочтительно проводить в присутствии формиата аммония, ацетата аммония или NaCNBH3.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления основного способа Б, кроме того, вместо гидроаминирования соединением формулы HNR04R04 на стадии г) соединение формулы IV можно подвергать взаимодействию с гидроксиламином и после образования оксима восстанавливать.
Равным образом при осуществлении альтернативного способа Б на стадии б) целесообразно использовать соединение формулы HNR01R02, в которой остаток R01 обозначает Н, при взаимодействии с цианидом использовать ТМС-CN и затем при необходимости вводить защитную группу для остатка R01.
Ниже изобретение дополнительно поясняется на примерах, не ограничивающих его объем.
Примеры
Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения настоящего изобретения, не ограничивая, однако, его объем.
Выход соединений, получаемых в приведенных ниже примерах, не оптимизирован.
Все температуры указаны в виде нескорректированных значений.
Понятием "простой эфир" ниже обозначается диэтиловый эфир, сокращением "ЭА" обозначается этилацетат, а сокращением "ДХМ" обозначается дихлорметан. Понятием "эквиваленты" обозначаются эквивалентные количества веществ, сокращением "tпл" обозначается температура плавления, соответственно интервал температур плавления, сокращением "КТ" обозначается комнатная температура, сокращением "об.%" обозначаются объемные проценты, сокращением "мас.%" обозначаются массовые проценты, а сокращением "М" обозначается концентрация в молях/л.
В качестве неподвижной фазы при колоночной хроматографии использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы Е. Merck, Дармштадт.
При анализе тонкослойной хроматографией (ТСХ) использовали готовые пластины для ТСХ высокого разрешения (ТСХВР) типа силикагель 60 F 254 фирмы Е. Merck, Дармштадт.
Соотношения между количествами растворителей, смеси которых использовали при хроматографических анализах, во всех случаях указаны в объемных соотношениях (об./об.).
Пример 1: дигидрохлорид N-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексил)-N-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]ацетамида, неполярный диастереомер
200 г 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она смешивали с 200 мл метанола, 1680 мл водного раствора диметиламина (40 мас.%), 303 г гидрохлорида диметиламина и 200 г цианида калия и перемешивали в течение примерно 65 ч. Полученную белую суспензию четырежды экстрагировали простым эфиром порциями по 800 мл, объединенные экстракты концентрировали, остаток растворяли примерно в 500 мл дихлорметана и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Таким путем получили 265 г 8-диметиламино-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила в виде белого твердого вещества.
Раствор 4,5 г 8-диметиламино-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила, 50 мг циклопентадиенилциклоокта-1,5-диен-кобальта(I) [cpCo(cod)] и 100 мл толуола помещали в реакционный сосуд в противотоке защитного газа/ацетилена. После насыщения ацетиленом реакционный раствор облучали при интенсивном перемешивании и при температуре 25°С в течение 6 ч. Реакцию прекращали, выключая лампы, прекращали подвод воздуха и реакционный раствор концентрировали. Полученный сырой продукт (5,47 г) растворяли в смеси из воды (8,7 мл) и концентрированной соляной кислоты (15 мл) и перемешивали в течение ночи при КТ. Для переработки промывали диэтиловым эфиром (3×100 мл), фазы разделяли, значение рН водной фазы устанавливали на щелочное с помощью 32 мас.%-ного раствора едкого натра, после чего ее экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл), объединенные экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Таким путем получили 3,72 г 4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексанона.
К раствору 4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексанона (873 мг) и триптамина (640 мг) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) и безводном 1,2-дихлорэтане (10 мл) в атмосфере аргона добавляли уксусную кислоту (0,448 мл) и перемешивали в течение 15 мин. После добавления триацетоксиборогидрида натрия (1,2 г) реакционную смесь в течение трех дней перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. Для переработки растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 1 н. растворе едкого натра (40 мл) и диэтиловом эфире (40 мл), фазы разделяли, водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2×30 мл), органические фазы объединяли, сушили и концентрировали. Полученный сырой продукт разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метанола и смеси метанол/аммиак (в соотношении 100:1). Таким путем получили неполярный диастереоизомер N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина в виде белого твердого вещества (617 мг, tпл 150-152°С).
N'-[2-(1Н-Индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамин (250 мг) растворяли в сухом пиридине (5 мл), смешивали с уксусным ангидридом (0,64 мл) и перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивали с небольшим количеством льда и после этого концентрировали. Остаток растворяли в 1-молярном растворе едкого натра (20 мл) и этилацетате (20 мл) и перемешивали. При этом в качестве остатка получили белое твердое вещество, которое отделяли вакуум-фильтрацией (86 мг). Водную фазу фильтрата экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты после сушки концентрировали. Полученный таким путем остаток был идентичен полученному ранее твердому веществу. Оба вещества объединяли. Таким путем получили 219 мг N-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексил)-N-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]ацетамида (tпл 209-210°С), 195 мг которого при умеренном нагревании до 40°С растворяли в 2-бутаноне (25 мл) и с использованием хлортриметилсилана (0,303 мл) переводили в соответствующий дигидрохлорид (белое твердое вещество, 219 мг, tпл 244-247°C).
Пример 2: тригидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер
Полученный в соответствии с примером 1 N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамин (342 мг) растворяли в 2-бутаноне (20 мл) и с использованием хлортриметилсилана (0,59 мл) переводили в соответствующий тригидрохлорид (твердое вещество бежевого цвета, 408 мг).
Пример 3: тригидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереоизомер
Аналогично примеру 1 получили также 171 мг полярного диастереоизомера N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина, который растворяли в 2-бутаноне (20 мл) и с использованием хлортриметилсилана (0,297 мл) переводили в соответствующий тригидрохлорид (171 мг бежевого твердого вещества, tпл 225-230°С).
Пример 4: тригидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереоизомер
Гидрохлорид метилового эфира L-триптофана (1,01 г) интенсивно перемешивали в течение 15 мин с 1,2-дихлорэтаном (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и затем водную фазу экстрагировали 1,2-дихлорэтаном (2×20 мл). После сушки над Na2S04 органическую фазу концентрировали до объема 40 мл и в атмосфере аргона смешивали с 4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексаноном (873 мг). К полученному прозрачному раствору добавляли ледяную уксусную кислоту (0,448 мл) и Na2SO4 (2 г). После протекания реакции в течение 15 мин реакционную смесь смешивали с NaBH(ОАс)3 (1,2 г) и в течение четырех дней перемешивали при комнатной температуре. Для переработки смесь смешивали с насыщенным раствором NaHCO3 (40 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл) и объединенные органические фазы после сушки концентрировали, в результате чего получили светло-коричневое масло. Смесь веществ разделяли хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/метанол (в соотношении 4:1) и метанола. Полученный неполярный продукт (820 мг слегка маслянистого соединения) растворяли в 2-бутаноне (50 мл) и с использованием хлортриметилсилана (1,22 мл) переводили в тригидрохлорид (719 мг белого гигроскопичного твердого вещества, [α]D 20=19,85 (МеОН, с=1,33)).
Пример 5: тригидрохлорид метилового эфира (S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты, полярный диастереомер
Аналогично примеру 4 получили также 284 мг полярного диастереоизомера метилового эфира (S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты, который в растворенном в 2-бутаноне (15 мл) виде переводили с использованием хлортриметилсилана (0,43 мл) в соответствующий тригидрохлорид (171 мг белого твердого вещества, tпл 170-175°С, [α]D 20=17,61 (МеОН, с=1,45)).
Пример 6: дигидрохлорид (S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексиламино)-3-[1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты, неполярный диастереомер
К раствору полученного в соответствии с примером 4 неполярного диастереоизомера тригидрохлорида N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина (378 мг) в этаноле (20 мл) добавляли 1,7 н. КОН (8,8 мл). По истечении 70 ч смесь концентрировали, остаток в виде желтого масла растворяли в воде (10 мл), водную фазу промывали этилацетатом (3×20 мл) и смешивали с 5,5 н. HCl (9,0 мл). Далее водную фазу концентрировали и остаток выщелачивали этанолом (2×20 мл). Оставшийся KCl отделяли, а фильтрат концентрировали и промывали простым эфиром. Таким путем получили неполярный диастереомер дигидрохлорида (S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты (307 мг, [α]D 20=20,69 (МеОН, с=1,213)).
Пример 7: определение связывания с ORL1-рецептором
Производные 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина общей формулы I исследовали в опыте по связыванию с рецептором с использованием 3Н-ноцицептина/орфанина FQ и мембран рекомбинантных клеток CHO-ORL1. Этот эксперимент проводили по методу, описанному у Ardati и др. (Mol. PharmacoL, 51, 1997, cc.816-824). 3Н-ноцицептин/орфанин FQ использовали в этих опытах в концентрации 0,5 нМ. При проведении анализов по связыванию с рецептором протеин клеточной мембраны использовали из расчета по 20 мкг на 200 мкл смеси, содержавшей 50 мМ Hepes (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота) с рН 7,4, 10 мМ MgCl2 и 1 мМ ЭДТК. Связывание с ORL1-рецептором определяли добавлением к каждому анализируемому образцу по 1 мг покрытых агглютинином из проростков пшеницы шариков для SPA-анализа (Scintillation Proximity Assay) (фирма Amersham-Pharmacia, Фрейбург), инкубацией смеси в течение часа при комнатной температуре и проведением последующих измерений в сцинтилляционном счетчике типа Trilux (фирма Wallac, Финляндия). Мерой аффинности служит значение Кi (константа ингибирования), выраженное в мкМ, приведенное в таблице 1.
Таблица 1
|
Пример 8: проверка анальгетического действия в опыте с отдергиванием хвоста на мышах
Каждую из мышей по отдельности помещали в клетку для опытов и на основание хвоста направляли сфокусированный тепловой луч от электрической лампы (Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Интенсивность испускаемого лампой излучения настраивали с таким расчетом, чтобы промежуток времени, проходящего с момента включения лампы до момента внезапного отдергивания хвоста (латентный период развития боли), составлял у необработанных мышей от 3 до 5 с. Подобные предварительные опыты с мышами проводили дважды в течение пяти минут до введения им растворов, содержащих одно из предлагаемых в изобретении соединений, соответственно одного из сравнительных растворов, и полученное при этих измерениях среднее значение рассчитывали как среднее значение предварительного опыта.
После этого мышам внутривенно вводили растворы предлагаемых в изобретении соединений общей формулы I, а также сравнительные растворы. Измерения по определению периода времени, проходящего до момента появления реакции (отдергивание хвоста) на болевой раздражитель (тепловой луч), проводили соответственно через 10, 20, 40 и 60 мин после внутривенного введения мышам исследуемых растворов. Анальгетическое действие рассчитывали как увеличение продолжительности латентного периода развития боли (% максимально возможного антиноцицептивного действия (МВАД)) по следующей формуле:
% МВАД=[(T1-T0)/(T2-T0)]×100.
В этой формуле время Т0 обозначает длительность латентного периода до введения содержащего действующее вещество препарата, время T1 обозначает длительность латентного периода после введения содержащего действующее вещество препарата, а время T2 обозначает максимальную длительность воздействия тепловым лучом (равную 12 с).
Предлагаемые в изобретении соединения, которые использовали в этих исследованиях, проявляли анальгетическое действие. В приведенной таблице 2 выборочно представлены результаты некоторых таких экспериментов.
|
Пример 9: раствор предлагаемого в изобретении замещенного производного 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина для парентерального применения
38 г одного из предлагаемых в изобретении замещенных производных 2-пиридинциклогексан-1,4-диамина, в данном случае соединения из примера 1, растворяют при комнатной температуре в 1 л воды для инъекций и затем добавлением безводной глюкозы для инъекций раствор переводят в изотонический.
485500000018.tiftifdrawing254вкоторойRиRнезависимодруготдругаобозначаютH,разветвленныйилинеразветвленныйСалкилилиСциклоалкил,RобозначаетН,разветвленныйилинеразветвленныйСалкилилиСциклоалкил,RобозначаетН,разветвленныйилинеразветвленныйСалкилилиC(X)R,гдеХобозначаетО,RобозначаетразветвленныйилинеразветвленныйСалкилилиСциклоалкил,Rобозначаетгруппу-CHRR,-CHR-CHR,-CHR-CH-CHR,-CHR-CH-CH-CHR,гдеRобозначаетН,разветвленныйилинеразветвленныйСалкилилиС(O)O-Салкил,иRобозначаетН,Сциклоалкилилипятичленныйазотсодержащийгетероарил,необязательносконденсированныйсбензольнымкольцом,ввидеихрацематовиличистыхстереоизомеров,преждевсегоэнантиомеровилидиастереомеров,атакжеввидеоснованийилифизиологическисовместимыхкислотно-аддитивныхсолей.RиRнезависимодруготдругаобозначаютНилиразветвленныйилинеразветвленныйСалкил,предпочтительноRиRнезависимодруготдругаобозначаютНилиразветвленныйилинеразветвленныйСалкил,преждевсегоRиRнезависимодруготдругаобозначаютметилилиэтил.RобозначаетН,разветвленныйилинеразветвленныйСалкил,преждевсегоRобозначаетН.RобозначаетН,C(X)R,гдеХобозначаетО,иRобозначаетНилиразветвленный,илинеразветвленныйСалкил,преждевсегообозначаетСН.Rобозначает-CHRR,-CHR-CHR,-CHR-CH-CHR.RобозначаетСциклоалкилилипятичленныйазотсодержащийгетероарил,необязательносконденсированныйсбензольнымкольцом,предпочтительноRобозначаетциклобутил,циклопропил,циклопентил,циклогексил,циклогептил,циклооктил,индолил,пирролил,бензотриазолил,преждевсегоRобозначаетциклопентил,циклогексил,циклогептил,циклооктил,индолил,пирролил.дигидрохлоридN-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексил)-N-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]ацетамида,неполярныйдиастереоизомер,тригидрохлоридN'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина,неполярныйдиастереоизомер,тригидрохлоридN'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-пиридин-2-илциклогексан-1,4-диамина,полярныйдиастереоизомер,тригидрохлоридметиловогоэфира(S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовойкислоты,неполярныйдиастереоизомер,тригидрохлоридметиловогоэфира(S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовойкислоты,полярныйдиастереоизомер,дигидрохлорид(S)-2-(4-диметиламино-4-пиридин-2-илциклогексил-амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовойкислоты,неполярныйдиастереоизомер,ввидеихрацематовиличистыхстереоизомеров,преждевсегоэнантиомеровилидиастереомеров,атакжеввидеоснованийилифизиологическисовместимыхкислотно-аддитивныхсолей.а)защищенныйгруппамиSиSциклогексан-1,4-дионформулыIIподвергаютвприсутствиисоединенияформулыHNRRвзаимодействиюсцианидом,предпочтительноцианидомкалия,сполучениемзащищенногоN-замещенногопроизводного1-амино-4-оксоциклогексанкарбонитрилаформулыIII469600000019.tiftifdrawing290послечегопринеобходимостивлюбойпоследовательностиипринеобходимостинеоднократнопроводятацилирование,алкилированиеилисульфированиеи/иливслучаесоединений,вкоторыхRи/илиRобозначаютзащищенныйзащитнойгруппойН,поменьшеймереоднократноотщепляютзащитнуюгруппуипринеобходимостипроводятацилирование,алкилированиеилисульфированиеи/иливслучаесоединений,вкоторыхRи/илиRобозначаютН,поменьшеймереоднократновводятзащитнуюгруппуипринеобходимостипроводятацилирование,алкилированиеилисульфирование,б)аминонитрилформулыIIIобъединяютсциклопента-диенилциклоокта-1,5-диен-кобальтом(I)[cpCo(cod)]иоблучаютватмосфереацетиленасобразованиемсоединенияформулыIVa4710000000020.tiftifdrawing293послечегопринеобходимостивлюбойпоследовательностиипринеобходимостинеоднократнопроводятацилирование,алкилированиеилисульфированиеи/иливслучаесоединений,вкоторыхRи/илиRобозначаютзащищенныйзащитнойгруппойН,поменьшеймереоднократноотщепляютзащитнуюгруппуипринеобходимостипроводятацилирование,алкилированиеилисульфированиеи/иливслучаесоединений,вкоторыхRи/илиRобозначаютН,поменьшеймереоднократновводятзащитнуюгруппуипринеобходимостипроводятацилирование,алкилированиеилисульфирование,в)всоединенииформулыIVaотщепляютзащитныегруппыSиSсобразованием4-замещенногопроизводного4-аминоциклогексанонаформулыIV4710200000021.tiftifdrawing296послечегопринеобходимостивлюбойпоследовательностиипринеобходимостинеоднократнопроводятацилирование,алкилированиеилисульфированиеи/иливслучаесоединений,вкоторыхRи/илиRобозначаютзащищенныйзащитнойгруппойН,поменьшеймереоднократноотщепляютзащитнуюгруппуипринеобходимостипроводятацилирование,алкилированиеилисульфированиеи/иливслучаесоединений,вкоторыхRи/илиRобозначаютН,поменьшеймереоднократновводятзащитнуюгруппуипринеобходимостипроводятацилирование,алкилированиеилисульфирование,г)4-замещенноепроизводное4-аминоциклогексанонаформулыIVподвергаютгидроаминированиюсоединениемформулыHNRRсобразованиемпроизводного2-пиридинциклогексан-1,4-диаминаформулыV5110100000022.tiftifdrawing299послечегопринеобходимостивлюбойпоследовательностиипринеобходимостинеоднократнопроводятацилирование,алкилированиеилисульфированиеи/иливслучаесоединений,вкоторыхRи/илиRи/илиRи/илиRобозначаютзащищенныйзащитнойгруппойH,поменьшеймереоднократноотщепляютзащитнуюгруппуипринеобходимостипроводятацилирование,алкилированиеилисульфированиеи/иливслучаесоединений,вкоторыхRи/илиRи/илиRи/илиRобозначаютН,поменьшеймереоднократновводятзащитнуюгруппуипринеобходимостипроводятацилирование,алкилированиеилисульфированиедообразованиясоединенияформулыI,приэтомR,R,RиRимеютуказанныевп.1значения,аRиRнезависимодруготдругаобозначаютН,защищенныйзащитнойгруппойН,разветвленныйлибонеразветвленныйСалкилилиСциклоалкил,RобозначаетН,защищенныйзащитнойгруппойНилиразветвленныйлибонеразветвленныйСалкил,Rобозначаетгруппу-CHRR,-CHR-CHR,-CHR-CH-CHR,-CHR-CH-CH-CHR,гдеRобозначаетНилиразветвленныйлибонеразветвленныйCалкил,аRобозначаетН,С-циклоалкилилипятичленныйазотсодержащийгетероарил,необязательносконденсированныйсбензольнымкольцом,иSиSнезависимодруготдругапредставляютсобойзащитныегруппыилисовместнопредставляютсобойзащитнуюгруппу,предпочтительномоноацеталь.1.Замещенныепроизводные2-пиридинциклогексан-1,4-диаминаобщейформулыI12.Замещенныепроизводные2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.1,отличающиесятем,что23.Замещенныепроизводные2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.1,отличающиесятем,что34.Замещенныепроизводные2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.1,отличающиесятем,что45.Замещенныепроизводные2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.1,отличающиесятем,чтоRобозначаетНилиразветвленный,илинеразветвленныйСалкил,предпочтительнообозначаетНилиразветвленный,илинеразветвленныйСалкил,преждевсегообозначаетНилиразветвленный,илинеразветвленныйСалкил.56.Замещенныепроизводные2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.1,отличающиесятем,что67.Замещенныепроизводные2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.6,отличающиесятем,чтоRобозначаетН,разветвленныйилинеразветвленныйСалкилилиС(O)O-Салкил,предпочтительнообозначаетН,разветвленныйилинеразветвленныйСалкилилиC(O)O-Cалкил,преждевсегообозначаетН,СН,CHилиС(O)O-СН.78.Замещенныепроизводные2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.1,отличающиесятем,что89.Замещенныепроизводные2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.1,отличающиесятем,чтоонивыбраныизгруппы,включающей910.Лекарственноесредство,обладающееанальгетическойактивностьюисодержащеепоменьшеймереоднозамещенноепроизводное2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.1или9ввидеихрацематовиличистыхстереоизомеров,преждевсегоэнантиомеровилидиастереомеров,атакжеввидеоснованийилифизиологическисовместимыхкислотно-аддитивныхсолей,атакженеобязательносодержащееприемлемыедобавкии/иливспомогательныевеществаи/илинеобязательнодругиедействующиевещества,такие,какопиоид,предпочтительносильнодействующийопиоид,преждевсегоморфин,либоанестетик,предпочтительногексобарбиталилигалотан.1011.Способполучениязамещенногопроизводного2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.1,вкоторомRобозначаетН,заключающийсявтом,что1112.Способполучениязамещенногопроизводного2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.11,отличающийсятем,чтозащитныегруппыуатомаН,значениякоторогоимеютR,R,Rи/илиRвыбираютизалкила,бензилаикарбаматов.1213.Способполучениязамещенногопроизводного2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.11,отличающийсятем,чтогидроаминированиенастадииг)проводятвприсутствииформиатааммония,ацетатааммонияилиNaCNBH.1314.Способполучениязамещенногопроизводного2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.11,отличающийсятем,чтовместогидроаминированиясоединениемформулыHNRRнастадииг)соединениеформулыIVподвергаютвзаимодействиюсгидроксиламиномипослеобразованияоксимавосстанавливают.1415.Способполучениязамещенногопроизводного2-пиридинциклогексан-1,4-диаминапоп.11,отличающийсятем,чтооблучениенастадииб)проводятитечение5-7чи/илиприкомнатнойтемпературеи/иливнасыщеннойатмосфереацетиленаи/иливатмосферезащитногогаза.15Титрование тапентадола
Тапентадол для лечения в связи с остеоартрозом
Спироциклические производные циклогексана
Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств
Лекарственная форма
Композиции на основе тапентадола для лечения боли
Производные замещенного спироциклического циклогексана
Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств
Производные замещенного индола
Замещенные производные 4-аминоциклогексана
Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств
Новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств
Производные замещенного индола
Способ получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений
Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина, способ их получения и лекарственное средство
