ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ ДЕСМОПРЕССИН

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин в качестве терапевтически активного ингредиента, и к способу ее изготовления.

Предшествующий уровень техники

Десмопрессин, также известный как dDAVP, является терапевтически активным ингредиентом (в виде его ацетатной соли) фармацевтического препарата Minirin®, который продается, среди прочего, в виде назального спрея и таблетированного препарата. Десмопрессин главным образом используют в лечении первичного ночного энуреза, т.е. ночного недержания мочи у детей, но он также одобрен для лечения никтурии и несахарного диабета. Первое выведение таблетированного препарата на рынок состоялось в Швеции в 1987 году.

Описывая кратко твердую лекарственную форму, такую как таблетированный препарат, обычно изготавливают путем прессования подходящего гранулята в нужную твердую лекарственную форму, причем гранулят состоит из нужных компонентов в виде смеси твердых частиц. Обычно такие частицы представляют собой терапевтически активный ингредиент, различные эксципиенты (наполнители), разрыхляющие агенты, смазывающие и связующие вещества, возможно вместе, например, с корригентом, консервантом и/или красителем. Имеющиеся в продаже таблетки Minirin® изготавливают в соответствии с таким общим протоколом, и такая таблетка была впервые раскрыта, как изложено в патенте США 5047398, сущность которого включена в данное описание изобретения посредством ссылки. Всесторонний обзор изготовления фармацевтических таблеток смотри в "Tableting" (N.A.Armstrong) в "Pharmaceutics - The science of dosage form design", pp 647-668; Ed. M.E.Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne and New York, 1988, который во всей своей полноте включен в данное описание изобретения посредством ссылки.

Таблетка Minirin®, представленная в настоящее время на рынке и, таким образом, производимая в промышленном масштабе, состоит из терапевтически активного ингредиента десмопрессина вместе с картофельным крахмалом и лактозой в качестве эксципиентов и, соответственно, подходящим количеством связующего и смазывающего вещества.

При любом прессовании гранулята, состоящего из смеси твердых частиц, в таблетки существует общая необходимость в осуществлении операции прессования с наиболее высокой возможной скоростью при минимизации, в то же самое время износа механизма и с получением таблеток такого качества, которое соответствует регулирующим требованиям всех релевантных территорий.

Описание изобретения

Обнаружено, что определенный размер частиц эксципиентов неожиданно обеспечивает существенное повышение скорости в процессе изготовления, в то время как износ механизма и качество таблеток остаются по существу неизменными по сравнению с процессом промышленного производства, используемым до настоящего времени. По существу, размер, о котором идет речь, по-видимому, влияет на сыпучесть частиц и гранулята так, что обеспечивает увеличенную общую производительность и, следовательно, скорость процесса изготовления таблетированного препарата десмопрессина.

Более конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтически активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем, или их смесью, где по меньшей мере один из указанных эксципиента, разбавителя и носителя представляет собой вещество, выбранное из моносахарида, дисахарида, олигосахарида и полисахарида, причем средний размер частиц указанного вещества находится в интервале от 60 до 1000 мкм.

В тех воплощениях, где имеется смесь по меньшей мере двух из указанных выше типов сахаридов, по меньшей мере один из них должен, соответственно, входить в конкретный интервал размера частиц по настоящему изобретению.

Во многих случаях термины эксципиент, разбавитель и носитель можно использовать взаимозаменяемо, и они даже могут относиться к одному и тому же веществу или к смеси подобных веществ. Правильное использование и понимание этих терминов не требует объяснений и полностью находится в пределах квалификации специалиста в области изготовления фармацевтических препаратов.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению возможно может содержать по меньшей мере одну добавку, выбранную из разрыхлителя, смазывающего, связующего вещества, корригента, консерванта, красителя и их смеси. Где это приемлемо, также можно включать другие добавки. Типичные примеры разрыхлителей, смазывающих веществ (например, стеарат магния), связующих веществ (например, Kollidon® 25, BASF), корригентов, консервантов и красителей, и подходящих их смесей, а также любых других традиционных добавок, которые могут быть рассмотрены специалистом в данной области, осуществляющим на практике настоящее изобретение, можно найти в "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H.Kibbe, 3^rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA, and Pharmaceutical Press UK, 2000, сущность которых включена в данное описание изобретения. В качестве примера, также применимого в практической реализации настоящего изобретения, можно упомянуть, что обычные количества смазывающих и связующих веществ имеют порядок менее 6 процентов от массы фармацевтической композиции.

При использовании в данном описании изобретения выражение олигосахарид относится к цепи с любой степенью разветвленности из трех-десяти моносахаридных единиц, связанных посредством гликозидных связей. Соответственно при использовании здесь выражение полисахарид относится к цепи с любой степенью разветвленности из по меньшей мере одиннадцати моносахаридных единиц, связанных посредством гликозидных связей. Синтетически модифицированные производные и аналоги встречающихся в природе сахаридов также можно использовать в практической реализации настоящего изобретения.

В имеющейся на рынке таблетке, изготавливаемой используемым до настоящего времени способом, частицы лактозы (Pharmatose 150M, поставляемая DMV, Нидерланды) имеют средний размер приблизительно 50 мкм, при определении с помощью сита с использованием воздушной струи (поставляемым Alpine GmbH, DE). Такой размер частиц дает гранулят, который не позволяет получить скорость прессования, превышающую приблизительно 170000 таблеток в час (ч). По сравнению с этим способ по настоящему изобретению позволяет получить скорость прессования до приблизительно 250000 таблеток/ч включительно с нужным качеством таблеток и сохранить низкий уровень износа таблетирующего механизма.

В качестве дополнительных примеров верхнего предела указанного среднего размера частиц можно указать 900, 800, 700 и 600 мкм. Однако в предпочтительном воплощении указанной фармацевтической композиции данный средний размер частиц находится в интервале от 70 до 500 мкм. В другом предпочтительном воплощении данный средний размер частиц находится в интервале от 75 до 350 мкм. Еще в одном предпочтительном воплощении данный средний размер частиц находится в интервале от 100 до 200 мкм. В дополнительном предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в интервале от 120 до 180 мкм. В наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанный средний размер частиц составляет 140 мкм (при измерении с помощью сита с использованием воздушной струи). Частицы лактозы, реализуемые как Pharmatose DCL 15, поставляемые на рынок DMV в Нидерландах, имеют этот наиболее предпочтительный средний размер частиц. Другие конкретные воплощения могут включать применение, например, Pharmatose DCL 11, Pharmatose DCL 21 и Pharmatose DCL 40, которые поставляются вышеуказанной DMV и имеют средний размер частиц 110, 150 и 165 мкм соответственно.

Согласно информации поставщика распределение по размеру частиц Pharmatose DCL 15 таково, что по существу все частицы имеют размер менее 500 мкм, в то время как приблизительно 72% частиц имеют размер от 75 до 350 мкм.

При измерении размера частиц при помощи сита с использованием воздушной струи воздух продувают через сито вверх от вращающейся щели так, что вещество на сите становится псевдоожиженным. В то же самое время к днищу сита прилагают отрицательное давление, которое удаляет мелкие частицы в собирающее устройство. Анализы размера и определение среднего размера частиц осуществляют путем удаления частиц с конца мелких частиц в распределении по размеру, последовательно используя одиночные сита. Дополнительные подробности смотрите также в "Particle Size Measurement", 5^th Ed., p 178, vol.1; Т.Allen, Chapman&Hall, London, UK, 1997. Для специалиста в данной области подобное измерение размера, таким образом, традиционно.

Соответственно предпочтительно, чтобы указанное вещество представляло собой дисахарид, предпочтительно лактозу, и более предпочтительно лактозу-α-моногидрат.

В качестве указанного полисахарида предпочтительным является крахмал, и из множества имеющихся крахмалов наиболее предпочтительным является картофельный крахмал. В качестве примеров картофельных крахмалов можно упомянуть Pharma M20, Pharma M14 (поставляемые КМС, DK) и AmylSolVät (поставляемый Lyckeby Stärkelse AB, SE).

В предпочтительном воплощении в фармацевтической композиции присутствуют как указанный дисахарид, так и полисахарид. В данном конкретном воплощении массовое соотношение указанного дисахарида и полисахарида обычно составляет от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10 и более предпочтительно от 2:1 до 1:2.

Общее количество указанных эксципиента, разбавителя и носителя в совокупности обычно составляет от 5 до 99, предпочтительно от 50 до 99 процентов от массы фармацевтической композиции, причем оставшейся частью до 100% включительно является терапевтически активный ингредиент возможно вместе с вышеуказанными добавками, где последние предпочтительно представляют собой смазывающее и связующее вещество.

Фармацевтической композицией в виде твердой лекарственной формы по настоящему изобретению обычно является таблетка, пригодная для перорального введения. В качестве альтернативного неограничивающего воплощения данную таблетку можно адаптировать для перорального введения, включая трансбуккальное и/или сублингвальное.

Композиция обычно содержит десмопрессина ацетат в количестве от 20 до 600 мкг на единицу твердой лекарственной формы. В качестве примера: типичная таблетка, содержащая 100 мкг десмопрессин ацетата, является белой, выпуклой и овальной (6,7×9,5 мм) с толщиной 3-4 мм и массой 200 мг. В качестве другого примера: таблетка, содержащая 200 мкг десмопрессина ацетата, является белой, круглой (8 мм в диаметре) и выпуклой с толщиной 3-4 мм и массой 200 мг.

Соответственно, дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу изготовления фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве терапевтически активного ингредиента, включающему стадии, на которых:

1) смешивают десмопрессин и эксципиент, разбавитель или носитель, или их смеси, возможно в присутствии увлажняющего агента, где по меньшей мере один из указанных эксципиента, разбавителя и носителя представляет собой вещество, выбранное из моносахарида, дисахарида, олигосахарида и полисахарида, причем указанное вещество имеет средний размер частиц в интервале от 60 до 1000 мкм;

2) формируют из полученной смеси гранулят, возможно в присутствии увлажняющего агента, подходящего для прессования в указанную твердую лекарственную форму;

3) возможно осуществляют указанное смешивание и/или формирование гранулята в присутствии по меньшей мере одной добавки, выбранной из разрыхлителя, смазывающего агента, связующего агента, корригента, консерванта, красителя и их смеси;

4) возможно сушат указанный гранулят;

5) прессуют указанный гранулят в указанную твердую лекарственную форму.

Способ по настоящему изобретению как таковой можно осуществлять на практике, используя традиционное оборудование для изготовления фармацевтических препаратов, как только определены и включены конкретные компоненты. Гранулят, подходящий для прессования в таблетки, обычно имеет средний размер гранул по меньшей мере приблизительно 100 мкм. Отдельные гранулы с размером более 2 мм обычно не переносят на следующую стадию прессования.

В качестве неограничивающих примеров можно указать следующее оборудование для гранулирования: с псевдоожиженным твердым слоем и прямым нагревом, например поставляемое GEA/Collette NV, BE (серия UltimaPro™), Hüttlin GmbH, DE (серия HDG), Diosna Dierks&Soehne GmbH, DE (серия VAC), Fluid Air Inc., US (серия Magnaflo®) и Vector Corp., US (серия GMX); с подвижным твердым слоем и непрямым теплообменом, включающее лопастные системы, ротационные системы и встряхивающие системы, которые поставляют, например, Jaygo Inc., US (серии JRB и Novamix), Paul O. Abbé Inc., US (серии Rota-Cone, Rota-U, Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow и Sigma-blade), Forberg A/S, NO (серия Forberg II), Gemco Inc., US (серии D/3 Double Cone, V-Shape и Slant-Cone), LittlefordDay Inc., US (серии Double Arm, Day Nauta и Daymax), Patterson-Kelly, Harsco Corp., US (серия Р-К Solids Processor®), Diosna, как указанно выше (серии CCS и VAC), Romaco Zanchetta SpA, IT (серии Roto E, Roto D и Roto P) и L.B.Bohle Maschinen und Verfahren GmbH, DE (серии Granumator GMA и Vagumator VMA). Вышеуказанное оборудование обычно также обеспечивает сушку полученных гранул.

Как указано выше, дополнительными примерами верхнего предела указанного среднего размера частиц являются 900, 800, 700 и 600 мкм. В предпочтительном воплощении способа по настоящему изобретению указанный средний размер частиц находится в интервале от 70 до 500 мкм. В другом предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в интервале от 75 до 350 мкм. В еще одном предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в интервале от 100 до 200 мкм. В дополнительном предпочтительном воплощении указанный средний размер частиц находится в интервале от 120 до 180 мкм. В наиболее предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанный средний размер частиц составляет 140 мкм. Частицы лактозы, реализуемые как Pharmatose DCL 15, поставляемые на рынок DMV в Нидерландах, имеют этот наиболее предпочтительный средний размер частиц. Другие возможные воплощения настоящего способа могут включать вышеуказанные варианты Pharmatose DCL (см. выше).

Соответственно, предпочтительно, чтобы указанное вещество представляло собой дисахарид, предпочтительно лактозу, и более предпочтительно лактозу-α-моногидрат. Указанный моносахарид также может представлять собой D-маннит, D-сорбит, или ксилит, или их смесь.

Указанный полисахарид предпочтительно представляет собой крахмал и более предпочтительно картофельный крахмал. Предпочтительными конкретными картофельными крахмалами являются те же самые, что и упомянутые выше.

В способе по настоящему изобретению изготавливаемая твердая лекарственная форма обычно представляет собой пригодную для перорального введения таблетку. Когда нужно, она также может находиться в форме и/или представлять собой композицию, адаптированную для введения через слизистую оболочку рта. Предпочтительными примерами последнего являются трансбуккальное и/или сублингвальное введение. Примерами оборудования для прессования таблеток, подходящего для осуществления настоящего изобретения на практике, являются ротационные прессы, поставляемые Elizabeth-Hata International, US (серия НТ), Courtoy NV, BE (серии R090F, R100M, R190FT, R290FT, R292F и R233), Vector Corp., US (серии 2000, 200 и Magna), Fette GmbH, DE (серии Hightech, Medium, Special и WIP), Manesty, UK (серии Xpress, Diamond и Value) и Kilian&Co. GmbH, DE (серии S, T, E, RX и KTS).

В предпочтительном воплощении способа по настоящему изобретению указанные стадии смешивания и формирования гранулята осуществляют в одной интегрированной установке, которая приспособлена для такого "однореакторного", т.е. комбинированного, процесса. Примером такой интегрированной установки, которую альтернативно называют однореакторным (с одиночным реактором) оборудованием, является серия FT, поставляемая Forberg A/S, Норвегия.

Предпочтительно, чтобы там, где его используют, указанный увлажняющий агент выбирают из воды и смеси воды и спирта, предпочтительно этанола. Обычно используют смесь вода/этанол 1:3, хотя также возможны многие другие комбинации.

Как указано выше, предпочтительно получать из указанной полученной смеси гранулят со средним размером гранул по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно в интервале от 100 мкм до 2 мм.

В предпочтительном воплощении способа как указанный дисахарид, так и полисахарид присутствуют на стадии смешивания. Тогда массовое соотношение указанного дисахарида и полисахарида обычно составляет от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 10:1 до 1:10, и более предпочтительно от 2:1 до 1:2.

Способ предпочтительно осуществляют таким образом, что общее количество указанных эксципиента, разбавителя и носителя в совокупности составляет от 5 до 99, предпочтительно от 50 до 99 процентов от массы фармацевтической композиции.

В наиболее предпочтительном воплощении используют десмопрессина ацетат и смешивают его с указанными эксципиентом, разбавителем и/или носителем в количестве, которое в итоге обеспечивает содержание десмопрессина ацетата в количестве от 20 до 600 мкг на единицу твердой лекарственной формы (примеры таблетки смотри выше, а также в экспериментальной части).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, которую можно получить новым способом, как определено выше, как в общем, так и в соответствии с описанным в конкретных воплощениях.

Чтобы обосновать и проиллюстрировать настоящее изобретение более подробно приведен следующий пример. Его не следует истолковывать как ограничение того, как данное изобретение можно применить на практике.

Пример

Пример 1: Приготовление твердой лекарственной формы dDAVP

Десмопрессина ацетат (100 или 200 г; поставляемый PolyPeptide Laboratories AB, SE), поливинилпирролидон (ПВП) в качестве связующего вещества (1,84 кг; Koliidon® 25, поставляемый BASF GmbH, DE) и жидкость для грануляции (смесь вода/этанол 1:3) объединяют в сосуде и перемешивают при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Картофельный крахмал (77 кг, средний размер частиц приблизительно 40-50 мкм согласно измерениям посредством лазерной дифракции; AmylSolVät, поставляемый Lyckeby Stärkelse AB, SE) взвешивают и просеивают через 2 мм сито. Лактозу (120 кг, DSL 15, поставляемую DMV NV, NL; подробнее об этом продукте смотрите выше) взвешивают и загружают вместе с крахмалом в однокамерный смеситель (FT-350; поставляемый Forberg A/S, NO) и смешивают в нем. Раствор жидкости для грануляции затем распыляют на смесь порошка, после чего влажный гранулят сушат теплым воздухом (150°С), все время продолжая перемешивание. Высушенный гранулят затем просеивают (2 мм) и переносят в двухконусный смеситель. Затем взвешивают стеарат магния (максимум 1,0 кг, поставляемый Peter Greven NV, NL), просеивают (1 мм) и переносят в двухконусный смеситель для окончательного смешивания. Затем из полученной смеси прессуют таблетки, используя стандартную ротационную установку для прессования таблеток (Kilian S-250), посредством чего достигается скорость прессования приблизительно в 250000 таблеток/ч с требуемым качеством таблеток и низким износом механизма. Таблетка требуемого качества имеет гладкую поверхность без царапин или сколотых краев и не проявляет склонности к расслаиванию (так называемому кеппингу).

Данный способ адаптирован обычным способом для получения таблетки, содержащей 100 или 200 мкг десмопрессина ацетата с вышеуказанным внешним видом, размером и массой.