ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 3-(3-ДИМЕТИЛАМИНО-1-ЭТИЛ-2-МЕТИЛПРОПИЛ)ФЕНОЛ И ПАРАЦЕТАМОЛ

Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей в качестве компонента (а) 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, а в качестве компонента (б) парацетамол или его производное, к фармацевтическому составу и лекарственной форме, включающим указанную комбинацию, а также к способу лечения боли, например хронической или острой боли, и указанный способ заключается в том, что млекопитающему вводят указанные компоненты (а) и (б) одновременно или последовательно, при этом компонент (а) вводят до или после компонента (б) и компоненты (а) или (б) вводят млекопитающему одинаковым или различными способами введения.

В медицине чрезвычайно важным является лечение состояний хронической или острой боли. В настоящее время во всем мире существует необходимость в разработке не только опиоидных средств, но и высокоэффективных способов лечения боли. В последнее время опубликовано множество работ в области разработки анальгетиков и фундаментальных исследований нотисепции, в которых обсуждается острая необходимость в действии лекарственных средств с учетом состояния пациента и в разработке способов лечения, направленных на лечение боли для обеспечения эффективного и удовлетворительного лечения боли у пациента.

Даже если анальгетики, используемые в настоящее время для лечения боли, например опиоиды, ингибиторы обратного захвата NA- и 5НТ, ингибиторы NSAIDS и СОХ оказывают эффективный обезболивающий эффект, они тем не менее в некоторых случаях обладают побочными эффектами. В патенте WO 2004/047823 описаны комбинации веществ, включающие некоторые анальгетики, например производные 1-фенил-3-диметиламинопропана и ингибиторы COX-II, которые проявляют супераддитивный эффект при введении. Благодаря такому супераддитивному эффекту можно снизить общую дозу и соответственно риск нежелательных побочных эффектов.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является поиск других комбинаций, пригодных для лечения боли и предпочтительно проявляющих сниженные нежелательные побочные эффекты по сравнению с индивидуальными компонентами, введенными в эффективных дозах.

Было установлено, что комбинация, включающая (а) 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и (b) парацетамол или его производное, проявляет обезболивающее действие. Если указанные компоненты присутствуют в композиции в массовом соотношении, при котором после введения пациентам наблюдается синергетический эффект, общую вводимую дозу можно уменьшить, снижая тем самым нежелательные побочные эффекты.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей в качестве компонентов

(а) 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол формулы (I)

,

необязательно в форме одного из индивидуальных стереоизомеров, прежде всего в форме энантиомера или диастереомера, рацемата или в форме смеси его стереоизомеров, прежде всего в форме смеси энантиомеров и/или диастереомеров в любом соотношении, или в форме его любой соответствующей кислотно-аддитивной соли или любого его сольвата, и

(б) парацетамол или его производное.

В одном варианте компонент (а) комбинации по настоящему изобретению выбирают из следующих соединений:

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1R,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(1S,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и любую их смесь.

В другом варианте компонент (а) комбинации по настоящему изобретению выбирают из следующих соединений:

(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и

(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и любую их смесь.

В еще одном варианте комбинация по настоящему изобретению включает

(а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол формулы (I')

или его кислотно-аддитивную соль и

(b) парацетамол или его производное.

3-(3-Диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол формулы (I), его стереоизомеры и его соответствующие соли, а также способы его получения описаны, например, в патенте US №6248737 В1. Соответствующие разделы описания включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.

Определение компонента (а), использованное в настоящем описании, включает 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и его стереоизомеры в любой возможной форме, прежде всего включая сольваты, кислотно-аддитивные соли и их соответствующие сольваты и полиморфные формы.

Если компонент (а) присутствует в виде смеси энантиомеров, то такая смесь содержит энантиомеры в рацемической или нерацемической форме. Нерацемическая форма, например, содержит энантиомеры в соотношении 60:40, 70:30, 80:20 или 90:10.

3-(3-Диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и его стереоизомеры, соответствующие компоненту (а), присутствуют в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению в форме кислотно-аддитивной соли, при этом используют любую пригодную кислоту, способную образовывать такую аддитивную соль.

Превращение 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола в соответствующую аддитивную соль проводят стандартными методами при взаимодействии с пригодной кислотой. Пригодные кислоты без ограничения перечисленным включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Соли предпочтительно получают в растворителе, например, в таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, алкилацетаты, ацетон и/или 2-бутанон. Кроме того, для получения гидрохлоридов также пригоден водный раствор триметилхлорсилана.

Известно, что обезболивающее действие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) основано на ингибировании ферментативного продуцирования простагландинов, при этом циклооксигеназа (СОХ) является основным ферментом и играет важную роль в превращении арахидоновой кислоты, образующейся из липидов клеточной мембраны, в простагландины и другие эйкозаноиды. СОХ существует в двух различных изоформах, характеризующихся разными профилями экспрессии. COX-I конститутивно экспрессируется во многих клетках организма и играет главную роль в продуцировании эйкозаноидов, обеспечивая нормальные физиологические функции. Экспрессия СОХ-II индуцируется при воспалении и COX-II также экспрессируется в центральной нервной системе.

Парацетамол и его производные не проявляют значительную противовоспалительную активность и соответственно не относятся к НПВП.

Термин парацетамол, также известный как ацетаминофен, и его производные, использованный в настоящем описании, означает указанные соединения в любой возможной форме, включая их сольваты и полиморфные формы.

Термин производное, использованный в настоящем описании, прежде всего, означает пролекарства, такие как простые и сложные эфиры парацетамола. Пригодные способы выделения и получения пролекарства данного соединения, например, описаны в книге "Textbook of Drug Design and Discovery", 3-е издание, глава 14, с.410-458, редакторы Krogsgaard-Larsen и др., Taylor и Francis (2002). Соответствующие разделы указанной книги включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.

Парацетамол и его производные, такие как пропацетамол и фенидин, а также способы их получения описаны, например, в статье Е. Friderichs и др. "Analgesics and Antipyretics", в энциклопедии Ullmann's (Encyclopedia of Industrial Chemistry), 6-е издание, Wiley-VCH Verlag GmbH, Германия, с.1-22 (2000), и в книге Н.Buschmann, Т.Christoph, E.Friderichs, С.Maul, В.Sundermann, " Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application", часть II, Wiley-VCH Verlag, Германия (2002). Соответствующие разделы указанной книги включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.

В одном варианте настоящего изобретения производное парацетамола в качестве компонента (б) выбирают из группы, включающей пропацетамол и фенидин.

Специфический вариант настоящего изобретения включает комбинацию, содержащую (а) (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол или его гидрохлорид и (б) парацетамол.

Оба компонента (а) и (б) в составе комбинации по настоящему изобретению вводят в стандартной суточной дозе. Суточная доза парацетамола для взрослых предпочтительно не превышает 4 г. Суточная доза парацетамола для младенцев и детей предпочтительно не превышает 90 мг/кг. Предпочтительно (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол вводят пациенту в суточной дозе от 25 до 1000 мг, прежде всего, предпочтительно в дозе от 50 до 800 мг, более предпочтительно, прежде всего, в дозе от 100 до 600 мг.

В другом варианте комбинация по настоящему изобретению содержит компоненты (а) и (б) главным образом в равноэффективном соотношении.

В еще одном варианте компоненты (а) и (б) в составе комбинации по настоящему изобретению находятся в массовом соотношении, которое оказывает синергетическое действие при введении пациенту. Пригодные массовые соотношения определяют известными способами, описанными ниже, например, по данным испытаний методом Рэндалла-Селитто.

Оба компонента (а) и (б) могут содержаться в комбинации по настоящему изобретению в соотношениях, отличающихся от равноэффективного соотношения. Например, приемлемое содержание каждого из компонентов может составлять от 1/5 до 5-кратного количества от равноэффективного количества, предпочтительно от 1/4 до 4-кратного, более предпочтительно от 1/3 до 3-кратного и еще более предпочтительно от 1/2 до 2-кратного.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения компоненты (а) и (б) вводят в специальных дозировках для лечения боли, например, хронической или острой боли. Компоненты (а) и (б) вводят одновременно или последовательно, один за другим, в каждом случае одним и тем же или различными способами. Следовательно, другим объектом настоящего изобретения является способ лечения боли, например хронической или острой боли, заключающийся в том, что компоненты (а) и (б) вводят млекопитающему одновременно или последовательно, причем компонент (а) вводят перед компонентом (б) или после него и компоненты (а) и (б) вводят млекопитающему одним и тем же или различными способами. Пригодные способы введения включают, без ограничения перечисленным, пероральный, внутривенный, внутрибрюшинный, чрескожный, интратекальный, внутримышечный, интраназальный, чресслизистый, подкожный или ректальный способы.

Комбинации по настоящему изобретению являются токсикологически безопасными, и, следовательно, их можно использовать для лечения млекопитающих, прежде всего человека, включая новорожденных, детей и взрослых.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая описанную выше комбинацию по изобретению и один или более вспомогательных агентов.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая лекарственная форма, включающая описанную выше комбинацию по изобретению и один или более вспомогательных агентов.

В одном варианте фармацевтическая лекарственная форма по изобретению дополнительно включает кофеин.

В другом варианте фармацевтическая лекарственная форма по изобретению является пригодной для перорального, внутривенного, внутрибрюшинного, чрескожного, интратекального, внутримышечного, интраназального, чресслизистого, подкожного или ректального способов введения.

Составы и лекарственные формы по изобретению содержат вспомогательные агенты, например носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие агенты. Выбор вспомогательных агентов и их количество зависит, например, от способа введения лекарственного средства, например перорального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, интраназального или местного, например, для инъекций в кожу, слизистую оболочку или глаза.

Пригодными вспомогательными агентами в контексте настоящего изобретения являются любые известные вещества, применяемые для получения галеновых составов. Примеры пригодных вспомогательных агентов включают, без ограничения перечисленным, воду, этиловый спирт, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, патоку, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбит, инозит, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетатцеллюлозу, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические камеди, аравийскую камедь, альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат цинка, глицерилстеарат, лаурилсульфат натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, сложные эфиры полиоксиэтилена и полипропилена и жирных кислот, сложный эфир сорбита и жирной кислоты, сорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, дубильную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, карбонат калия, фосфат кальция, дикальцийфосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар-агар и бентонит.

Фармацевтические составы (лекарственные формы) в виде таблеток, шипучих таблеток, жевательных таблеток, драже, капсул, капель, соков или сиропов, например, пригодны для перорального введения. Фармацевтические составы для перорального введения также получают в виде частиц, таких как гранулы, пеллеты, сферы, кристаллы и т.п., необязательно, спрессованных в таблетки, помещенных в капсулы, заполненных в пакетики или суспендированных в пригодной жидкой среде. Фармацевтические составы для перорального введения также покрывают энтеросолюбильным покрытием.

Фармацевтические составы, пригодные для парентерального, местного и ингаляционного введения, включают, без ограничения перечисленным, растворы, суспензии, диспергируемые сухие препараты и спреи.

Фармацевтические составы, пригодные для ректального введения, включают суппозитории. Для подкожного введения используют составы в виде резервуаров, в растворенной форме, в виде пластырей, необязательно с добавлением агентов, повышающих проницаемость через кожу.

Один или оба компонента (а) и (б) присутствуют в фармацевтическом составе по изобретению, по крайней мере, частично, в форме с контролируемым высвобождением. Более того, в фармацевтическом составе по изобретению указанные компоненты могут присутствовать в любой комбинации форм с контролируемым/быстрым высвобождением активного агента. Например, один или оба компонента могут высвобождаться из составов по изобретению с определенной задержкой, например, при пероральном, ректальном и подкожном способах введения. Такие составы, прежде всего, используются в препаратах, которые предназначены только для введения один или два раза в сутки. Для обеспечения контролируемого высвобождения используют известные пригодные материалы.

Фармацевтические составы по изобретению получают с применением известных материалов, средств, приборов и способов, описанных, например, в справочнике "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R.Gennaro (ред.), 17-е издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), прежде всего, часть 8, главы 76-93.

Для получения твердых фармацевтических составов, таких как, например, таблетки, компоненты фармацевтической композиции гранулируют в смеси с фармацевтическим носителем, например со стандартными ингредиентами для таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеарат магния, дикальций фосфат или фармацевтически приемлемые камеди, и фармацевтическими разбавителями, например водой, и получают гомогенное распределение компонентов в твердой композиции. Термин «гомогенное распределение» означает, что все компоненты равномерно распределены во всей композиции, таким образом, указанную композицию можно разделить на стандартные лекарственные формы с равной эффективностью, такие как таблетки, пилюли или капсулы. Твердую композицию затем разделяют на стандартные лекарственные формы. На таблетки или пилюли, полученные из фармацевтической композиции по изобретению, можно наносить покрытия или перерабатывать их различными способами для получения лекарственных форм с контролируемым высвобождением.

Если необходимо, чтобы один из компонентов, например компонент (б), высвобождался раньше, чем другой компонент, например, по крайней мере, на 30 мин или 1 ч раньше, получают фармацевтические составы с соответствующим профилем высвобождения. Примером такого состава являются системы с осмотическим высвобождением, из которых обеспечивается замедленное высвобождение компонента (а) за счет нанесения покрытия, содержащего компонент (б), который соответственно высвобождается раньше. В системах с высвобождением такого типа, которые, прежде всего, пригодны для перорального введения, по крайней мере, часть, а предпочтительно весь поверхностный слой системы с высвобождением, предпочтительно только те части, которые контактируют со средой высвобождения, являются полупроницаемыми, и предпочтительно на систему нанесено полупроницаемое покрытие, и таким образом, поверхностный слой(и) становится проницаемым для среды высвобождения, но в значительной степени, предпочтительно полностью, непроницаемым для активного ингредиента, компонента (а), так как поверхностный слой(и) и/или необязательно покрытие включают, по крайней мере, одно отверстие для высвобождения активного ингредиента, компонента (а). Более того, именно на тот(те) поверхностный(е) слой(и), которые контактируют со средой высвобождения, наносят покрытие, содержащее и высвобождающее другой компонент, компонент (б). Предпочтительно такие системы получают в форме таблеток, включающих отверстие для высвобождения, ядро осмотической фармацевтической композиции, полупроницаемую мембрану и полимерную часть, которая оказывает давление при разбухании. Пригодные примеры для систем такого типа включают системы, выпускаемые фирмой ALZA Corporation, США, под торговым названием OROS®, прежде всего, система OROS® Push-Pull™, система OROS® Push-Pull™ с замедленным высвобождением, многослойная система OROS® Push-Pull™, система OROS® Push-Stick, а также, в некоторых случаях, система L-OROS™.

Варианты осуществления изобретения и примеры систем с осмотическим высвобождением описаны в патентах US 4765989, 4783337 и 4612008, которые включены в настоящее описание в виде ссылки и в виде части описания настоящего изобретения.

Другой пример пригодной фармацевтической композиции включает таблетки с гелевой матрицей, такие как разработанные фирмой Penwest Pharmaceuticals (например, TimeRX). Пригодные примеры описаны в патентах US 5330761, 5399362, 5472711 и 5455046, которые включены в настоящее описание в виде ссылки и в виде части описания настоящего изобретения. Прежде всего, пригодны составы, содержащие замедляющую высвобождение матрицу с негомогенным распределением фармацевтически активной композиции, при этом, например, компонент (б) распределен во внешнем слое (который быстрее контактирует со средой высвобождения) матрицы, а другой компонент (а) распределен внутри матрицы. При контактировании со средой высвобождения внешний слой матрицы сначала (и быстро) набухает и высвобождается, и затем значительно позже высвобождается компонент (а). Примеры пригодных матриц включают матрицы, содержащие от 1 до 80 мас.% одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров в качестве фармацевтически приемлемых образующих матрицу агентов. Другой пример пригодной матрицы описан в патенте US 4389393, который включен в настоящее описание в виде ссылки и в виде части описания настоящего изобретения.

Количество фармацевтически активной комбинации, вводимое пациенту, зависит от различных известных факторов, например массы пациента, способа введения или тяжести заболевания.

Другим объектом настоящего изобретения является применение описанной выше комбинации по изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение описанной выше комбинации по изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, и боль выбирают из группы, включающей воспалительную боль, невропатическую боль, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, мигрень и боли при раке.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения боли у млекопитающего, предпочтительно человека, который заключается в том, что млекопитающему вводят эффективное количество описанной выше комбинации по изобретению.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения боли у млекопитающего, предпочтительно человека, который заключается в том, что млекопитающему вводят эффективное количество описанной выше комбинации по изобретению, и боль выбирают из группы, включающей воспалительную боль, невропатическую боль, острую боль, хроническую боль, висцеральную боль, мигрень и боли при раке.

Фармакологические методы испытаний

А. Испытания Рэндалла-Селитто на модели крыс

Массовое соотношение компонентов (а) и (б), при котором наблюдается супераддитивный эффект (синергетический эффект) фармацевтической композиции по изобретению, можно определить методом Рэндалла и Селитто, описанным в статье Arch. Int. Pharmacodyn., 111: 409-419 (1957), в котором используют модель животных с воспалительной болью. Соответствующая часть статьи включена в настоящее описание в виде ссылки и в виде части настоящего описания.

С помощью внутрибрюшинной инъекции 0,1 мл суспензии каррагенана в задней лапе крысы индуцировали отек, в котором через 4 часа вызывали боль, оказывая непрерывно возрастающее давление с помощью клейма (диаметр 2 мм). Антиноцицептивную и антигипералгезическую активность исследуемого соединения определяли в различные моменты времени после введения соединения. Измеряемым значением и в тоже время конечным параметром болевых испытаний является давление, при котором наблюдается голосовая реакция крысы. Рассчитывали максимально возможный эффект, выраженный в процентах (%МРЕ). Максимальное давление, оказываемое клеймом, составляло 250 г. Число животных в группе n=10.

Полученные результаты для оценки супераддитивного эффекта фармацевтической композиции по изобретению, включающей компоненты (а) и (б), анализировали статистическим методом сравнения теоретического аддитивного значения ED₅₀ с экспериментально рассчитанными значениями ED₅₀ так называемой фиксированной комбинации (изоболографический анализ, как описано в статье Tallarida J.T., Porreca F. и Cowan A., Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci, 45: 947-961 (1989)).

Исследования взаимодействия компонентов, представленные в настоящем описании, проводили с использованием равноэффективных доз двух компонентов, рассчитанных из соотношения соответствующих значений ED₅₀ компонентов, введенных каждый в отдельности.

(1R,2R)-3-(3-Диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол (А) вводили внутривенно (в/в), а парацетамол вводили внутрибрюшинно (в/б). При введении только одного компонента А максимальный эффект достигался через 15 мин после введения (момент времени первого измерения) и рассчитанное значение ED₅₀ составило 1,878 (1,694-2,065) мг/кг в/в. Парацетамол вызывал дозозависимый обезболивающий эффект и его значение ED₅₀ составило 189,9 (181,3-198,4) мг/кг в/б соответственно, при этом максимальный эффект наблюдался через 120 мин после введения. С учетом времени достижения соответствующих максимальных эффектов (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол вводили за 15 мин, а парацетамол за 120 мин до проведения экспериментов по взаимодействию компонентов (т.е. парацетамол вводили за 105 мин до введения (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола соответственно). Таким образом, момент расчета значения ED₅₀ комбинации соответствует моменту времени проявления максимального эффекта соответствующего соединения. Результаты изоболографического анализа свидетельствуют о том, что экспериментальные значения ED₅₀ для комбинации значительно ниже, чем соответствующие теоретические значения ED₅₀. Таким образом, испытания комбинации свидетельствуют о значительном синергетическом взаимодействии (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенола с парацетамолом.

Результаты изоболографического анализа суммированы в следующей таблице.

Экспериментальные значения ED₅₀ для соединения А и парацетамола и изоболографический анализ взаимодействия компонента А и парацетамола

Соотношение соединения А и парацетамола, рассчитанное из данных, указанных выше в таблице, составляет 1:101.

Следующий пример приведен только для объяснения сущности изобретения без ограничения объема изобретения.

Пример

Получение таблеток, содержащих комбинацию парацетамола

Состав, г:

Повидон растворяли в 1,5 л воды. Парацетамол и (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол смешивали в смесителе с высоким сдвигом, затем соединения гранулировали при добавлении раствора повидона. Влажную массу просеивали через сито с размером ячеек 3 мм и сушили в сушильном шкафу при температуре 50°С. Сухую массу просеивали в смеси с микрокристаллической целлюлозой и порошкообразной целлюлозой через сито с размером ячеек 1 мм. Полученную массу перемешивали в смеси со стеариновой кислотой и пропускали через сито с размером ячеек 0,315 мм. Конечную массу прессовали в таблетки диаметром 13 мм и массой 610 мг каждая на прессе для таблетирования Korsch EK0.